Metronidazol - Metronidazole
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Wymowa | / M ɛ t r ə n aɪ d ə z oʊ l / |
| Nazwy handlowe | Flagyl, Filmet, Metro, inne |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a689011 |
| Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
| Drogi administracji |
Doustnie , miejscowo , doodbytniczo , dożylnie (IV), dopochwowo |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 80% (doustnie), 60-80% (doodbytniczo), 20-25% (pochwowo) |
| Wiązanie białek | 20% |
| Metabolizm | Wątroba |
| Metabolity | Hydroksymetronidazol |
| Okres półtrwania eliminacji | 8 godzin |
| Wydalanie | Mocz (77%), kał (14%) |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| Ligand PDB | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.006.489 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 6 H 9 N 3 O 3 |
| Masa cząsteczkowa | 171,156 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| Temperatura topnienia | 159 do 163 °C (318 do 325°F) |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Metronidazol , sprzedawany między innymi pod marką Flagyl , jest antybiotykiem i lekiem przeciwpierwotniakowym . Stosuje się go samodzielnie lub z innymi antybiotykami w leczeniu zapalenia narządów miednicy mniejszej , zapalenia wsierdzia i bakteryjnego zapalenia pochwy . Jest skuteczny w przypadku drakunkuliozy , lambliozy , rzęsistkowicy i amebiazy . Jest to opcja dla pierwszego epizodu łagodnego do umiarkowanego zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridium difficile, jeśli wankomycyna lub fidaksomycyna są niedostępne. Metronidazol jest dostępny doustnie, w postaci kremu oraz we wstrzyknięciu dożylnym .
Częste działania niepożądane to nudności , metaliczny posmak , utrata apetytu i bóle głowy. Czasami mogą wystąpić drgawki lub alergie na lek. Niektórzy twierdzą, że metronidazol nie powinien być stosowany we wczesnej ciąży, podczas gdy inni twierdzą, że dawki w przypadku rzęsistkowicy są bezpieczne. Metronidazol jest ogólnie uważany za zgodny z karmieniem piersią .
Metronidazol zaczął być komercyjnie stosowany we Francji w 1960 roku. Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia . Jest dostępny w większości obszarów świata. W 2018 roku był to 119. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 5 milionami recept.
Zastosowania medyczne
Metronidazol jest stosowany głównie w leczeniu: bakteryjne zapalenie pochwy , zapalenia narządów miednicy (oraz inne środki przeciwbakteryjne, takie jak ceftriakson ), rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego , zapalenia płuc wskutek aspiracji , trądzik różowaty (miejscowe), grzybiasty rany (miejscowe), zakażeń wewnątrzbrzusznych, ropień płuca , ozębnej , amebiaza Infekcje jamy ustnej, lamblioza , rzęsistkowica i infekcje wywołane przez wrażliwe organizmy beztlenowe, takie jak Bacteroides , Fusobacterium , Clostridium , Peptostreptococcus i gatunki Prevotella . Jest również często używany do eradykacji Helicobacter pylori wraz z innymi lekami i zapobiegania infekcji u osób powracających do zdrowia po operacji.
Metronidazol jest gorzki, dlatego płynna zawiesina zawiera benzoesan metronidazolu. Może to wymagać hydrolizy w przewodzie pokarmowym, a niektóre źródła spekulują, że może to być nieodpowiednie u osób z biegunką lub przez zgłębnik w dwunastnicy lub jelicie czczym.
Bakteryjne zapalenie pochwy
Lekami z wyboru w leczeniu bakteryjnego zapalenia pochwy są metronidazol i klindamycyna . Leczenie z wyboru bakteryjnego zapalenia pochwy u kobiet niebędących w ciąży obejmuje metronidazol doustnie dwa razy dziennie przez siedem dni, żel metronidazol dopochwowo raz dziennie przez pięć dni lub klindamycynę dopochwowo przed snem przez siedem dni. W przypadku kobiet w ciąży leczeniem z wyboru jest doustny metronidazol trzy razy dziennie przez siedem dni. Dane nie zgłaszają rutynowego leczenia męskich partnerów seksualnych.
Rzęsistkowica
Do 5-nitroimidazol leki (metronidazol i tynidazol ) stanowią podstawę leczenia infekcji vaginalis Trichomonas . Zaleca się leczenie zarówno zakażonego pacjenta, jak i partnera seksualnego pacjenta, nawet bezobjawowego. Możliwa jest również terapia inna niż leki 5-nitroimidazolowe, ale wskaźniki wyleczeń są znacznie niższe.
Giardiasis
Doustny metronidazol jest opcją leczenia giardiozy , jednak wzrastająca częstość występowania oporności na nitroimidazol prowadzi do zwiększonego stosowania innych klas związków.
Dracunkulus
W przypadku Dracunculus medinensis (robak gwinei) metronidazol po prostu ułatwia ekstrakcję robaka, a nie zabija robaka.
C. zapalenie jelita grubego typu difficile
Początkowa terapia antybiotykowa w przypadku łagodniejszego zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridioides difficile ( rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego ) obejmuje podawanie doustnie metronidazolu, wankomycyny lub fidaksomycyny . W 2017 r. IDSA generalnie zalecała wankomycynę i fidaksomicynę zamiast metronidazolu. Wankomycynę doustnie wykazano być bardziej skuteczne w leczeniu ludzi z ciężką C. difficile grubego.
E. histolytica
Inwazyjna amebiaza Entamoeba histolytica jest leczona metronidazolem w celu eradykacji, w połączeniu z diloksanidem, aby zapobiec nawrotom. Chociaż jest to na ogół standardowe leczenie, wiąże się z pewnymi skutkami ubocznymi.
Poród przedwczesny
Metronidazol stosuje się również u kobiet w celu zapobiegania przedwczesnemu porodowi związanemu z bakteryjnym zapaleniem pochwy , wśród innych czynników ryzyka, w tym obecności fibronektyny szyjkowo-pochwowej płodu (fFN). Metronidazol był nieskuteczny w zapobieganiu porodom przedwczesnym u kobiet w ciąży wysokiego ryzyka (wyselekcjonowanych na podstawie wywiadu i dodatniego wyniku testu fFN) i odwrotnie, stwierdzono, że częstość porodów przedwczesnych jest wyższa u kobiet leczonych metronidazolem.
Radiosensybilizator hipoksji
Oprócz właściwości antybiotycznych podjęto również próby wykorzystania ewentualnego uwrażliwiającego na promieniowanie działania metronidazolu w kontekście radioterapii nowotworów hipoksyjnych . Jednak neurotoksyczne skutki uboczne występujące przy wymaganych dawkach uniemożliwiły szerokie zastosowanie metronidazolu jako środka wspomagającego w radioterapii. Jednak inne nitroimidazole pochodzące od metronidazolu, takie jak nimorazol o zmniejszonym powinowactwie do elektronów, wykazywały mniej poważne skutki uboczne na poziomie neuronów i znalazły zastosowanie w praktyce radioonologicznej w przypadku guzów głowy i szyi w niektórych krajach.
Okołoustne zapalenie skóry
Kanadyjski lekarz rodzinny zalecił miejscowy metronidazol jako leczenie trzeciego rzutu w okołoustnym zapaleniu skóry wraz z doustną tetracykliną lub doustną erytromycyną lub bez, odpowiednio jako leczenie pierwszego i drugiego rzutu.
Niekorzystne skutki
Częste działania niepożądane leku (≥1% leczonych lekiem) związane z ogólnoustrojową terapią metronidazolem obejmują: nudności , biegunkę , utratę masy ciała, ból brzucha, wymioty, ból głowy, zawroty głowy i metaliczny posmak w ustach. Podawanie dożylne jest często związane z zakrzepowym zapaleniem żył . Rzadkie działania niepożądane obejmują: nadwrażliwości reakcje nadwrażliwości (wysypka, swędzenie, zaczerwienienie, gorączka), bóle głowy, zawroty głowy, wymioty , zapalenie języka , zapalenie jamy ustnej , ciemny mocz, i parestezje . Wysokie dawki i długotrwałe leczenie ogólnoustrojowe metronidazolem są związane z rozwojem leukopenii , neutropenii , zwiększonym ryzykiem neuropatii obwodowej i toksycznością ośrodkowego układu nerwowego . Częste działania niepożądane leku związane z miejscowym leczeniem metronidazolem obejmują miejscowe zaczerwienienie, suchość i podrażnienie skóry; i łzawienie oczu (jeśli stosuje się w pobliżu oczu). Metronidazol był związany z rakiem w badaniach na zwierzętach. W rzadkich przypadkach może również powodować przejściową utratę słuchu, która ustępuje po zaprzestaniu leczenia.
Niektóre dowody z badań na szczurach wskazują na możliwość, że może on przyczyniać się do zespołu serotoninowego , chociaż do tej pory nie opublikowano żadnych opisów przypadków, które to dokumentowałyby.
Mutageneza i kancerogeneza
Metronidazol znajduje się na liście amerykańskiego Narodowego Programu Toksykologicznego (NTP) jako czynnik rakotwórczy u ludzi . Chociaż niektóre metody badawcze zostały zakwestionowane, wykazano, że narażenie doustne powoduje raka u zwierząt doświadczalnych, a także wykazuje pewne działanie mutagenne w kulturach bakteryjnych. Związek między narażeniem na metronidazol a rakiem człowieka jest niejasny. Jedno z badań wykazało nadmiar zachorowań na raka płuc wśród kobiet (nawet po dostosowaniu do palenia), podczas gdy inne badania nie wykazały zwiększonego ryzyka lub statystycznie nieistotne ryzyko. Metronidazol jest wymieniony jako potencjalny czynnik rakotwórczy według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) Międzynarodowej Agencji Badań nad Rakiem (IARC). Badanie z udziałem osób z chorobą Leśniowskiego-Crohna wykazało również nieprawidłowości chromosomalne w krążących limfocytach u osób leczonych metronidazolem.
Zespół Stevensa-Johnsona
Metronidazol w monoterapii rzadko powoduje zespół Stevensa-Johnsona , ale zgłasza się go często w połączeniu z mebendazolem .
Interakcje leków
Alkohol
Spożywanie alkoholu podczas przyjmowania metronidazolu podejrzenia w kazuistycznych spowodować disulfiram -Jak reakcji z efektów, które mogą obejmować nudności , wymioty , zaczerwienienie skóry, częstoskurcz i duszność . Często odradza się spożywanie alkoholu podczas ogólnoustrojowej terapii metronidazolem i przez co najmniej 48 godzin po zakończeniu leczenia. Jednak w niektórych badaniach kwestionuje się mechanizm interakcji alkoholu i metronidazolu i sugeruje się możliwą ośrodkową toksyczną reakcję serotoniny na nietolerancję alkoholu. Ogólnie uważa się, że metronidazol hamuje metabolizm glikolu propylenowego w wątrobie (znajdującego się w niektórych produktach spożywczych, lekach i wielu płynach do elektronicznych papierosów ), dlatego glikol propylenowy może potencjalnie mieć podobne interakcje z metronidazolem.
Inne interakcje leków
Hamuje również CYP2C9 , więc może wchodzić w interakcje z lekami metabolizowanymi przez te enzymy (np. lomitapid , warfaryna ).
Farmakologia
Mechanizm akcji
Metronidazol należy do klasy nitroimidazolu . Hamuje syntezę kwasów nukleinowych poprzez tworzenie rodników nitrozowych , które niszczą DNA komórek drobnoustrojów. Ta funkcja występuje tylko wtedy, gdy metronidazol jest częściowo zredukowany, a ponieważ ta redukcja zwykle występuje tylko w bakteriach beztlenowych i pierwotniakach, ma stosunkowo niewielki wpływ na komórki ludzkie lub bakterie tlenowe .
Farmakokinetyka
Metronidazol podawany doustnie jest biodostępny w około 80% przez jelita, a maksymalne stężenie w osoczu krwi występuje po jednej do dwóch godzin. Jedzenie może spowolnić wchłanianie, ale go nie zmniejsza. Około 20% substancji krążącej wiąże się z białkami osocza . Wnika dobrze do tkanek, płynu mózgowo-rdzeniowego , płynu owodniowego i mleka matki, a także do jam ropni .
Około 60% metronidazolu jest metabolizowane przez utlenianie do głównego metabolitu hydroksymetronidazolu i pochodnej kwasu karboksylowego oraz przez glukuronidację . Metabolity wykazują aktywność antybiotyczną i przeciwpierwotniakową in vitro . Metronidazol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (77%) iw mniejszym stopniu z kałem (14%). Biologicznego półtrwania u zdrowych osób dorosłych wynosi osiem godzin, u niemowląt w ciągu pierwszych dwóch miesięcy ich życia około 23 godzin, aw wcześniaków dzieci do 100 godzin.
Historia
Lek został początkowo opracowany przez firmę Rhône-Poulenc w latach pięćdziesiątych i licencjonowany przez GD Searle . Searle zostało przejęte przez firmę Pfizer w 2003 roku. Pierwotny patent wygasł w 1982 roku, ale później nastąpiło wiecznie zielone przeformułowanie.
Nazwa handlowa
W Indiach sprzedawany jest pod markami Metrogyl i Flagyl.
Synteza
2-Metyloimidazol ( 1 ) można wytworzyć na drodze syntezy imidazolu Debusa-Radziszewskiego lub z etylenodiaminy i kwasu octowego , a następnie potraktować wapnem , a następnie niklem Raneya . 2-metyloimidazol poddaje się nitrowaniu, otrzymując 2-metylo-4(5)-nitroimidazol ( 2 ), który z kolei alkiluje się tlenkiem etylenu lub 2-chloroetanolem, otrzymując metronidazol ( 3 ):
Zastosowanie weterynaryjne
Metronidazol jest szeroko stosowany w leczeniu zakażeń Giardia u psów, kotów i innych zwierząt towarzyszących, chociaż nie usuwa on w wiarygodny sposób zakażenia tym organizmem i jest w tym celu zastępowany przez fenbendazol u psów i kotów. Jest również stosowany w leczeniu przewlekłej choroby zapalnej jelit u kotów i psów. Innym powszechnym zastosowaniem jest leczenie ogólnoustrojowych i/lub żołądkowo-jelitowych infekcji Clostridium u koni. Metronidazol jest stosowany w akwarystyce do leczenia ryb ozdobnych oraz jako lek o szerokim spektrum infekcji bakteryjnych i pierwotniakowych u gadów i płazów. Ogólnie rzecz biorąc, społeczność weterynaryjna może stosować metronidazol w przypadku każdej potencjalnie podatnej infekcji beztlenowej. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) sugeruje, że należy go stosować tylko wtedy, gdy jest to konieczne, ponieważ wykazano, że jest rakotwórczy u myszy i szczurów, a także zapobiega oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Metronidazol” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- „Metronidazol” . Podręczniki firmy Merck .