Reakcja Michaela - Michael reaction
Reakcji Michaela lub addycji Michaela jest nukleofilowa dodatek z karboanionem lub innym nukleofilem do w a, p-nienasyconych związków karbonylowych zawierającym grupę odciągającą elektron . Należy do większej klasy dodatków sprzężonych . Jest to jedna z najbardziej użytecznych metod łagodnego tworzenia wiązań C–C. Istnieje wiele wariantów asymetrycznych .
Na schemacie tym, R i R”na nukleofilem (The donora Michaela ) stanowią odciągających elektrony podstawniki , takie jak acylowych i cyjanowych grup, które sprawiają, że sąsiedni metylenu wodoru kwaśnego wystarczającą do tworzenia karboanionu, gdy poddaje się reakcji z zasadą , B: . Podstawnik R” na aktywowanym alkenze , zwany także akceptorem Michaela , jest zwykle ketonem , co powoduje, że związek jest enonem , ale może to być również grupa nitrowa lub fluorek sulfonylometylu.
Definicja
Jak pierwotnie zdefiniował Arthur Michael , reakcja polega na dodaniu enolanu ketonu lub aldehydu do α,β-nienasyconego związku karbonylowego przy węglu β. Nowsza definicja, zaproponowana przez Kohlera, to 1,4-dodanie podwójnie stabilizowanego nukleofila węglowego do α,β-nienasyconego związku karbonylowego. Niektóre przykłady nukleofilów obejmują beta-ketoestry, maloniany i beta-cyjanoestry. Otrzymany produkt zawiera bardzo użyteczny wzór 1,5-dioksygenacji.
Przykładami klasycznych reakcji Michaela są reakcją pomiędzy dietylomalonian (Michael dawcy) i dietylo fumaran (akceptor Michaela), a mianowicie tlenek mezytylu i dietylomalonian, że dietylu, malonian i krotonian metylu , że z 2-nitropropanu i akrylanu metylu , że od phenylcyanoacetate etylu i akrylonitrylu , a z nitropropanu i metylowinyloketonu .
Addycja Michaela jest ważną atomooszczędną metodą tworzenia diastereoselektywnego i enancjoselektywnego wiązania C–C. Klasyczną sekwencją tandemową dodawania Michaela i aldolu jest anulacja Robinsona .
Niektórzy autorzy rozszerzyli definicję addycji Michaela, aby zasadniczo odnosić się do dowolnej reakcji 1,4-addycji α,β-nienasyconych związków karbonylowych. Inni jednak twierdzą, że takie użycie jest nadużyciem terminologii i ograniczają dodatek Michaela do tworzenia wiązań węgiel-węgiel poprzez dodanie nukleofilów węglowych. Terminy reakcja oksa-Michaela i reakcja aza-Michaela zostały użyte w odniesieniu do 1,4-dodawania odpowiednio nukleofilów tlenu i azotu.
Mechanizm
W mechanizmie reakcji jako nukleofil występuje 1 (z R oznacza grupę alkoksylową ):
Deprotonowanie o 1 przy podstawie prowadzi do karboanionu 2 stabilizowany jej grup odciągającymi elektrony. Struktury 2a do 2c to trzy struktury rezonansowe, które można narysować dla tego gatunku, z których dwie zawierają jony enolowe . Ten nukleofil reaguje z elektrofilowym alkenem 3, tworząc 4 w reakcji addycji koniugatu . Abstrakcja protonów z protonowanej zasady (lub rozpuszczalnika) przez enolany 4 do 5 jest ostatnim etapem.
Przebieg reakcji jest zdominowany przez rozważania orbitalne, a nie elektrostatyczne. Homo stabilizowanych enolanów ma duży współczynnik umieszczonym na centralnym atomie węgla, podczas gdy LUMO wielu alfa, beta-nienasyconych związków karbonylowych, ma duży współczynnik przy węglu beta. Zatem oba reagenty można uznać za miękkie . Te spolaryzowane orbitale graniczne mają podobną energię i skutecznie reagują, tworząc nowe wiązanie węgiel-węgiel.
Podobnie jak dodatek aldolowy , reakcja Michaela może przebiegać przez enol , sililowy eter enolowy w addycji Mukaiyamy-Michaela lub częściej enolanu nukleofila. W tym ostatnim przypadku stabilizowany związek karbonylowy deprotonuje się mocną zasadą (twarda enolizacja) lub kwasem Lewisa i słabą zasadą (miękka enolizacja). Powstały enolan atakuje aktywowaną olefinę z 1,4- regioselektywnością , tworząc wiązanie węgiel-węgiel. Powoduje to również przeniesienie enolanu do elektrofila . Ponieważ elektrofil jest znacznie mniej kwaśny niż nukleofil, szybkie przeniesienie protonu zwykle przenosi enolanu z powrotem do nukleofila, jeśli produkt jest podatny na enolizację; jednak można skorzystać z nowego locus nukleofilowości, jeśli odpowiedni elektrofil jest zawieszony. W zależności od względnych kwasowości nukleofila i produktu, reakcja może być katalityczna w zasadzie . W większości przypadków reakcja jest nieodwracalna w niskiej temperaturze.
Asymetryczna reakcja Michaela
W ostatnich latach badacze usiłowali rozszerzyć zakres asymetrycznych dodatków Michaela. Najbardziej powszechne metody obejmują katalizę chiralnego przeniesienia fazowego , taką jak asymetryczne czwartorzędowe sole amoniowe pochodzące z alkaloidów chinowych ; lub organokataliza , która wykorzystuje aktywację enaminy lub iminium chiralnymi aminami drugorzędowymi, zwykle pochodzącymi z proliny .
W reakcji między cykloheksanonem i β-nitrostyrenem naszkicowanej poniżej zasada proliny jest derywatyzowana i działa w połączeniu z kwasem protonowym, takim jak kwas p- toluenosulfonowy :
Preferowane jest dodawanie Syna z 99% ee . W stanie przejściowym , który uważa się za odpowiedzialny za tę selektywność, enamina (utworzona między azotem prolinowym i cykloketonem) i β-nitrostyren znajdują się w jednej płaszczyźnie z grupą nitrową związaną wodorem z protonowaną aminą w bocznej grupie prolinowej.
Dobrze znana reakcja Michaela to synteza warfaryny z 4-hydroksykumaryny i benzylidenoacetonu opisana po raz pierwszy przez Link w 1944 roku:
Istnieje kilka asymetrycznych wersji tej reakcji przy użyciu chiralnych katalizatorów.
Mukaiyama-Michael dodatek
W dodatku Mukaiyama-Michael nukleofil jest eterem sililowo-enolowym, a katalizatorem zwykle jest tetrachlorek tytanu :
Historia
Badania przeprowadzone przez Arthura Michaela w 1887 r. na Uniwersytecie Tufts zostały zainspirowane publikacją Conrada i Kuthzeita z 1884 r. na temat reakcji 2,3-dibromopropionianu etylu z sodiomalonianem dietylu, tworzącą pochodną cyklopropanu (obecnie uznaną za obejmującą dwie następujące po sobie reakcje podstawienia).
Michael był w stanie otrzymać ten sam produkt przez zastąpienie propionianu estrem etylowym kwasu 2-bromakrylowego i zdał sobie sprawę, że ta reakcja może działać tylko przy założeniu reakcji addycji do podwójnego wiązania kwasu akrylowego . Następnie potwierdził to założenie, poddając reakcji malonian dietylu i ester etylowy kwasu cynamonowego tworząc pierwszy addukt Michaela:
W tym samym roku pierwszeństwo wynalazku zgłosił Rainer Ludwig Claisen . On i T. Komnenos zaobserwowali produkty addycji do podwójnych wiązań jako produkty uboczne wcześniej w 1883 roku podczas badania reakcji kondensacji kwasu malonowego z aldehydami . Jednak według biografa Takashi Tokoroyamy twierdzenie to jest bezpodstawne.