Mikrobicydy na choroby przenoszone drogą płciową - Microbicides for sexually transmitted diseases

Tenofovir
Fumaran dizoproksylu tenofowiru
Dane kliniczne
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Identyfikatory
  • Kwas {(2R) -1- (6-amino-9H-puryn-9-ylo) propan-2-ylo] oksy} metylo) fosfonowy
Numer CAS
ChemSpider
UNII
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 9 H 14 N 5 O 4 P
Masa cząsteczkowa 287,216  g · mol −1
 ☒ N czek Y   (co to jest?) (zweryfikuj)  

Środki bakteriobójcze stosowane w chorobach przenoszonych drogą płciową to środki farmakologiczne i substancje chemiczne, które są zdolne do zabijania lub niszczenia niektórych mikroorganizmów, które powszechnie powodują zakażenia ludzi (na przykład ludzki wirus niedoboru odporności ).

Mikrobicydy to zróżnicowana grupa związków chemicznych, które wywierają swoje działanie poprzez różne mechanizmy działania . W badaniach klinicznych opracowuje się i testuje wiele związków pod kątem ich działania bakteriobójczego . Mikrobicydy mogą być formułowane w różnych systemach dostarczania, w tym żelach , kremach , płynach , sprayach w aerozolu , tabletkach lub filmach (które muszą być używane w czasie stosunku płciowego ) oraz gąbkach i krążkach dopochwowych (lub innych urządzeniach uwalniających substancję czynną ) przez dłuższy okres). Niektóre z tych środków są opracowywane do stosowania dopochwowego i doodbytniczego przez osoby uprawiające seks analny .

Chociaż istnieje wiele podejść do zapobiegania chorobom przenoszonym drogą płciową w ogóle (a HIV w szczególności), obecne metody nie były wystarczające, aby powstrzymać rozprzestrzenianie się tych chorób (szczególnie wśród kobiet i ludzi w mniej rozwiniętych krajach ). Abstynencja seksualna nie jest realistyczną opcją dla kobiet, które chcą rodzić dzieci lub które są narażone na przemoc seksualną . W takich sytuacjach stosowanie środków bakteriobójczych może zapewnić zarówno ochronę podstawową (w przypadku braku prezerwatyw ), jak i ochronę wtórną (jeśli prezerwatywa pęknie lub zsunie się podczas stosunku). Oczekuje się, że środki bakteriobójcze mogą być bezpieczne i skuteczne w zmniejszaniu ryzyka przeniesienia wirusa HIV podczas stosunku płciowego z zakażonym partnerem.

Mechanizmy działania

Detergenty

Detergenty i środki powierzchniowo czynne bakteriobójcze, takie jak nonoksynol-9 , dodecylosiarczan sodu i Savvy (1,0% C31G), działają poprzez niszczenie otoczki wirusowej , kapsydu lub błony lipidowej mikroorganizmów. Ponieważ detergentowe środki bakteriobójcze również zabijają komórki gospodarza i osłabiają funkcję barierową zdrowych powierzchni śluzówki , są mniej pożądane niż inne środki. Ponadto badania kliniczne nie wykazały skuteczności tych środków w zapobieganiu przenoszenia wirusa HIV. W związku z tym badania laboratoryjne i kliniczne testujące tę klasę produktów jako środki bakteriobójcze zostały w dużej mierze przerwane.

Środki wzmacniające obronę pochwy

Zdrowe pH pochwy jest zwykle dość kwaśne i wynosi około 4. Jednak zasadowe pH nasienia może neutralizować pH pochwy. Jedna potencjalna klasa środków bakteriobójczych działa poprzez obniżanie pH wydzieliny pochwowej , co może zabijać (lub w inny sposób inaktywować) drobnoustroje chorobotwórcze. Jednym z takich środków jest BufferGel , żel plemnikobójczy i bakteriobójczy opracowany w celu utrzymania naturalnej kwasowości ochronnej pochwy. Kandydaci w tej kategorii (w tym BufferGel) okazali się nieskuteczni w zapobieganiu zakażeniu wirusem HIV.

Polianiony

Schemat chemiczny siarczanu celulozy
Siarczan celulozy (znany również jako siarczan celulozy lub sulfoceluloza)

Polianion kategoria bakteriobójczymi obejmuje karageniany . Karageny to rodzina liniowych siarczanowanych polisacharydów chemicznie spokrewnionych z siarczanem heparanu , który jest wykorzystywany przez wiele drobnoustrojów jako receptory biochemiczne do początkowego przyłączania się do błony komórkowej . Zatem karagenina i inne środki bakteriobójcze z tej klasy działają jako receptory przynęty dla wiązania wirusa .

Karageniny preparatów (takich jak 0,5% PRO 2000 3% Carraguard pochwy bakteriobójczy żele) nie wykazały skuteczność w zapobieganiu przenoszeniu HIV w fazie III klinicznych badaniach wieloośrodkowych . Wykazano, że PRO 2000 jest bezpieczny, ale nie zmniejsza ryzyka zakażenia wirusem HIV u kobiet (jak wyjaśniono w wynikach badania MDP 301, opublikowanych w grudniu 2009 r.). Podobnie, badanie skuteczności III fazy Carraguard wykazało, że lek jest bezpieczny do stosowania, ale nieskuteczny w zapobieganiu przenoszeniu wirusa HIV u kobiet.

Siarczan celulozy to kolejny środek bakteriobójczy, który okazał się nieskuteczny w zapobieganiu przenoszeniu wirusa HIV. W dniu 1 lutego 2007 roku Międzynarodowe Towarzystwo AIDS ogłosiło, że dwa badania III fazy siarczanu celulozy zostały wstrzymane, ponieważ wstępne wyniki sugerowały potencjalne zwiększone ryzyko zakażenia HIV u kobiet stosujących ten związek. Nie ma zadowalającego wyjaśnienia, dlaczego zastosowanie siarczanu celulozy wiązało się z wyższym ryzykiem zakażenia wirusem HIV niż placebo . Według przeglądu kandydatów na leki mikrobicydowe przeprowadzonego przez Światową Organizację Zdrowia w dniu 16 marca 2007 r., Duża liczba związków (ponad 60 na początku 2007 r.) Jest w trakcie opracowywania; na początku tego roku prowadzono pięć prób III fazy, w których badano różne preparaty.

Dendrymery w nanoskali

Diagramy chemiczne: jeden prostszy i czerwony, drugi bardziej złożony i jasnoniebieski
Struktura chemiczna dendrymerów jest zazwyczaj symetryczna wokół rdzenia i często przyjmuje sferyczną trójwymiarową morfologię .

VivaGel to lubrykant seksualny o właściwościach przeciwwirusowych wyprodukowany przez australijską firmę farmaceutyczną Starpharma. Składnik aktywny to nanoskalowa cząsteczka dendrymeryczna (która wiąże wirusy i zapobiega ich wpływowi na komórki organizmu). Wyniki eksperymentalne z VivaGel wskazują na 85–100% skuteczność w blokowaniu przenoszenia zarówno wirusa HIV, jak i opryszczki narządów płciowych u makaków . Przeszedł etap testów na zwierzętach w procesie zatwierdzania leku w Australii i Stanach Zjednoczonych, po którym zostaną przeprowadzone wstępne testy bezpieczeństwa ludzi. Narodowych Instytutów Zdrowia i Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych zostały przyznane dotacje w łącznej wysokości $ 25,7 miliona dla rozwoju i testowania VivaGel użytkownika. VivaGel jest opracowywany jako samodzielny żel bakteriobójczy i środek bakteriobójczy dopochwowy. Jest również oceniany pod kątem stosowania w prezerwatywach. Oczekuje się, że VivaGel zapewni dodatkowe zasoby w celu złagodzenia pandemii AIDS w regionie subsaharyjskim .

Oczekuje się również, że środki bakteriobójcze zablokują przenoszenie wirusa HIV i innych chorób przenoszonych drogą płciową, na przykład wywoływanych przez niektóre wirusy brodawczaka ludzkiego (HPV) i wirusy opryszczki pospolitej (HSV). W 2009 roku Starpharma opublikowała wyniki badania oceniającego działanie przeciwwirusowe VivaGel na HIV i HSV u ludzi poprzez testowanie próbek z szyjki macicy i pochwy in vitro (w probówce). Związek wykazywał wysoki poziom skuteczności przeciwko HIV i HSV. Chociaż wyniki są zachęcające, w badaniu nie oceniano wpływu VivaGel na organizm. Nadal nie wiadomo, co te wyniki oznaczają dla kobiet, które używałyby produktu w rzeczywistych warunkach; na przykład wpływ stosunku płciowego (lub nasienia) na żel (który często wpływa na ochronne właściwości leku) jest nieznany. Badanie CAPRISA 004 wykazało, że miejscowy żel tenofowirowy zapewnia 51% ochronę przed HSV-2.

Antyretrowirusy

Badacze zaczęli skupiać się na innej klasie środków bakteriobójczych - środkach przeciwretrowirusowych (ARV). ARV działają albo poprzez zapobieganie przedostawaniu się wirusa HIV do ludzkiej komórki gospodarza, albo poprzez zapobieganie jego replikacji po tym, jak już wszedł. Przykłady leków ARV testowanych w celu zapobiegania obejmują tenofowir , dapivirine ( diarylopirymidynowy inhibitor odwrotnej transkryptazy HIV ) i UC-781. Te mikrobicydy nowej generacji cieszą się zainteresowaniem i wsparciem, ponieważ są oparte na tych samych lekach ARV, które są obecnie stosowane w celu przedłużenia przeżycia (i poprawy jakości życia) osób zakażonych wirusem HIV. ARV są również stosowane w celu zapobiegania przenoszeniu wirusa HIV z matki na dziecko podczas porodu i są stosowane w celu zapobiegania rozwojowi zakażenia wirusem HIV bezpośrednio po kontakcie z wirusem. Takie związki na bazie ARV mogą być formułowane jako miejscowe środki bakteriobójcze do podawania miejscowego w odbytnicy lub pochwie lub ogólnoustrojowo w postaci preparatów doustnych lub do wstrzykiwań ( profilaktyka przedekspozycyjna ). Środki bakteriobójcze na bazie ARV mogą być formułowane jako długo działające krążki dopochwowe, żele i filmy. Wyniki pierwszego badania skuteczności środka bakteriobójczego na bazie ARV, CAPRISA 004, przetestowały 1% tenofowiru w postaci żelu, aby zapobiec przenoszeniu wirusa HIV z mężczyzny na kobietę. Badanie wykazało, że żel (który był nakładany miejscowo na pochwę) był w 39% skuteczny w zapobieganiu przenoszeniu wirusa HIV. CAPRISA 004 było 12. zakończonym badaniem dotyczącym skuteczności mikrobicydów i pierwszym, które wykazało znaczące zmniejszenie przenoszenia wirusa HIV. Wyniki tego badania są istotne statystycznie i stanowią dowód na to, że leki antyretrowirusowe stosowane miejscowo na błonę śluzową pochwy mogą chronić przed wirusem HIV (i innymi) patogenami .

Receptury

Większość mikrobicydów pierwszej generacji została sformułowana w postaci półstałych systemów, takich jak żele, tabletki, folie lub kremy, i były przeznaczone do stosowania do pochwy przed każdym stosunkiem. Jednak krążki dopochwowe mogą zapewnić długotrwałe kontrolowane uwalnianie leków bakteriobójczych. Preparaty długo działające, takie jak krążki dopochwowe, są potencjalnie korzystne, ponieważ mogą być łatwe w użyciu, wymagając wymiany tylko raz w miesiącu. Ta łatwość użycia może okazać się bardzo ważna dla zapewnienia prawidłowego użytkowania produktów. W 2010 roku Międzynarodowe Partnerstwo na rzecz Mikrobicydów rozpoczęło pierwsze badanie w Afryce w celu sprawdzenia bezpieczeństwa i akceptacji pierścienia dopochwowego zawierającego dapiwirynę. Leki można również podawać ogólnoustrojowo w postaci preparatów do wstrzykiwań lub doustnych, znanych jako PrEP. Preparaty do wstrzyknięć mogą być pożądane, ponieważ można je podawać rzadko, prawdopodobnie raz w miesiącu. Prawdopodobnie jednak takie produkty wymagałyby ścisłego monitorowania i byłyby dostępne wyłącznie na receptę. Takie podejście niesie również ryzyko pojawienia się opornych na ARV szczepów HIV.

Znaczna liczba mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami w krajach rozwiniętych stosuje lubrykanty zawierające nonoksynol-9. Sugeruje to, że mogliby być otwarci na koncepcję stosowania miejscowych mikrobicydów doodbytniczych, gdyby takie produkty stały się dostępne na rynku. Jednak rozwój środków bakteriobójczych stosowanych w odbytnicy nie jest tak zaawansowany, jak w przypadku środków bakteriobójczych dopochwowych. Jednym z powodów jest to, że odbytnica ma cieńszy nabłonek, większą powierzchnię i niższy stopień elastyczności niż pochwa. Ze względu na te czynniki preparat bakteriobójczy, który jest skuteczny przy stosowaniu dopochwowym, może mieć różny stopień skuteczności przy podawaniu doodbytniczym. W styczniu 2010 roku National Institutes of Health przyznało Uniwersytetowi w Pittsburghu dwa granty o łącznej wartości 17,5 miliona dolarów na sfinansowanie badań nad mikrobicydami doodbytniczymi. Badania te będą obejmowały badania akceptowalności produktów mikrobicydów doodbytniczych u homoseksualnych mężczyzn w wieku od 18 do 30 lat.

Ostatecznie skuteczne miejscowe środki bakteriobójcze mogą jednocześnie obejmować wiele sposobów działania. W rzeczywistości długo działające preparaty, takie jak krążki dopochwowe, mogą zapewnić technologię potrzebną do dostarczania wielu składników aktywnych o różnych mechanizmach działania.

Zakończone badania kliniczne

Wielki przełom w badaniach nad środkami bakteriobójczymi, ogłoszony w lipcu 2010 r., Wykazał, że żel bakteriobójczy na bazie ARV może częściowo zapobiegać zakażeniu HIV. Badanie prowadzone przez Centrum Programu Badań nad AIDS w Afryce Południowej (CAPRISA), przeprowadzone w Afryce Południowej, wykazało, że tenofowir ARV stosowany w żelu dopochwowym był w 39% skuteczny w zapobieganiu przenoszenia wirusa HIV z mężczyzn na kobiety podczas seks.

Żel tenofovir

Schemat chemiczny tenofowiru
Struktura chemiczna tenofowiru

W lipcu 2010 roku Centrum Programu Badań nad AIDS w Afryce Południowej (CAPRISA) opublikowało wyniki badań potwierdzających koncepcję, że miejscowy środek bakteriobójczy na bazie ARV może zmniejszyć prawdopodobieństwo przeniesienia wirusa HIV. Badanie CAPRISA 004 przeprowadzono wśród 889 kobiet w celu oceny zdolności 1% żelu tenofowiru do zapobiegania przenoszeniu wirusa HIV z mężczyzny na kobietę. Badanie wykazało o 39% niższy wskaźnik zakażeń HIV u kobiet stosujących 1% żel tenofowiru w porównaniu z kobietami stosującymi żel placebo. Ponadto wykazano, że żel tenofowiru jest bezpieczny w testach. Wyniki badania CAPRISA 004 dostarczają statystycznie istotnych dowodów na to, że leki antyretrowirusowe stosowane miejscowo na błonę śluzową pochwy mogą chronić przed wirusem HIV i (potencjalnie) innymi patogenami. Podczas badania 38 kobiet, które stosowały żel tenofowir, zarażało się wirusem HIV, a 60 kobiet, które stosowały żel placebo, zostało zakażonych wirusem HIV. Nie wykryto wirusa opornego na tenofowir u kobiet, które zaraziły się wirusem HIV podczas badania. Oprócz wykazania skuteczności przeciwko wirusowi HIV, CAPRISA 004 znalazła dowody na to, że żel tenofowiru zapobiega również przenoszeniu wirusa opryszczki pospolitej typu 2 (HSV-2). HSV-2 to trwająca całe życie, nieuleczalna infekcja, która może zwiększać prawdopodobieństwo zarażenia HIV u osób zakażonych wirusem dwa do trzech razy. Dane zebrane podczas badania CAPRISA 004 wskazują, że żel tenofowirowy zapewnia 51% ochronę przed HSV-2. Tenofowir, opracowany przez Gilead Sciences, jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI), który zakłóca replikację wirusa HIV i jest zatwierdzony w postaci tabletek do stosowania w połączeniu z innymi ARV w leczeniu HIV. CAPRISA 004 była wynikiem współpracy firm CAPRISA, Family Health International i CONRAD . Został sfinansowany przez Amerykańską Agencję Rozwoju Międzynarodowego (USAID) oraz Agencję Innowacji Technologicznych Departamentu Nauki i Technologii Republiki Południowej Afryki .

PRO 2000

Schemat chemiczny cząsteczki MDP1
Budowa chemiczna cząsteczki MDP1

Wyniki opublikowane w lutym 2009 roku z badania klinicznego PRO 2000 ( Indevus Pharmaceuticals ), żelu do bakteriobójstwa pochwy (0,5%), dały nadzieję, że może on zapewnić umiarkowaną ochronę przed wirusem HIV. Wyniki większego badania opublikowanego w grudniu 2009 roku wykazały, że PRO 2000 był bezpieczny w podawaniu, ale był nieskuteczny w zmniejszaniu ryzyka zakażenia wirusem HIV. To badanie (MDP 301) było sponsorowane przez Program Rozwoju Mikrobicydów. MDP 301 został przeprowadzony w RPA, Tanzanii, Ugandzie i Zambii z udziałem ponad 9 300 wolontariuszy. Nie stwierdzono istotnej różnicy w liczbie kobiet, które zaraziły się wirusem HIV w grupie otrzymującej PRO 2000 w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Chociaż to badanie nie przyniosło rezultatu w postaci skutecznego produktu, posłużyło jako model dla przyszłych prób zapobiegania HIV; dostarczyła informacji naukowych i wyciągnęła wnioski z jej komponentu nauk społecznych, zaangażowania społeczności i przygotowań podjętych przez personel doświadczalny.

Karagen

Karagenian może zapobiegać przenoszeniu wirusa HPV i HSV, ale nie HIV. Zobacz zastosowania medyczne karageniny

Badanie kliniczne III fazy preparatu Carraguard na bazie karageniny wykazało, że nie ma on statystycznego wpływu na zakażenie wirusem HIV, zgodnie z wynikami opublikowanymi w 2008 r. Badanie wykazało, że żel jest bezpieczny, bez skutków ubocznych i zwiększonego ryzyka. Wersja próbna dostarczyła również informacji o wzorcach użytkowania u jej uczestników.

Nonoksynol-9

Schemat chemiczny nonoksynolu 9
Struktura chemiczna nonoksynolu 9

Nonoksynol-9 , środek plemnikobójczy , jest nieskuteczny jako miejscowy środek bakteriobójczy w zapobieganiu zakażeniu wirusem HIV. Chociaż wykazano, że nonoksynol-9 zwiększa ryzyko zakażenia wirusem HIV, gdy jest często stosowany przez kobiety z grupy wysokiego ryzyka zakażenia, pozostaje on opcją antykoncepcji dla kobiet z grupy niskiego ryzyka.

Obecne badania

Trwają prace nad opracowaniem bezpiecznych i skutecznych środków bakteriobójczych do stosowania miejscowego. Kilka różnych preparatów żelowych przechodzi obecnie testy kliniczne III fazy, a około dwóch tuzinów innych produktów znajduje się w różnych fazach rozwoju. Wyniki CAPRISA 004, choć obiecujące, mogą wymagać potwierdzenia w innych badaniach klinicznych, zanim mikrobicyd tenofowir w żelu zostanie udostępniony opinii publicznej. Decyzja należy do organów regulacyjnych, zwłaszcza w Republice Południowej Afryki. W 2013 r. Wyniki kolejnego zakrojonego na dużą skalę badania VOICE (MTN 003) mają zostać opublikowane. VOICE ocenia trzy różne strategie zapobiegania HIV u kobiet: jeden środek bakteriobójczy na bazie ARV i dwa schematy codziennego podawania doustnych leków ARV. Badanie VOICE polega na badaniu 1% żelu dopochwowego tenofowiru w preparacie raz dziennie. Obecnie nie wiadomo, czy VOICE będzie traktowane jako badanie potwierdzające CAPRISA 004, w którym zastosowano inną strategię dawkowania. Produkty znane jako profilaktyka przedekspozycyjna lub PrEP są również testowane na różnych etapach procesu rozwoju. Produkty te, podawane doustnie lub we wstrzyknięciach, zawierałyby ARV, aby chronić osoby zakażone wirusem HIV przed zakażeniem. Osoby otrzymywałyby leki ARV, zanim zostały narażone na zakażenie wirusem HIV, w celu obniżenia ryzyka lub zapobiegania infekcji. Jedną z potencjalnych zalet PrEP jest to, że jednostka może z niego korzystać samodzielnie (bez konieczności negocjacji z partnerem) i nie jest to zależne od czasu seksu. Oczekuje się, że osoby, które nie będą w stanie negocjować używania prezerwatyw ze swoimi partnerami seksualnymi, będą w stanie zmniejszyć ryzyko zakażenia wirusem HIV za pomocą doustnego (lub wstrzykiwanego) leku profilaktycznego. Obecnie opracowywani kandydaci do PrEP obejmują tenofowir i Truvada (połączenie dwóch związków ARV, tenofowiru i emtrycytabiny). Jednym z potencjalnych zagrożeń związanych z podejściem PrEP jest to, że leki obecne w krążeniu ogólnoustrojowym mogą z czasem tworzyć oporne na ARV szczepy HIV.

Czynniki społeczne

Prezerwatywy są skuteczną metodą blokowania przenoszenia większości chorób przenoszonych drogą płciową (z godnym uwagi wyjątkiem HPV). Jednak różne czynniki społeczne (w tym, ale nie wyłącznie, brak możliwości seksualnych kobiet w wielu kulturach) ograniczają możliwość stosowania prezerwatyw. Zatem miejscowe środki bakteriobójcze mogą stanowić użyteczną alternatywę dla prezerwatyw, zainicjowaną przez kobiety.

Niektóre kultury Afryki Subsaharyjskiej uważają nawilżanie pochwy za niepożądane. Ponieważ niektóre preparaty mikrobicydów do stosowania miejscowego, które są obecnie opracowywane, działają jako lubrykanty, takie tradycje związane z „suchym seksem” mogą stanowić przeszkodę we wdrażaniu miejscowych programów bakteriobójczych. Najnowsze dane dotyczące akceptowalności produktów pokazują jednak, że wielu mężczyzn i kobiet lubi używać podczas seksu żeli, które zawierałyby lek bakteriobójczy.

Zobacz też

Bibliografia

Linki zewnętrzne