Choroba mitochondrialna - Mitochondrial disease

Choroba mitochondrialna
Poszarpane czerwone włókna - gtc - bardzo duże mag.jpg
Mikrograf przedstawiający postrzępione czerwone włókna, odkrycie obserwowane w różnych typach chorób mitochondrialnych. Biopsja mięśnia . Bejca trichromowa Gomori .
Specjalność Genetyka medyczna

Choroby mitochondrialne to grupa zaburzeń spowodowanych dysfunkcją mitochondriów . Mitochondriaorganellami wytwarzającymi energię dla komórki i znajdują się w każdej komórce ludzkiego ciała z wyjątkiem czerwonych krwinek . Przekształcają energię cząsteczek pokarmu w ATP, który zasila większość funkcji komórek.

Choroby mitochondrialne nabierają unikalnych cech zarówno ze względu na sposób, w jaki choroby są często dziedziczone, jak i dlatego, że mitochondria są tak krytyczne dla funkcjonowania komórki. Podklasa tych chorób, które mają objawy nerwowo-mięśniowe, jest znana jako miopatie mitochondrialne .

Rodzaje

Przykłady chorób mitochondrialnych obejmują:

Stany takie jak ataksja Friedreicha mogą wpływać na mitochondria, ale nie są związane z białkami mitochondrialnymi.

Prezentacja

Powiązane warunki

Nabyte stany, w które zaangażowana jest dysfunkcja mitochondriów, to:

Ciało i każda mutacja są modulowane przez inne warianty genomu; mutacja, która u jednej osoby może powodować chorobę wątroby, u innej może powodować zaburzenia mózgu. Nasilenie konkretnej wady może być również duże lub małe. Niektóre wady obejmują nietolerancję ćwiczeń . Defekty często poważniej wpływają na pracę mitochondriów i wielu tkanek, prowadząc do chorób wieloukładowych.

Z reguły choroby mitochondrialne są gorsze, gdy wadliwe mitochondria są obecne w mięśniach , mózgu lub nerwach , ponieważ komórki te zużywają więcej energii niż większość innych komórek w organizmie.

Chociaż choroby mitochondrialne różnią się znacznie w zależności od osoby, zdefiniowano kilka głównych kategorii klinicznych tych stanów, w oparciu o najczęstsze cechy fenotypowe, objawy i oznaki związane z konkretnymi mutacjami, które mają tendencję do ich wywoływania.

Nierozstrzygniętym pytaniem i obszarem badań jest to, czy zubożenie ATP lub reaktywne formy tlenu są rzeczywiście odpowiedzialne za obserwowane konsekwencje fenotypowe.

Czasami opisywano związek z atrofią lub hipoplazją móżdżku .

Powoduje

Zaburzenia mitochondrialne mogą być spowodowane mutacjami (nabytymi lub odziedziczonymi), w mitochondrialnym DNA (mtDNA) lub w genach jądrowych kodujących komponenty mitochondrialne. Mogą być również wynikiem nabytej dysfunkcji mitochondriów z powodu niekorzystnego działania leków , infekcji lub innych przyczyn środowiskowych. Szczawiany mogą przedostawać się do komórek, o których wiadomo, że powodują dysfunkcję mitochondriów.

Przykład rodowodu dla cechy genetycznej odziedziczonej przez mitochondrialne DNA u zwierząt i ludzi. Potomstwo samców z cechą nie dziedziczy tej cechy. Potomstwo samic z daną cechą zawsze ją dziedziczy (niezależnie od własnej płci).

DNA jądrowy ma dwie kopie na komórkę (z wyjątkiem plemników i komórek jajowych), jedna kopia jest dziedziczona po ojcu, a druga po matce. DNA mitochondrialne jest jednak dziedziczone tylko po matce (z pewnymi wyjątkami ), a każde mitochondrium zazwyczaj zawiera od 2 do 10 kopii mtDNA . Podczas podziału komórki mitochondria rozdzielają się losowo między dwie nowe komórki. Te mitochondria wytwarzają więcej kopii, zwykle osiągając 500 mitochondriów na komórkę. Ponieważ mtDNA jest kopiowane podczas proliferacji mitochondriów, mogą gromadzić losowe mutacje, zjawisko zwane heteroplazmią . Jeśli tylko kilka kopii mtDNA odziedziczonych po matce jest uszkodzonych, podział mitochondriów może spowodować, że większość uszkodzonych kopii znajdzie się w jednym z nowych mitochondriów (bardziej szczegółowe wzory dziedziczenia można znaleźć w genetyce mitochondriów człowieka ). Choroba mitochondrialna może stać się klinicznie widoczna, gdy liczba dotkniętych mitochondriami osiągnie określony poziom; zjawisko to nazywane jest „ wyrażeniem progowym ”.

Mitochondria posiadają wiele takich samych ścieżek naprawy DNA, jak jądra, ale nie wszystkie; dlatego mutacje występują częściej w mitochondrialnym DNA niż w jądrowym DNA (patrz Częstość mutacji ). Oznacza to, że zaburzenia mitochondrialnego DNA mogą występować spontanicznie i stosunkowo często. Defekty enzymów kontrolujących replikację mitochondrialnego DNA (z których wszystkie są kodowane przez geny w jądrowym DNA) mogą również powodować mutacje mitochondrialnego DNA.

Większość funkcji i biogenezy mitochondriów jest kontrolowana przez jądrowe DNA . Ludzki mitochondrialny DNA koduje 13 białek łańcucha oddechowego , podczas gdy większość z szacowanych 1500 białek i składników skierowanych do mitochondriów jest kodowana jądrowo. Defekty w genach mitochondrialnych kodowanych jądrowo są związane z setkami klinicznych fenotypów chorób, w tym anemią , otępieniem , nadciśnieniem , chłoniakiem , retinopatią , drgawkami i zaburzeniami neurorozwojowymi .

W badaniu przeprowadzonym przez naukowców z Yale University (opublikowanym 12 lutego 2004 r. w New England Journal of Medicine ) zbadano rolę mitochondriów w insulinooporności u potomstwa pacjentów z cukrzycą typu 2. Inne badania wykazały, że mechanizm może obejmować przerwanie mitochondrialnego procesu sygnalizacji w komórkach ciała ( lipidy wewnątrzmiokomórkowe ). Badanie przeprowadzone w Pennington Biomedical Research Center w Baton Rouge w stanie Luizjana wykazało, że to z kolei częściowo wyłącza geny wytwarzające mitochondria.

Mechanizmy

Efektywna całkowita jednostka energii dla dostępnej energii organizmu jest określana jako dzienna zdolność wytwarzania glikogenu i jest używana do porównywania produkcji mitochondrialnej osób zdrowych z wydajnością osób dotkniętych chorobą lub chronicznie ubogich w glikogen. Ta wartość zmienia się powoli u danej osoby, ponieważ ukończenie pełnego cyklu zajmuje od 18 do 24 miesięcy.

Wydajność wytwarzania glikogenu jest całkowicie zależne i określa poziomy roboczą narzędzia mitochondriów we wszystkich komórek w organizmie człowieka ; jednak związek między energią generowaną przez mitochondria a pojemnością glikogenu jest bardzo luźny i pośredniczy w nim wiele szlaków biochemicznych . Wydajność energetyczną w pełni zdrowej funkcji mitochondriów można dokładnie przewidzieć za pomocą skomplikowanego argumentu teoretycznego, ale ten argument nie jest prosty, ponieważ większość energii jest zużywana przez mózg i nie jest łatwa do zmierzenia.

Diagnoza

Choroby mitochondrialne są zwykle wykrywane poprzez analizę próbek mięśni, w których obecność tych organelli jest wyższa. Najczęstsze testy do wykrywania tych chorób to:

  1. Southern blot do wykrywania dużych delecji lub duplikacji
  2. Reakcja łańcuchowa polimerazy i testowanie specyficznych mutacji
  3. Sekwencjonowanie

Zabiegi

Chociaż badania są w toku, opcje leczenia są obecnie ograniczone; witaminy są często przepisywane, chociaż dowody na ich skuteczność są ograniczone. Jako opcję leczenia zaproponowano w 2007 roku pirogronian . N-acetylocysteina odwraca wiele modeli dysfunkcji mitochondriów. W przypadku zaburzeń nastroju, a konkretnie zaburzenia afektywnego dwubiegunowego , postawiono hipotezę, że N-acetylo-cysteina (NAC), acetylo-L-karnityna (ALCAR), S-adenozylometionina (SAMe), koenzym Q10 (CoQ10), kwas alfa-liponowy (ALA), monohydrat kreatyny (CM) i melatonina mogą być potencjalnymi opcjami leczenia.

Terapia genowa przed poczęciem

Mitochondrialna terapia zastępcza (MRT), w której jądrowe DNA jest przenoszone do innej zdrowej komórki jajowej, pozostawiając za sobą wadliwe mitochondrialne DNA , jest procedurą leczenia IVF . Wykorzystując podobną technikę transferu przedjądrowego , naukowcy z Newcastle University pod kierownictwem Douglass Turnbulla z powodzeniem przeszczepili zdrowe DNA z ludzkich komórek jajowych od kobiet z chorobą mitochondrialną do komórek jajowych dawczyń, które nie były dotknięte chorobą. W takich przypadkach pojawiły się pytania etyczne dotyczące macierzyństwa biologicznego, ponieważ dziecko otrzymuje geny i cząsteczki regulatorowe genów od dwóch różnych kobiet . Wykorzystanie inżynierii genetycznej w próbach uzyskania dzieci wolnych od chorób mitochondrialnych jest w niektórych kręgach kontrowersyjne i rodzi ważne kwestie etyczne . Dziecko płci męskiej urodziło się w Meksyku w 2016 roku od matki z zespołem Leigh, która korzystała z MRT.

We wrześniu 2012 r. w Wielkiej Brytanii rozpoczęto konsultacje społeczne w celu zbadania związanych z nimi kwestii etycznych. Inżynieria genetyczna człowieka została wykorzystana na małą skalę, aby umożliwić bezpłodnym kobietom z defektami genetycznymi w mitochondriach posiadanie dzieci. W czerwcu 2013 r. rząd Wielkiej Brytanii zgodził się opracować przepisy, które zalegalizowałyby procedurę „ trójosobowego zapłodnienia in vitro ” jako leczenia mającego na celu naprawienie lub wyeliminowanie chorób mitochondrialnych przenoszonych z matki na dziecko. Procedurę można było zaproponować od 29 października 2015 r. po ustanowieniu przepisów. Zaproponowano przeszczep mitochondrialny embrionów i protofekcję jako możliwe leczenie dziedzicznej choroby mitochondrialnej, a alotopową ekspresję białek mitochondrialnych jako radykalne leczenie obciążenia mutacją mtDNA.

W czerwcu 2018 r. Komisja Referencyjna Senatu ds. Społeczności Australijskiego Senatu zaleciła krok w kierunku legalizacji mitochondrialnej terapii zastępczej (MRT). Badania i zastosowania kliniczne MRT były nadzorowane przez przepisy ustanowione przez rządy federalne i stanowe. Prawa stanowe były w większości zgodne z prawem federalnym. We wszystkich stanach ustawodawstwo zabraniało stosowania technik MRT w klinice i z wyjątkiem Australii Zachodniej, badania nad ograniczonym zakresem MRT były dozwolone do 14 dnia rozwoju zarodka, pod warunkiem uzyskania licencji. W 2010 r. Hon. Poseł Mark Butler, ówczesny federalny minister zdrowia psychicznego i starzenia się, powołał niezależną komisję do przeglądu dwóch odpowiednich ustaw: ustawy z 2002 r . o zakazie klonowania ludzi w celu rozmnażania oraz ustawy z 2002 r. dotyczącej badań nad embrionami ludzkimi . W sprawozdaniu komisji, opublikowanym w lipcu 2011 r., zalecono, aby obowiązujące przepisy pozostały bez zmian

Obecnie trwają badania kliniczne na ludziach w GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) i University of Miami (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) w celu zbadania bezpieczeństwa i skuteczności mitochondrialnej terapii genowej w dziedzicznej neuropatii nerwu wzrokowego Lebera.

Epidemiologia

Około 1 na 4000 dzieci w Stanach Zjednoczonych rozwinie chorobę mitochondrialną w wieku 10 lat. Do 4000 dzieci rocznie w USA rodzi się z rodzajem choroby mitochondrialnej. Ponieważ zaburzenia mitochondrialne zawierają wiele odmian i podzbiorów, niektóre szczególne zaburzenia mitochondrialne występują bardzo rzadko.

Średnia liczba urodzeń rocznie wśród kobiet zagrożonych przeniesieniem choroby mtDNA szacuje się na około 150 w Wielkiej Brytanii i 800 w Stanach Zjednoczonych .

Historia

Pierwsza patogenna mutacja w mitochondrialnym DNA została zidentyfikowana w 1988 roku; od tego czasu do 2016 roku zidentyfikowano około 275 innych mutacji powodujących choroby.

Wybitne przypadki

Znani ludzie, którzy cierpieli na chorobę mitochondrialną to:

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne