Neuropatie mitochondrialne nerwu wzrokowego - Mitochondrial optic neuropathies

Mitohondrial neuropatie stanowią niejednorodną grupę zaburzeń, którym towarzyszą zaburzenia widzenia powstający mitochondrialnego zaburzeń w anatomii siatkówki zwojowych komórek (RGC), nerwu wzrokowego , skrzyżowanie wzrokowe i dróg wzrokowych . Zaburzenia te są wieloczynnikowe, a ich etiologia obejmuje uszkodzenia metaboliczne i/lub strukturalne w wyniku mutacji genetycznych, stresorów środowiskowych lub obu tych czynników . Trzy najczęstsze nieprawidłowości neurookulistyczne obserwowane w zaburzeniach mitochondrialnych to obustronna neuropatia nerwu wzrokowego , oftalmoplegia z opadaniem powiek oraz retinopatia barwnikowa .

Objawy i symptomy

Uogólnionym, powszechnym objawem tej szerokiej i obejmującej wszystkie grupy chorób jest bezbolesna, obustronna utrata ostrości wzroku i bladość tarczy nerwu wzrokowego z towarzyszącym różnym stopniem dyschromatopsji i skrzywkami centralnymi/cekocentralnymi. Podczas badania odpowiedź brodawkowata może być powolna na światło, nie można spodziewać się znalezienia dośrodkowego ubytku brodawkowatego. Dzieje się tak, ponieważ neuropatie nerwu wzrokowego są często obustronne i symetryczne. Tarcza nerwu wzrokowego może być lekko przekrwiona z małymi krwotokami odłamkowymi na lub wokół dysku. Zanik nerwu wzrokowego może wcześnie nie występować i dopiero później stać się łagodny. W późniejszych stadiach atrofia nerwu wzrokowego jest poważna, co wskazuje na mniejszą szansę na powrót do zdrowia.

Ze względu na specyficzną etiologię czas trwania może być różny, od natychmiastowego do podstępnego. Dwie kluczowe cechy mogą być pomocne w odróżnieniu neuropatii nerwu wzrokowego nabytego od dziedzicznego: brak wywiadu rodzinnego i jednoczesne zajęcie obu oczu; ten pierwszy częściej charakteryzuje się tymi dwiema cechami.

Przyczyny

Ponieważ ta grupa chorób ma heterogeniczne pochodzenie, przyczyną mogą być pojedyncze lub addytywne konsekwencje stresu genetycznego, toksycznego lub żywieniowego.

Mitochondria są dziedziczone przez matkę, więc genetyczny defekt w mitochondrialnym DNA ( mtDNA ) jest przekazywany z matki na dziecko. Mitochondria są jednak zależne od innych białek, które są kodowane przez geny jądrowe , konstruowane w cytoplazmie, a następnie transportowane do mitochondriów. Wynika z tego, że podczas gdy mutacja punktowa mtDNA jest dziedziczona przez matkę, defekty DNA jądrowego, nawet te mające wpływ na mitochondria, będą przekazywane w sposób Mendla .

Nabyte neuropatie wzrokowe mogą być wynikiem kilku procesów. Obejmują one długotrwałe stosowanie niektórych antybiotyków lub leków przeciwgruźliczych , narażenie na niektóre toksyczne chemikalia oraz sytuacje, które przyczyniają się do słabego spożycia lub zmniejszonego wchłaniania pokarmów bogatych w składniki odżywcze.

Zasugerowano możliwy synergizm między genetyczną i nabytą neuropatią mitochondrialną nerwu wzrokowego, a istnieje tylko kilka opisów przypadków potwierdzających to zjawisko, które wymagają dalszych badań i wykazania dowodów potwierdzających te ustalenia

Odżywcze neuropatie nerwu wzrokowego

Niedobory żywieniowe mogą być przyczyną prawdziwej neuropatii wzrokowej, czasami związanej z zajęciem obwodowego układu nerwowego, zwanej neuropatią obwodową . Utrata wzroku jest zwykle obustronna, bezbolesna, przewlekła, podstępna i powoli postępująca. Najczęściej mają postać nieswoistej pozagałkowej neuropatii nerwu wzrokowego. Pacjenci mogą zauważyć, że kolory nie są tak żywe lub jasne jak wcześniej, a kolor czerwony jest wyblakły. Zwykle występuje to w obu oczach jednocześnie i nie wiąże się z żadnym bólem oka. Mogą początkowo zauważyć rozmycie lub mgłę, a następnie pogorszenie widzenia. Chociaż utrata wzroku może być szybka, postęp w ślepotę jest niezwykły. Pacjenci ci mają tendencję do występowania martwych punktów w centrum pola widzenia z zachowanym widzeniem peryferyjnym. W większości przypadków źrenice nadal normalnie reagują na światło.

Ponownie, patofizjologiczne mechanizmy zaangażowane w żywieniowe neuropatie nerwu wzrokowego są wspólne dla wszystkich mitochondrialnych neuropatii nerwu wzrokowego: wpływają na szlaki biochemiczne zaangażowane w produkcję energii komórkowej , korygowanie stresu oksydacyjnego i wygaszanie wolnych rodników . Pewną rolę mogą odgrywać specyficzne niedobory cyjanokobalaminy , tiaminy , ryboflawiny , niacyny oraz pirydoksyny , kwasu foliowego i innych białek zawierających aminokwasy zawierające siarkę .

Miesiące wyczerpania są zwykle konieczne do wyczerpania zapasów większości składników odżywczych w organizmie, a neuropatia nerwu wzrokowego może występować u pacjenta z wyraźnymi oznakami niedożywienia lub bez nich. Osobnika cierpiącego na głód można łatwo rozpoznać jako osobę niedożywioną z powodu wyniszczonego wyglądu cielesnego . Jednak nie tak oczywista osoba może być biorcą operacji pomostowania żołądka , procedury, która może prowadzić do niedoboru witaminy B12 z powodu słabego wchłaniania. Neuropatię nerwu wzrokowego związaną z niedokrwistością złośliwą i niedoborem witaminy B12 można zaobserwować u osób, które otrzymują odpowiednią ilość kalorii z pokarmów o niskiej zawartości składników odżywczych i mikroelementów (patrz Pustynia pokarmowa ).

Ponadto dieta uboga w składniki odżywcze może również zawierać ubogie w przeciwutleniacze , substancje niezbędne do zapobiegania szkodliwym skutkom reaktywnych form tlenu (ROS). ROS są naturalnym produktem ubocznym mitochondrialnej produkcji ATP. W związku z tym, jeśli pozwoli się im gromadzić się bez neutralizacji, mogą uszkodzić mitochondria, z których są wytwarzane.

Istnieje dokumentacja żywieniowej neuropatii nerwu wzrokowego wśród niedożywionych alianckich jeńców wojennych z Japończykami podczas II wojny światowej. Po czterech miesiącach niedożywienia u niektórych więźniów, oprócz bólu kończyn i utraty słuchu, doszło do podostrej utraty wzroku w obu oczach. Ich utrata wzroku nie korelowała dobrze z niedożywieniem i nie wszyscy więźniowie doświadczali utraty wzroku.

Toksyczne neuropatie nerwu wzrokowego (TON)

Toksyczna neuropatia wzrokowa odnosi się do spożycia toksyny lub niepożądanej reakcji na lek, która powoduje utratę wzroku z powodu uszkodzenia nerwu wzrokowego. Pacjenci mogą zgłaszać nagłą utratę wzroku w obu oczach, w sytuacji ostrego zatrucia lub podstępną asymetryczną utratę widzenia spowodowaną działaniem niepożądanym leku. Najważniejszym aspektem leczenia jest rozpoznanie i wycofanie leku.

Wśród wielu przyczyn TON, 10 najważniejszych toksyn obejmuje:

• Leki
  • Etambutol , ryfampicyna , izoniazyd , streptomycyna (leczenie gruźlicy)
  • Linezolid (stosowany w infekcjach bakteryjnych , w tym zapaleniu płuc )
  • Chloramfenikol (przyjmowany w przypadku poważnych infekcji, na które nie pomagają inne antybiotyki)
  • Izoretinoina (przyjmowana w przypadku ciężkiego trądziku, który nie reaguje na inne metody leczenia)
  • Cyklosporyna (powszechnie stosowany lek immunosupresyjny )
• Ostre toksyny
  • Metanol (składnik niektórych bimbru i niektórych środków czyszczących)
  • Glikol etylenowy (obecny w płynie przeciw zamarzaniu i hydraulicznym płynie hamulcowym)

Zaburzenia metaboliczne mogą również powodować tę wersję choroby. Problemy ogólnoustrojowe, takie jak cukrzyca , niewydolność nerek i choroby tarczycy, mogą powodować neuropatię nerwu wzrokowego, co jest prawdopodobnie spowodowane gromadzeniem się substancji toksycznych w organizmie. W większości przypadków przyczyna neuropatii toksycznej upośledza unaczynienie lub metabolizm tkanki . Nie wiadomo, dlaczego niektóre środki są toksyczne dla nerwu wzrokowego, podczas gdy inne nie i dlaczego szczególnie dotyczy to wiązki brodawczakowo-plamkowej.

Połączone mitochondrialne neuropatie nerwu wzrokowego

Ambylopia alkoholowa tytoniowa (TAA)

TAA to stary termin na konstelację elementów, które mogą prowadzić do mitochondrialnej neuropatii nerwu wzrokowego. Klasycznym pacjentem jest mężczyzna z historią intensywnego spożywania alkoholu i tytoniu. Odpowiednio, łączy to upośledzenie odżywiania mitochondriów, od niedoborów witamin (kwas foliowy i B-12), typowo obserwowanych u alkoholików, z produktami pochodzącymi z tytoniu, takimi jak cyjanek i ROS. Sugerowano, że efekt addytywny toksyczności cyjanku, ROS oraz niedoborów tiaminy, ryboflawiny, pirydoksyny i b12 prowadzi do TAA.

Kubańska epidemia neuropatii nerwu wzrokowego

W latach 1992-1993 podczas Kubańskiej Epidemii Neuropatii Wzrokowej prawie 50 000 osób na Kubie było dotkniętych neuropatią nerwu wzrokowego, neuropatią czuciową i autonomiczną obwodową, głuchotą nerwową, a w kilku przypadkach mielopatią. Najczęstszy wzór objawów obejmował znaczną utratę wagi, zmęczenie i podostrą utratę wzroku. Na dnie oka stwierdzono obiektywny objaw: ubytek klina skroniowej tarczy nerwu wzrokowego i utratę odpowiedniego pęczka brodawkowo-plamkowego. Większość pacjentów zgłaszała wysokie spożycie alkoholu, zwłaszcza domowego rumu i palenie papierosów. Wiązało się to z poważnymi niedoborami spożycia białka i witamin, w szczególności witaminy B12 i kwasu foliowego. Ten obraz niedoborów witamin został pogłębiony przez niski poziom metanolu obecnego w domowej roboty rumie. Uważano, że epidemia kubańska mogła być spowodowana przewlekłą akumulacją mrówczanu z metabolizmu metanolu w populacji z poważnym niedoborem kwasu foliowego i akumulacją cyjanku z dymu papierosowego. Wniosek ten został poparty dowodami poprawy ostrości wzroku przy szybkim i codziennym podawaniu cyjanokobalaminy (3 mg) i kwasu foliowego (250 mg) wraz z suplementacją diety.

Dziedziczne neuropatie nerwu wzrokowego

Dziedziczne neuropatie nerwu wzrokowego zwykle objawiają się symetryczną obustronną centralną utratą wzroku. Uszkodzenie nerwu wzrokowego w większości dziedzicznych neuropatii nerwu wzrokowego jest trwałe i postępujące.

Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera (LHON)

LHON, jak sama nazwa wskazuje, jest dziedziczną mutacją, która powoduje ostrą lub podostrą utratę wzroku, wykazuje niepełną penetrację i dotyka głównie młodych mężczyzn. Początek następuje zwykle między 2. a 4. dekadą życia i zwykle objawia się szybką utratą wzroku w jednym oku, a następnie zajęciem drugiego oka (zwykle w ciągu kilku miesięcy). Ostrość wzroku często pozostaje stabilna i słaba (poniżej 20/200) z resztkowym ubytkiem centralnego pola widzenia. Pacjenci z mutacją m.14484/ND6 najprawdopodobniej odzyskają wzrok.

Autosomalny dominujący zanik nerwu wzrokowego (DOA)

DOA jest chorobą autosomalną dominującą spowodowaną defektem genu jądrowego OPA1. Powoli postępująca neuropatia nerwu wzrokowego, zwykle ujawnia się w pierwszej dekadzie życia i jest obustronnie symetryczna. Badanie tych pacjentów wykazuje utratę ostrości wzroku, skroniową bladość tarczy nerwu wzrokowego, mroczki środkowe z oszczędzeniem obwodowym oraz subtelne zaburzenia widzenia barw.

Zespół Behra

Jest to rzadkie zaburzenie dziedziczone autosomalnie recesywnie, charakteryzujące się wczesnym początkiem zaniku nerwu wzrokowego, ataksji i spastyczności.

Choroba Charcota Marie Tootha (CMT)

Choroba ta jest heterogenną grupą neuropatii dziedzicznych, wywodzących się z mutacji MFN2, w której zajęte są zarówno nerwy ruchowe, jak i czuciowe, co powoduje osłabienie dystalnej kończyny, utratę czucia, zmniejszenie głębokich odruchów ścięgnistych i deformacje stóp. Osoby dotknięte chorobą rozwijają postępującą dysfunkcję nerwu wzrokowego, począwszy od późniejszego dzieciństwa.

Dziedziczna paraplegia spastyczna (HSP)

HSP charakteryzuje się powoli postępującą spastyką i osłabieniem kończyn dolnych. HSP można podzielić na czyste i skomplikowane postacie, w zależności od tego, czy oprócz paraplegii spastycznej występują dodatkowe cechy kliniczne, takie jak zanik nerwu wzrokowego, ataksja, neuropatia obwodowa, deficyty pozapiramidowe i pogorszenie funkcji poznawczych.

Ataksja Friedreicha (FA)

FA jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem spowodowanym przez patologiczne ekspansje powtórzeń trinukleotydowych GAA w genie FXN. Kodowane białko frataksyna jest kierowane do wewnętrznej błony mitochondrialnej i bierze udział w tworzeniu klastrów żelazo-siarka, które są krytycznym składnikiem kompleksów mitochondrialnego łańcucha oddechowego.

W niedawnym badaniu 26 pacjentów z potwierdzonym FA, wszyscy pacjenci mieli dowody dysfunkcji nerwu wzrokowego, chociaż tylko pięciu miało objawy wizualne. Neuropatia nerwu wzrokowego różniła się od LHON lub DOA, wykazując wzorzec utraty warstwy włókien nerwu siatkówkowego (RNFL) i brak preferencyjnego zajęcia pęczka brodawczaka.

Encefalomiopatie mitochondrialne

Obejmuje mitochondrialne zapalenie mózgu napady kwasicy mleczanowej (MELAS), padaczkę miokloniczną i postrzępione czerwone włókna (MERRF), dziedziczony od matki zespół Leigh (MILS) i mitochondrialną encefalomiopatię neurograstrojelitową (MNGIE), z których wszystkie mogą rozwinąć neuropatie nerwu wzrokowego, chociaż zwykle jest to drugorzędna cecha przyćmiona przez bardziej widoczne cechy neurologiczne.

Nakładające się fenotypy

Ponieważ nasze rozumienie chorób mitochondrialnych poprawia stopień podobieństwa i nakładania się w tej grupie zaburzeń. Na przykład u niektórych nosicieli OPA1 u pacjentów rozwiną się cechy neurologiczne nie do odróżnienia od HSP, podczas gdy u innych rozwinie się wzór neuropatii obwodowej o przebiegu podobnym do CMT, a jeszcze u innych rozwinie się wyraźny zespół móżdżkowy zgodny z FRDA.

Patofizjologia

Chociaż dysfunkcja mitochondriów może być wrodzona lub nabyta, obie przyczyny mają wspólną patofizjologię : upośledzenie fosforylacji oksydacyjnej w mitochondriach, co prowadzi do zmniejszenia produkcji ATP i jednoczesnego wzrostu ROS .

Te mitochondria są wytwarzane w centralnej somacie komórki zwojowej siatkówki, transportowane w dół aksonów i dystrybuowane tam, gdzie są potrzebne. Sprawny transport mitochondriów zależy od wielu czynników, w tym własnej produkcji energii, integralności cytoszkieletu i jego składników białkowych ( tubuliny itp.) oraz odpowiedniej mielinizacji aksonów. Każda dysfunkcja tych układów może mieć patologiczne znaczenie dla neuropatii nerwu wzrokowego z pierwotnym lub wtórnym zajęciem mitochondriów. Mutacje genetyczne, toksyny i niedobór składników odżywczych mogą mieć negatywny wpływ na strukturę i funkcję mitochondriów w układzie wzrokowym, powodując tego typu neuropatię .

Diagnoza

Dokładny wywiad jest niezbędny i powinien obejmować historię rodziny, dietę; historia społeczna narażenia na narkotyki/toksyny, w tym używanie tytoniu i alkoholu; i zawodowe, z wyszczególnieniem, czy podobne przypadki występują wśród współpracowników. Leczenie każdej choroby przewlekłej, takiej jak niedokrwistość złośliwa, powinno być zawsze wyjaśnione.

W większości przypadków żywieniowej/toksycznej neuropatii nerwu wzrokowego diagnozę można uzyskać na podstawie szczegółowego wywiadu lekarskiego i badania okulistycznego. Dodatkowo, dodatkowe neurologiczne badania obrazowe, takie jak MRI lub wzmocniona CT, mogą być wykonane, jeśli przyczyna pozostaje niejasna.

Jeśli szczegóły badania i wywiad wskazują na rodzinną historię podobnej choroby oczu lub choroby ogólnoustrojowej, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na toksyczne lub żywieniowe przyczyny choroby, mogą być wymagane pewne badania genetyczne. Ponieważ istnieje kilka wrodzonych przyczyn dysfunkcji mitochondriów, historia pacjenta, badanie i badania radiologiczne muszą zostać zbadane w celu określenia konkretnych wymaganych testów genetycznych. Na przykład 90% przypadków dziedzicznej neuropatii nerwu wzrokowego Lebera (LHON) jest związanych z trzema powszechnymi mutacjami punktowymi mtDNA (m.3460G>A/MT-ND1, m.11778G>A/MT-ND4, m.14484T>C/ MT-ND6), podczas gdy szerszy zakres mutacji mtDNA (MT-ND1, MT-ND5, MT-ND6; http://www.mitomap.org/ ) jest powiązany z nakładającymi się fenotypami LHON, MELAS i zespołu Leigh.

Leczenie

Leczenie zależy od diagnozy i etapu, na którym diagnoza jest zabezpieczona. W przypadku neuropatii nerwu wzrokowego toksycznego i żywieniowego najważniejszym sposobem jest usunięcie czynnika, jeśli to możliwe, i uzupełnienie brakujących składników odżywczych doustnie, domięśniowo lub dożylnie. Jeśli leczenie jest opóźnione, uraz może być nieodwracalny. Przebieg leczenia różni się w zależności od wrodzonych postaci tych neuropatii. Istnieje kilka terapii lekowych, które okazały się skromne, takie jak Idebenone stosowany w leczeniu LOHN. Często leczenie sprowadza się do zmian stylu życia i zakwaterowania oraz środków wspomagających.

Epidemiologia

Choroby te rozumiane jako wrodzone mogą być specyficzne dla układu narządowego ( LHON , DOA ) lub syndromiczne ( MELAS , stwardnienie rozsiane ). Szacuje się, że te dziedziczne neuropatie nerwu wzrokowego łącznie dotykają 1 na 10 000

Z kategorii nabytej, choroba podlega dalszemu rozróżnieniu etiologicznemu jako wynikająca z toksycznego (leki lub chemikalia) lub zniewagi żywieniowej / metabolicznej ( niedobór witamin / cukrzyca ). Warto wspomnieć, że niedożywienie i toksyczne zniewagi mogą występować jednocześnie, więc trzecia kategoria może być rozumiana jako mająca etiologię mieszaną lub mieszaną . Nazywamy to toksyczną/odżywczą neuropatią wzrokową, gdzie niedobory żywieniowe i toksyczne/metaboliczne zaburzenia są równoczesnymi sprawcami utraty wzroku związanej z uszkodzeniem i zakłóceniem mitochondriów RGC i nerwu wzrokowego.

Bibliografia