Mitogen - Mitogen

Mitogenem jest peptyd lub małe białka , które indukuje komórki, aby rozpocząć podział komórek : mitozy . Mitogeneza to indukcja (wyzwalanie) mitozy, zazwyczaj przez mitogen. Mechanizm działania mitogenu polega na tym, że wyzwala on szlaki transdukcji sygnału z udziałem kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK), prowadzące do mitozy.

Cykl komórkowy

Mitogeny działają przede wszystkim poprzez wpływ na zestaw białek, które są zaangażowane w ograniczenie progresji w cyklu komórkowym . Punkt kontrolny G1 jest najbardziej bezpośrednio kontrolowany przez mitogeny: dalszy rozwój cyklu komórkowego nie wymaga mitogenów, aby kontynuować. Punkt, w którym mitogeny nie są już potrzebne, aby przesunąć cykl komórkowy do przodu, nazywany jest „ punktem restrykcyjnym ” i zależy od cyklin, które mają zostać przepuszczone. Jednym z najważniejszych z nich jest TP53 , gen wytwarzający rodzinę białek znanych jako p53. To, w połączeniu ze szlakiem Ras , reguluje w dół cyklinę D1 , kinazę zależną od cyklin, jeśli nie są stymulowane przez obecność mitogenów. W obecności mitogenów można wytworzyć wystarczającą ilość cykliny D1. Proces ten postępuje kaskadowo, wytwarzając inne cykliny, które stymulują komórkę wystarczająco, aby umożliwić podział komórki. Podczas gdy zwierzęta wytwarzają wewnętrzne sygnały, które mogą napędzać cykl komórkowy do przodu, zewnętrzne mitogeny mogą powodować jego postęp bez tych sygnałów.

Endogenne mitogeny

Mitogeny mogą być czynnikami endogennymi lub egzogennymi. Funkcjonowanie mitogenów endogennych w celu kontrolowania podziału komórek jest normalną i niezbędną częścią cyklu życiowego organizmów wielokomórkowych. Na przykład, w danio endogennym mitogenem NRG1 jest wytwarzany w odpowiedzi na wskazania uszkodzeń serca. Kiedy jest wyrażany, powoduje reakcję zewnętrznych warstw serca poprzez zwiększenie szybkości podziału i wytwarzanie nowych warstw komórek mięśnia sercowego w celu zastąpienia uszkodzonych. Ta ścieżka może jednak potencjalnie być szkodliwa: ekspresja Nrg1 przy braku uszkodzenia serca powoduje niekontrolowany wzrost komórek serca, tworząc powiększone serce. Niektóre czynniki wzrostu , takie jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyń, są również zdolne do bezpośredniego działania jako mitogeny, powodując wzrost poprzez bezpośrednie wywoływanie replikacji komórek. Nie dotyczy to wszystkich czynników wzrostu, ponieważ niektóre czynniki wzrostu wydają się powodować działania mitogenne, takie jak wzrost pośrednio, poprzez wyzwalanie innych mitogenów, o czym świadczy brak ich aktywności mitogennej in vitro, którą ma VEGF. Inne dobrze znane mitogenne czynniki wzrostu obejmują płytkowy czynnik wzrostu (PDGF) i naskórkowy czynnik wzrostu (EGF).

Związek z rakiem

Mitogeny są ważne w badaniach nad rakiem ze względu na ich wpływ na cykl komórkowy. Rak jest częściowo definiowany przez brak lub brak kontroli w cyklu komórkowym. Jest to zwykle połączenie dwóch anomalii: po pierwsze, komórki rakowe tracą zależność od mitogenów. Po drugie, komórki rakowe są odporne na działanie antymitogenów.

Niezależność od mitogenów

Zamiast wymagać endogennych lub zewnętrznych mitogenów do kontynuowania cyklu komórkowego, komórki rakowe są zdolne do wzrostu, przeżycia i replikacji bez mitogenów. Komórki rakowe mogą tracić zależność od zewnętrznych mitogenów na różne sposoby.

Po pierwsze, komórki rakowe mogą wytwarzać własne mitogeny, termin zwany stymulacją autokrynną. Może to skutkować śmiertelną pętlą dodatniego sprzężenia zwrotnego – komórki nowotworowe wytwarzają własne mitogeny, które stymulują więcej komórek nowotworowych do replikacji, co z kolei może wytwarzać jeszcze więcej mitogenów. Rozważmy na przykład jeden z najwcześniejszych zidentyfikowanych onkogenów , p28sis z małpiego wirusa mięsaka, który powoduje onkogenezę u zwierzęcia gospodarza. Naukowcy odkryli, że p28sis ma prawie identyczną sekwencję aminokwasową jak ludzki płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF). Zatem nowotwory utworzone przez małpiego wirusa mięsaka nie są już zależne od fluktuacji PDGF, które kontrolują wzrost komórek; zamiast tego mogą wytwarzać własne mitogeny w postaci p28sis. Przy wystarczającej aktywności p28sis komórki mogą proliferować bez ograniczeń, powodując raka.

Po drugie, komórki rakowe mogą mieć zmutowane receptory na powierzchni komórki dla mitogenów. Domena kinazy białkowej znajdująca się na receptorach mitogennych jest często nadmiernie aktywowana w komórkach rakowych, pozostając włączona nawet przy braku zewnętrznych mitogenów. Dodatkowo niektóre nowotwory są związane z nadprodukcją receptorów mitogennych na powierzchni komórki. Dzięki tej mutacji komórki są stymulowane do podziału przez nienormalnie niskie poziomy mitogenów. Jednym z takich przykładów jest HER2 , receptorowa kinaza tyrozynowa, która odpowiada na mitogen EGF. Nadekspresja HER2 jest powszechna w 15-30% raków piersi, co pozwala na progresję cyklu komórkowego nawet przy bardzo niskich stężeniach EGF. Nadekspresja aktywności kinazy w tych komórkach pomaga w ich proliferacji. Są one znane jako hormonozależne nowotwory piersi, ponieważ aktywacja kinazy w tych nowotworach jest związana z ekspozycją zarówno na czynniki wzrostu, jak i estradiol.

Po trzecie, w komórkach rakowych często mutowane są dalsze efektory sygnalizacji mitogennej. Ważnym mitogennym szlakiem sygnałowym u ludzi jest szlak Ras-Raf-MAPK. Sygnalizacja mitogenna normalnie aktywuje Ras, GTPazę, która następnie aktywuje resztę szlaku MAPK, ostatecznie eksprymując białka stymulujące progresję cyklu komórkowego. Jest prawdopodobne, że większość, jeśli nie wszystkie, nowotwory mają jakąś mutację w szlaku Ras-Raf-MAPK, najczęściej w Ras. Mutacje te umożliwiają konstytutywną aktywację szlaku, niezależnie od obecności mitogenów.

Odporność na antymitogeny

Proliferacja komórek jest często regulowana nie tylko przez mitogeny zewnętrzne, ale także przez antymitogeny, które hamują progresję cyklu komórkowego poza G1. W normalnych komórkach sygnalizacja antymitogenna w wyniku uszkodzenia DNA, uniemożliwiająca komórkom replikację i podział. Komórki nowotworowe, które są oporne na antymitogeny, pozwalają na to, by cykl komórkowy posuwał się do przodu, kiedy należy mu zapobiegać przez pewien mechanizm antymitogenny. Ta oporność na antymitogeny może po prostu wynikać z nadmiernej stymulacji przez pozytywne mitogeny. W innych przypadkach komórki nowotworowe posiadają mutacje utraty funkcji w pewnej części szlaku antymitogennego. Weźmy na przykład dobrze znany antymitogen, transformujący czynnik wzrostu (TGF-𝝱). TGF-𝝱 działa poprzez wiązanie się z receptorami na powierzchni komórki i aktywację białek regulatorowych genu Smad. Białka Smad następnie wywołują wzrost p15, co hamuje cyklinę D1 i zapobiega progresji cyklu komórkowego. W wielu nowotworach występuje mutacja polegająca na utracie funkcji w białkach Smad, negując w ten sposób cały szlak antymitogenny.

Wymagane wielokrotne mutacje

Do proliferacji raka wymagana jest nie tylko jedna, ale wiele mitogennych mutacji. Ogólnie rzecz biorąc, wielokrotne mutacje w różnych podsystemach (onkogen i gen supresorowy guza) są najskuteczniejsze w powodowaniu raka. Na przykład mutacja, która nadmiernie aktywuje onkogen Ras i inna, która dezaktywuje supresor nowotworu pRb, jest znacznie bardziej rakotwórcza niż każde z tych samych białek. Komórki nowotworowe są również odporne na odpowiedź na stres związany z hiperproliferacją. Prawidłowe komórki mają białka apoptotyczne, które zareagują na nadmierną stymulację mitogennych szlaków sygnałowych, wywołując śmierć komórki lub starzenie się. To na ogół zapobiega wystąpieniu raka z pojedynczej mutacji onkogennej. W komórkach nowotworowych występuje na ogół inna mutacja, która hamuje również białka apoptotyczne, hamując odpowiedź na stres związany z hiperproliferacją.

Zastosowanie w immunologii

Limfocyty mogą wejść w mitozę, gdy są aktywowane przez mitogeny lub antygeny. Komórki B mogą dzielić się specyficznie, gdy napotkają antygen pasujący do ich immunoglobuliny . Limfocyty T ulegają mitozie, gdy są stymulowane przez mitogeny do produkcji małych limfocytów, które są następnie odpowiedzialne za produkcję limfokin , czyli substancji modyfikujących organizm gospodarza w celu poprawy jego odporności. Z drugiej strony limfocyty B dzielą się, aby wyprodukować komórki plazmatyczne, gdy są stymulowane przez mitogeny, które następnie produkują immunoglobuliny lub przeciwciała . Mitogeny są często używane do stymulacji limfocytów, a tym samym do oceny funkcji układu odpornościowego. Najczęściej stosowanymi mitogenami w klinicznej medycynie laboratoryjnej są:

Nazwa Działa na limfocyty T ? Działa na komórki B ?
fitohemaglutynina (PHA) tak nie
konkanawalina A (conA) tak nie
lipopolisacharyd (LPS) nie tak
mitogen szkarłatki (PWM) tak tak

Toksyna lipopolisacharydowa z bakterii Gram-ujemnych jest niezależna od grasicy . Mogą bezpośrednio aktywować komórki B, niezależnie od ich specyficzności antygenowej . Komórki plazmatyczne są ostatecznie zróżnicowane i dlatego nie mogą przechodzić mitozy. Komórki pamięci B mogą namnażać się, aby wytwarzać więcej komórek pamięci lub komórek B plazmy. W ten sposób działa mitogen, to znaczy indukując mitozę w komórkach B pamięci, aby spowodować ich podział, przy czym niektóre stają się komórkami plazmatycznymi.

Inne zastosowania

Szlaki kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MAPK) mogą indukować enzymy, takie jak enzym COX-2 . Szlaki MAPK mogą również odgrywać rolę w regulacji PTGS2 .

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki