Receptor muskarynowy acetylocholiny - Muscarinic acetylcholine receptor

Acetylocholina – naturalny agonista receptorów muskarynowych i nikotynowych .
Muscarine - agonista stosowany do rozróżniania tych dwóch klas receptorów. Zwykle nie występuje w ciele.
Atropina - antagonista.

Receptory muskarynowe ( mAChR ) to receptory acetylocholiny , które tworzą kompleksy receptorów sprzężonych z białkiem G w błonach komórkowych niektórych neuronów i innych komórek . Pełnią kilka ról, m.in. działając jako główny receptor końcowy stymulowany przez acetylocholinę uwalnianą z włókien pozazwojowych w przywspółczulnym układzie nerwowym .

Receptory muskarynowe są tak nazwane, ponieważ są bardziej wrażliwe na muskarynę niż na nikotynę . Ich odpowiednikami są nikotynowe receptory acetylocholiny (nAChRs), receptorowe kanały jonowe, które są również ważne w autonomicznym układzie nerwowym . Wiele leków i innych substancji (na przykład pilokarpina i skopolamina ) manipuluje tymi dwoma odrębnymi receptorami, działając jako selektywni agoniści lub antagoniści .

Funkcjonować

Acetylocholina (ACh) jest neuroprzekaźnikiem występującym w mózgu , połączeniach nerwowo-mięśniowych i zwojach autonomicznych . Receptory muskarynowe są wykorzystywane w następujących rolach:

Receptory regeneracyjne

Struktura muskarynowego receptora acetylocholiny M2.

ACh jest zawsze używany jako neuroprzekaźnik w obrębie zwoju autonomicznego . Receptory nikotynowe na neuronie postganglionowym są odpowiedzialne za początkową szybką depolaryzację (Fast EPSP ) tego neuronu. W konsekwencji, receptory nikotynowe są często wymieniane jako receptory na neuronach postganglionowych w zwoju . Jednak późniejsze hiperpolaryzację ( IPSP ) i powoli depolaryzacji (Powolne EPSP), który reprezentuje odzyskanie postganglionic neuronu ze stymulacji faktycznie za pośrednictwem muskarynowych receptorów typu M 2 i M 1 r (omówione poniżej).

Obwodowe włókna autonomiczne (włókna współczulne i przywspółczulne) są anatomicznie klasyfikowane jako włókna przedzwojowe lub zazwojowe , a następnie uogólniane jako włókna adrenergiczne, uwalniające noradrenalinę lub włókna cholinergiczne, zarówno uwalniające acetylocholinę, jak i wyrażające receptory acetylocholiny. Zarówno przedzwojowe włókna współczulne, jak i przedzwojowe włókna przywspółczulne są cholinergiczne. Większość zazwojowych włókien współczulnych ma charakter adrenergiczny: ich neuroprzekaźnikiem jest norepinefryna, z wyjątkiem zazwojowych włókien współczulnych do gruczołów potowych, mięśni włosowych włosów na ciele i tętniczek mięśni szkieletowych, które nie wykorzystują adrenaliny/noradrenaliny.

Rdzenia nadnerczy jest uważany za zwój współczulny i, podobnie jak inne zwojów współczulnych, dostarczany przez cholinergicznych przedzwo- włókien sympatycznych: neuroprzekaźnika acetylocholiny jest wykorzystywana w tym synapsie. W chromochłonne komórki kory nadnerczy aktu rdzenia jak „zmodyfikowany” neuronach uwalniających, adrenaliny i noradrenaliny do krwi jak hormony, a nie jako neurotransmitery. Pozostałe włókna postganglionowe obwodowego układu autonomicznego należą do podziału przywspółczulnego; wszystkie są włóknami cholinergicznymi i wykorzystują acetylocholinę jako neuroprzekaźnik.

Neurony postganglionowe

Inną rolą tych receptorów jest połączenie unerwionych tkanek i neuronów postganglionowych w przywspółczulnym podziale autonomicznego układu nerwowego. Tutaj acetylocholina jest ponownie używana jako neuroprzekaźnik, a receptory muskarynowe tworzą główne receptory na unerwionej tkance.

Unerwiona tkanka

Bardzo niewiele części układu współczulnego wykorzystuje receptory cholinergiczne. W gruczołach potowych receptory są typu muskarynowego . Współczulny układ nerwowy ma również nerwy przedzwojowe kończące się w komórkach chromafinowych w rdzeniu nadnerczy , które wydzielają adrenalinę i norepinefrynę do krwiobiegu. Niektórzy uważają, że komórki chromafinowe są zmodyfikowanymi postganglionowymi włóknami OUN. W rdzeniu nadnerczy acetylocholina jest wykorzystywana jako neuroprzekaźnik, a receptor jest typu nikotynowego .

Somatyczny układ nerwowy wykorzystuje nikotynowego receptora acetylocholiny u skrzyżowania nerwowo-mięśniowej.

Wyższy ośrodkowy układ nerwowy

Receptory muskarynowe acetylocholiny są również obecne i rozmieszczone w lokalnym układzie nerwowym, w pozycjach postsynaptycznych i presynaptycznych. Istnieją również dowody na to, że receptory postsynaptyczne na neuronach współczulnych umożliwiają przywspółczulnemu układowi nerwowemu hamowanie efektów współczulnych.

Błona presynaptyczna połączenia nerwowo-mięśniowego

Wiadomo, że muskarynowe receptory acetylocholiny pojawiają się również na błonie presynaptycznej neuronów somatycznych w złączu nerwowo-mięśniowym, gdzie biorą udział w regulacji uwalniania acetylocholiny.

Forma receptorów muskarynowych

Receptory muskarynowe acetylocholiny należą do klasy receptorów metabotropowych, które wykorzystują białka G jako mechanizm sygnalizacji. W takich receptorach cząsteczka sygnalizacyjna ( ligand ) wiąże się z receptorem, który ma siedem regionów transbłonowych ; w tym przypadku ligandem jest ACh. Receptor ten jest związany z białkami wewnątrzkomórkowymi, znanymi jako białka G, które rozpoczynają kaskadę informacji w komórce.

Natomiast receptory nikotynowe wykorzystują do sygnalizacji mechanizm kanału jonowego bramkowanego ligandem . W tym przypadku wiązanie ligandów z receptorem powoduje otwarcie kanału jonowego , umożliwiając dyfuzję jednego lub większej liczby określonych typów jonów (np. K + , Na + , Ca2 + ) do lub z komórki.

Izoformy receptora

Klasyfikacja

Dzięki zastosowaniu selektywnej radioaktywnie znakowanego agonisty substancji antagonistycznych pięć podtypów receptorów muskarynowych została określona, o nazwie M 1 -M 5 (z wykorzystaniem dużej litery M, a numer w indeksie dolnym). M 1 M 3 M 5 Receptory sprzężone z białkami Gq , a M 2 i M 4 receptory są sprzężone z G , I / O białek. Istnieją inne systemy klasyfikacji. Na przykład, lek pirenzepina stanowi antagonista receptora muskarynowego (zmniejsza efekt ACh), który jest znacznie silniej M 1 receptorów, niż to jest w innych podtypów. Przyjmowanie różnych podtypów postępuje w porządku liczbowym: w związku z tym źródła, które rozpoznają tylko M 1 / M 2 rozróżnienie istnieje. Nowsze badania wykazują tendencję do rozpoznawania M 3 i najnowszego M 4 . [1]

Różnice genetyczne

Tymczasem genetycy i biolodzy molekularni scharakteryzowali pięć genów, które wydają się kodować receptory muskarynowe, nazwane m1-m5 (mała litera m; brak numeru indeksu dolnego). Pierwsze cztery kody dla typów farmakologicznych M 1 -M 4 . Piąty M 5 , odpowiedniego dla podtypów receptora, który do niedawna nie wykryto farmakologicznie. Receptorami M1 i M2 określono na podstawie częściowego sekwencjonowania M 1 i M 2 białek receptorowych. Pozostałe zostały znalezione poprzez poszukiwanie homologii przy użyciu technik bioinformatycznych .

Różnica w białkach G

Białka G zawierają podjednostkę alfa, która ma kluczowe znaczenie dla funkcjonowania receptorów. Te podjednostki mogą przybierać różne formy. Są cztery główne klasy postaci białka G G s , G i G P i G 12/13 . Receptory muskarynowe różnią się białkiem G, z którym są związane, z pewną korelacją w zależności od typu receptora. Białka G są również klasyfikowane według ich wrażliwości na toksynę cholery (CTX) i toksynę krztuśca (PTX, krztusiec). G a a niektóre podtypy G ı (G αt i G αg ) są podatne na CTX. Tylko G i jest podatny na PTX, z wyjątkiem jednego podtypu G i (G αz ), który nie jest odporny. Ponadto, tylko po związaniu z agonistą, te białka G normalnie wrażliwe na PTX również stają się podatne na CTX.

Różne podjednostki białka G działają inaczej na przekaźniki wtórne, regulując w górę fosfolipazy, regulując w dół cAMP i tak dalej.

Ze względu na silne korelacje z typem receptora muskarynowego, CTX i PTX są użytecznymi narzędziami eksperymentalnymi w badaniu tych receptorów.

Porównanie typów
Rodzaj Gen Funkcjonować PTX CTX Efektory Agoniści Antagoniści
M 1 CHRM1 nie
(tak)
nie
(tak)
G P
( G I )
( G s )
Wolna EPSP .
K + przewodność
M 2 CHRM2 tak nie G i
K + konduktancja
Ca 2+ konduktancja
M 3 CHRM3 nie nie G q
M 4 CHRM4 tak ? G i
K + konduktancja
Ca 2+ konduktancja
M 5 CHRM5 nie ? G q

M 1 receptor

Stwierdzono, że receptor ten pośredniczy w powolnym EPSP w zwoju nerwu zazwojowego, jest powszechny w gruczołach zewnątrzwydzielniczych iw OUN.

Znajdowany jest głównie związany z białkami G, klasy G- Q , w których stosuje się zwiększenie ekspresji fosfolipazy C, a zatem trisfosforan inozytolu i wewnątrzkomórkowego wapnia, co szlaku sygnalizacji. Tak związany receptor nie byłby podatny na CTX lub PTX. Jednakże, G i (powodując dalszego zmniejszenia cAMP ) i G s (powodując wzrost cAMP) wykazali również brać udział w interakcjach w niektórych tkankach, a więc są podatne na PTX i CTX, odpowiednio.

M 2 Receptor

M 2 muskarynowe receptory są umieszczone na serce i płuca. W sercu działają spowalniając tętno poniżej normalnego podstawowego rytmu zatokowego , spowalniając szybkość depolaryzacji . U ludzi w warunkach spoczynku aktywność nerwu błędnego dominuje nad aktywnością współczulną. Stąd hamowanie receptorów m2 (np. przez atropinę) spowoduje wzrost częstości akcji serca. Zmniejszają również umiarkowanie siły skurczu mięśnia sercowego przedsionka i zmniejszają prędkość przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym ( węzeł przedsionkowo- komorowy). Służy również do nieznacznego zmniejszenia siły skurczu mięśnia komorowego .

M 2 muskarynowe receptory działają przez G I typu receptora, co powoduje spadek cAMP w komórce, hamowanie Ca bramkowanych napięciem 2+ kanałów oraz zwiększenie wypływowi K + , w ogóle, co prowadzi do efektów hamowania typu.

M 3 z receptorem

Receptory muskarynowe M 3 znajdują się w wielu miejscach ciała. Znajdują się w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, a także w płucach. Ponieważ M 3 receptor G Q -coupled i pośredniczy zwiększenie wewnątrzkomórkowego wapnia, zazwyczaj powoduje skurcz mięśni gładkich, na przykład obserwowane w oskrzeli i pęcherza wypróżnienia . Jednakże, w odniesieniu do układu naczyniowego, aktywacja M 3 w komórkach śródbłonka naczyniowego powoduje zwiększenie syntezy tlenku azotu , który dyfunduje do sąsiednich komórkach mięśni gładkich naczyń i powoduje ich złagodzenie , co wyjaśniający paradoksalny efekt parasympatykomimetyki na napięcie naczyń i oskrzelikowego tonu. Rzeczywiście, bezpośrednia stymulacja mięśni gładkich naczyń krwionośnych, M 3 pośredniczy w chorobach, w których zwężenie naczyń śródbłonka naczyniowego jest zakłócone. M 3 receptory znajdują się w wielu węzłów chłonnych, które przyczyniają się do stymulowania wydzielania, na przykład, z gruczołów ślinowych, jak również innych gruczołów ciała.

Jak M 1 receptora muskarynowego M 3 receptory białka G klasy G Q że uczulają fosfolipazy C , a zatem trisfosforan inozytolu i wewnątrzkomórkowego wapnia, co szlaku sygnalizacji.

M 4 receptor

M 4 receptory znajdują się w ośrodkowym układzie nerwowym.

M 4 receptory te działają poprzez G i receptorów zmniejszają poziom cAMP w komórce, a tym samym, na ogół wywołują skutki hamujące. Możliwy skurcz oskrzeli może wystąpić w przypadku stymulacji przez agonistów muskarynowych

M 5 Receptor

Lokalizacja M 5 receptorów nie jest znana.

Jak M 1 i M 3 receptora muskarynowego M 5 Receptory sprzężone z białkami G, klasy G Q że uczulają fosfolipazy C, a zatem trisfosforan inozytolu i wewnątrzkomórkowego wapnia, co szlaku sygnalizacji.

Aplikacja farmakologiczna

Ligandy celujące w mAChR, które są obecnie zatwierdzone do użytku klinicznego, obejmują nieselektywnych antagonistów do leczenia choroby Parkinsona , atropinę (w celu rozszerzenia źrenicy ), skopolaminę (stosowaną w zapobieganiu chorobie lokomocyjnej ) i ipratropium (stosowane w leczeniu POChP ). .

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki