Zwłóknienie serca - Cardiac fibrosis
Zwłóknienie serca zwykle odnosi się do nadmiernego odkładania się macierzy zewnątrzkomórkowej w mięśniu sercowym, ale termin ten może również odnosić się do nieprawidłowego pogrubienia zastawek serca z powodu nieprawidłowej proliferacji fibroblastów sercowych . Zwłókniony mięsień sercowy jest sztywniejszy i mniej podatny i jest widoczny w progresji do niewydolności serca. Poniższy opis koncentruje się na specyficznym mechanizmie patologii zastawek, ale istnieją inne przyczyny patologii zastawek i zwłóknienia mięśnia sercowego.
Komórki fibrocytów normalnie wydzielają kolagen i zapewniają wsparcie strukturalne dla serca. Nadmierna aktywacja tego procesu powoduje zgrubienie i zwłóknienie zastawki, przy czym biała tkanka gromadzi się głównie na zastawce trójdzielnej , ale występuje również na zastawce płucnej . Zgrubienie i utrata elastyczności mogą ostatecznie prowadzić do dysfunkcji zastawek i prawostronnej niewydolności serca .
Rodzaje
Oto rodzaje zwłóknienia mięśnia sercowego :
- Zwłóknienie śródmiąższowe , które jest niespecyficzne i zostało opisane w zastoinowej niewydolności serca, nadciśnieniu i normalnym starzeniu się.
- Zwłóknienie podnasierdziowe , również niespecyficzne, wiąże się z rozpoznaniami bez zawału, takimi jak zapalenie mięśnia sercowego i kardiomiopatia nieniedokrwienna.
- Zwłóknienie zastępcze , które wskazuje na starszy zawał.
Mikrofotografia zdrowego mięśnia sercowego a zwłóknienie śródmiąższowe w kardiomiopatii rozstrzeniowej. Błękit alcjański. Zwłóknienie jest albo równomiernie rozłożone między miocytami, albo podąża za strukturami anatomicznymi, takimi jak naczynia krwionośne.
Zwłóknienie śródmiąższowe w przewlekłej chorobie niedokrwiennej serca, barwienie H&E, z towarzyszącymi stosunkowo dobrze zorganizowanymi wiązkami mięśnia sercowego
Zwłóknienie podnasierdziowe (nasierdzie u góry).
Zwłóknienie zastępcze w zawale mięśnia sercowego, zwykle bezgraniczne, gęste i niezgodne z innymi typami.
Połączenie z nadmiarem serotoniny we krwi (5-HT)
Niektóre choroby, takie jak guz neuroendokrynny jelita cienkiego (znany również pod przestarzałym terminem rakowiak ), które czasami uwalniają do krwi duże ilości 5-hydroksytryptaminy, powszechnie znanej jako 5-HT lub serotonina , mogą dawać charakterystyczny wzór głównie prawidłowej jednostronne zwłóknienie serca, które można zidentyfikować za pomocą echokardiografii . Zwłóknienie serca jest istotnym źródłem zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z czynnościowymi guzami neuroendokrynnymi. Ta patologia była również obserwowana u niektórych plemion wschodnioafrykańskich, które jedzą żywność ( Matoke — zielony banan) zawierającą nadmiar serotoniny.
Połączenie z bezpośrednimi agonistami serotoninergicznymi
Stwierdzono, że zwiększona częstość występowania zwłóknienia serca i pokrewnych walwopatii jest związana ze stosowaniem wielu niepowiązanych leków po przeprowadzeniu długoterminowej analizy statystycznej, gdy leki były już na rynku. Przyczyna tego była wówczas nieznana, ale ostatecznie zdano sobie sprawę, że wszystkie powiązane leki działały jako agoniści receptorów 5- HT2B w sercu, oprócz ich zamierzonych miejsc działania w innych częściach ciała.
Dokładne mechanizmy pozostają jednak niejasne, ponieważ chociaż kardiotoksyczność wykazuje pewien związek między dawką a odpowiedzią , nie zawsze się rozwija, a konsekwentne codzienne stosowanie przez dłuższy czas wydaje się być najsilniejszym czynnikiem predykcyjnym rozwoju walwopatii.
Lekami najbardziej klasycznie związanymi z chorobą są leki odchudzające, takie jak fenfluramina i chlorfentermina oraz leki przeciwparkinsonowskie, takie jak pergolid i kabergolina , które są przepisywane do przewlekłego stosowania.
Zmiany zastawek serca obserwowane przy umiarkowanym i sporadycznym stosowaniu mogą spowodować trwałe uszkodzenie i zagrażające życiu problemy z sercem, jeśli stosowanie leku sprawczego zostanie zwiększone lub kontynuowane, jednak długoterminowe badania byłych pacjentów sugerują, że uszkodzenie ulegnie z czasem do pewnego stopnia najmniej.
Anorektyka
Niektóre leki hamujące apetyt, takie jak fenfluramina (która w połączeniu z fenterminą była sprzedawana jako Pondimin i powszechnie określana jako fen-fen), chlorfentermina i aminorex (wraz z jej analogiem 4-Methylaminorexem, który sporadycznie stosowano jako lek rekreacyjny) wywołują podobny wzór zwłóknienia serca (i nadciśnienia płucnego ), najwyraźniej przez nadmierną stymulację receptorów 5HT 2B na komórkach fibroblastów serca.
Leki te w konsekwencji powodują zwiększone ryzyko uszkodzenia zastawek serca i późniejszej niewydolności serca, co ostatecznie doprowadziło do ich wycofania z rynku.
Leki przeciwmigrenowe
Od dawna wiadomo, że niektóre leki przeciwmigrenowe skierowane na receptory serotoninowe jako środki zwężające naczynia są związane z nadciśnieniem płucnym i objawem Raynauda (oba skutki zwężenia naczyń), jak również zwłóknieniem zaotrzewnowym (efekt proliferacji komórek włóknistych/fibrocytów, który jest uważany za podobny zwłóknienie zastawki serca).
Leki te obejmują ergotaminę i metysergid, a oba leki mogą również powodować zwłóknienie serca.
Leki przeciw parkinsonizmowi
Niektóre leki przeciwparkinsonowskie , chociaż skierowane na receptory dopaminergiczne , reagują krzyżowo również z receptorami serotoninergicznymi 5- HT2B i istnieją doniesienia, że powodują zwłóknienie serca. Leki te obejmują pergolid i kabergolinę.
Leki przeciwnadciśnieniowe
Guanfacyna może być agonistą 5-HT 2B , na podstawie wyników modelowania teoretycznego i wysokoprzepustowych badań przesiewowych.
Pergolid
Pergolid był lekiem przeciw parkinsonizmowi, który był coraz rzadziej stosowany od czasu, gdy w 2003 r. doniesiono, że jest związany z włóknieniem serca. W marcu 2007 r. pergolid został wycofany z rynku amerykańskiego z powodu poważnego uszkodzenia zastawek, które zostało wykazane w dwóch niezależnych badaniach.
Kabergolina
Podobnie jak pergolid, kabergolina została powiązana z uszkodzeniem serca. Wśród podobnych leków przeciw parkinsonizmowi kabergolina wykazuje ten sam typ wiązania receptora serotoninowego co pergolid. Chociaż lizuryd , lek pokrewny, również wiąże się z receptorem 5-HT 2B , działa raczej jako antagonista niż agonista.
W styczniu 2007 r. doniesiono, że kabergolina (Dostinex) jest również związana z uszkodzeniem serca przez proliferację zastawek.
Leki rekreacyjne
Wykazano , że kilka serotoninergicznych leków rekreacyjnych, w tym empatogeny MDA i MDMA („ecstasy”), oraz niektóre halucynogeny, takie jak DOI i Bromo-DragonFLY , działają jako agoniści 5- HT2B in vitro , ale jak ważne może to być tak niejasny jest czynnik ryzyka związany z ich rekreacyjnym używaniem.
Pochodna piperazyny mCPP (główny metabolit trazodonu ) jest agonistą 5-HT 2B w modelach zwierzęcych, ale w rzeczywistości zachowuje się jak antagonista 5-HT 2B u ludzi.
MDMA
Jedno z badań na ludziach używających MDMA ("ecstasy") wykazało, że mieli zmiany zastawkowe sugerujące wczesne zwłóknienie serca, które nie występowały w grupie kontrolnej, która nie używała MDMA, co sugeruje, że używanie MDMA z pewnością może powodować tego rodzaju uszkodzenie serca.
Z drugiej strony, jak dotąd nie ma danych statystycznych pozwalających ustalić lub zanegować znaczący wzrost częstości walwopatii serca u obecnych lub byłych użytkowników MDMA. W przypadku braku badań punktowych można spekulować, że podobnie jak w przypadku innych agonistów 5-HT 2B , rozwój uszkodzenia zastawek serca może zależeć od częstotliwości i czasu trwania stosowania oraz całkowitej skumulowanej ekspozycji w czasie. W takim przypadku najciężsi użytkownicy są narażeni na największe ryzyko uszkodzenia serca.
Inne serotonergiczne środki farmakologiczne, o których mowa
W SSRI leki przeciwdepresyjne podnieść poziom serotoniny we krwi, a tym samym może być zdolny do tych samych zagrożeń, choć uważa się, że ryzyko jest znacznie niższa z takich leków. Aminokwas L-tryptofan również podnosi poziom serotoniny we krwi i może również stanowić takie samo ryzyko; jednak ponownie ryzyko uważa się za niskie.
Natomiast pochodna tryptofanu 5-HTP (5-hydroksytryptofan), stosowana w leczeniu depresji, znacznie podnosi poziom serotoniny we krwi. Jak dotąd nie doniesiono, że jest on związany z chorobą zastawkową lub innym zwłóknieniem, ale z wcześniejszych teoretycznych powodów sugerowano, że jest to możliwe niebezpieczeństwo.
Kiedy 5-HTP jest stosowany w medycynie, jest on na ogół podawany razem z karbidopą , która zapobiega obwodowej dekarboksylacji 5-HTP do serotoniny i w ten sposób zapewnia, że tylko poziomy serotoniny w mózgu są zwiększone bez powodowania obwodowych skutków ubocznych, jednak 5-HTP jest również sprzedawany bez karbidopy jako suplement diety i może powodować zwiększone ryzyko, gdy jest przyjmowany sam bez karbidopy.
Możliwe zabiegi
Najbardziej oczywiste leczenie zwłóknienia zastawki serca lub zwłóknienia w innych lokalizacjach polega na zatrzymaniu leku stymulującego lub produkcji serotoniny. W przypadku funkcjonalnego guza neuroendokrynnego , analogi somatostatyny, takie jak oktreotyd, stosuje się w celu zmniejszenia wytwarzania serotoniny przez komórki nowotworowe, które często silnie wyrażają hamujące receptory somatostatyny.
U niektórych pacjentów konieczna może być chirurgiczna wymiana zastawki trójdzielnej , czasami połączona z wymianą zastawki płucnej.
Resweratrol , związek występujący w czerwonym winie, spowalnia rozwój zwłóknienia serca. Bardziej wyrafinowane podejścia do przeciwdziałania zwłóknieniu serca, takie jak hamowanie mikroRNA ( na przykład miR-21 ) są testowane na modelach zwierzęcych.