kanał wapniowy typu N - N-type calcium channel
Kanały wapniowe typu N, zwane również kanałami Ca v 2.2, są kanałami wapniowymi bramkowanymi napięciem , które są zlokalizowane głównie na zakończeniach nerwowych i dendrytach, a także w komórkach neuroendokrynnych. (Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J. Kanały wapniowe bramkowane napięciem (wersja 2019.4) w IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Database. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE. 2019; 2019(4). Dostępny z: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F80/2019.4 .) Kanał wapnia N składa się z kilku podjednostek: podjednostki podstawowej α1B oraz podjednostek pomocniczych α2δ i β. Podjednostka α1B tworzy por, przez który wnika wapń i pomaga określić większość właściwości kanału. Kanały te odgrywają ważną rolę w neuroprzekaźnictwie podczas rozwoju. W układzie nerwowym dorosłych, kanały wapniowe typu N są krytycznie zaangażowane w uwalnianie neuroprzekaźników oraz w szlakach bólowych. Kanały wapniowe typu N są celem zykonotydu , leku przepisanego w celu łagodzenia nieuleczalnego bólu nowotworowego. Istnieje wiele znanych blokerów kanału wapniowego typu N, których funkcją jest hamowanie aktywności kanału, chociaż najbardziej godnymi uwagi blokerami są ω-konotoksyny .
Struktura
Kanały wapniowe typu N są klasyfikowane jako kanały aktywowane wysokim progiem i są widoczne w rodzinie genów Cav2. Struktura kanału wapniowego typu N jest bardzo podobna do innych kanałów zależnych od napięcia . Najważniejszą częścią kanału jest właściwy por, który tworzy podjednostka α1B. Ten por jest miejscem importu jonów zewnątrzkomórkowych. Podjednostka α1B ma aż 2000 reszt aminokwasowych w sekwencji aminokwasowej o strukturze transbłonowej z porem. Jest to podzielone na 6 sześć segmentów (S1-S6). S1, S2, S3, S5 i S6 są hydrofobowe, podczas gdy S4 służy jako czujnik napięcia. Ponadto istnieje pętla powiązana z błoną pomiędzy S5 i S6. Aktywność porów jest modulowana przez 4 podjednostki: wewnątrzkomórkową podjednostkę β, przezbłonową podjednostkę gamma oraz kompleks podjednostek alfa-2 i delta.
Oprócz podjednostki α1B kodowanej przez gen CACNA1B , w kanale wapniowym typu N występują następujące podjednostki pomocnicze:
- α2δ – kodowany przez jeden z dwóch genów CACNA2D1 , CACNA2D2
- β – kodowany przez jeden z czterech genów CACNB1 , CACNB2 , CACNB3 , CACNB4
Funkcjonować
Kanały wapniowe typu N są ważne w uwalnianiu neuroprzekaźników, ponieważ są zlokalizowane na zakończeniach synaptycznych . Wiadomo, że w obwodowym układzie nerwowym kanały typu N biorą udział w uwalnianiu wielu neuroprzekaźników, takich jak glutaminian, GABA, acetylocholina, dopamina i norepinefryna. Gdy wapń zewnątrzkomórkowy wpływa do kanałów wapniowych typu N ze względu na potencjał czynnościowy, wyzwala fuzję pęcherzyków wydzielniczych. Badania układu sercowo-naczyniowego ujawniają, że wprowadzenie ω-Konotoksyny powoduje zahamowanie noradrenaliny , co pokazuje, że w uwalnianiu norepinefryny zaangażowane są tylko kanały wapniowe typu N, a nie kanały wapniowe typu P/Q/L. . W nerkach blokowanie kanałów wapniowych typu N zmniejsza ciśnienie kłębuszkowe poprzez rozszerzenie tętniczek. Wykazano, że kanały wapniowe typu N odgrywają rolę w lokalizacji wzrostu neurytów we współczulnym układzie nerwowym oraz skórze i rdzeniu kręgowym. Wykazano, że wzrost neurytów jest hamowany przez interakcję między lamininą a 11. pętlą struktury kanału wapniowego typu n. Zasugerowano, że wzrost neurytów jest hamowany przez dopływ wapnia przez stożek wzrostu, a dzieje się tak, gdy kanał Cav2.2 wchodzi w kontakt z lamininą 2 i w odpowiedzi może indukować aktywację rozciągania kanału wapniowego typu N .
Blokery
W szlaku bólu kanały wapniowe typu N służą do regulacji sygnałów bólowych wysyłanych z obwodowego układu nerwowego do ośrodkowego układu nerwowego . Chociaż znanych jest wiele blokerów kanałów wapniowych typu N, najsilniejsze i najbardziej selektywne należą do rodziny konotoksyn .
Lista blokerów kanału wapniowego typu N:
- ω-Konotoksyny
- Kadm
- Karoweryna
- cylnidypina
- Gabapentyna nieselektywnie hamuje kanały wapniowe typu N poprzez przyłączanie się do pomocniczej podjednostki α2δ
- Lewetyracetam
- Lamotrygina
- Nikardypina
- NP078585
- Pregabalina nieselektywnie hamuje kanały wapniowe typu N poprzez przyłączanie się do pomocniczej podjednostki α2δ
- TROX-1
- Zykonotyd , syntetyczna wersja jednej z konotoksyn
Mutacje
Sugerowano, że przyczyną kilku przypadków zespołu mioklonie-dystonia jest rzadka mutacja wzmocnienia funkcji w genie CACNA1B kodującym podjednostkę α1B kanału wapniowego typu N, chociaż ta sugestia została zakwestionowana. Stwierdzono, że mutacje powodujące utratę funkcji CACNA1B są obecne w postępującej padaczce-dyskinezie.
Znaczenie kliniczne
Zmiana kanałów wapniowych typu N w procesach terapeutycznych zachodzi na cztery główne sposoby; poprzez blokadę peptydów kanału wapniowego typu N , zakłócanie przepływu jonów przez sam kanał, aktywację sygnalizacji sprzężonej z białkiem G i zakłócanie szlaków białek G. Badania wykazały, że dooponowe wstrzyknięcie zykonotydu , inhibitora kanału wapniowego , w celu zablokowania kanałów wapniowych typu N, spowodowało złagodzenie nieuleczalnego bólu. Blokada kanału wapniowego typu N jest potencjalną strategią terapeutyczną w leczeniu alkoholizmu . Ponieważ wiadomo, że przedłużona ekspozycja na alkohol w czasie zwiększa funkcję kanału typu N, eksperymenty wykazały, że stosowanie antagonistów typu N w celu zmniejszenia aktywności kanału skutkowało zmniejszeniem dobrowolnego spożycia alkoholu u myszy.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Calabrese B, Tabarean IV, Juranka P, Morris CE (listopad 2002). „Mechanowrażliwość prądów kanałów wapniowych typu N” . Czasopismo Biofizyczne . 83 (5): 2560–74. Kod Bib : 2002BpJ....83.2560C . doi : 10.1016/S0006-3495(02)75267-3 . PMC 1302342 . PMID 12414690 .
- Moskvina V, Craddock N, Holmans P, Nikolov I, Pahwa JS, Green E, Owen MJ, O'Donovan MC (marzec 2009). „Analizy genów zestawów danych asocjacyjnych całego genomu: dowody na istnienie wielu alleli wspólnego ryzyka schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej oraz pokrywania się ryzyka genetycznego” . Psychiatria molekularna . 14 (3): 252–60. doi : 10.1038/mp.2008.133 . PMC 3970088 . PMID 19065143 .
- Castiglioni AJ, Raingo J, Lipscombe D (październik 2006). „Alternatywne składanie w C-końcu CaV2.2 kontroluje ekspresję i bramkowanie kanałów wapniowych typu N” . Czasopismo Fizjologii . 576 (Pt 1): 119-34. doi : 10.1113/jphysiol.2006.115030 . PMC 1995641 . PMID 16857708 .
- Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (grudzień 2005). „Międzynarodowa Unia Farmakologii. XLVIII. Nazewnictwo i zależności struktura-funkcja kanałów wapniowych bramkowanych napięciem”. Recenzje farmakologiczne . 57 (4): 411–25. doi : 10.1124/pr.57.4.5 . PMID 16382099 . S2CID 10386627 .
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (listopad 2006). „Globalna, in vivo i miejscowo-specyficzna dynamika fosforylacji w sieciach sygnalizacyjnych” . Komórka . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 .
- Stotz SC, Barr W, McRory JE, Chen L, Jarvis SE, Zamponi GW (styczeń 2004). „Kilka domen strukturalnych przyczynia się do regulacji inaktywacji kanałów wapniowych typu N przez podjednostkę beta 3” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 279 (5): 3793–800. doi : 10.1074/jbc.M308991200 . PMID 14602720 .
- Maximov A, Bezprozvanny I (sierpień 2002). „Synaptyczne kierowanie kanałów wapniowych typu N w neuronach hipokampa” . Dziennik Neuronauki . 22 (16): 6939–52. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-16-06939.2002 . PMC 3307533 . PMID 12177192 .
- Peng S, Hajela RK, Atchison WD (grudzień 2002). „Charakterystyka blokowania przez Pb2+ funkcji ludzkich neuronalnych kanałów L-, N- i R typu Ca2+ przejściowo wyrażanych w ludzkich embrionalnych komórkach nerki 293”. Farmakologia molekularna . 62 (6): 1418–30. doi : 10.1124/mol.62.6.1418 . PMID 12435810 .
- Murakami M, Fleischmann B, De Felipe C, Freichel M, Trost C, Ludwig A, Wissenbach U, Schwegler H, Hofmann F, Hescheler J, Flockerzi V, Cavalié A (październik 2002). „Percepcja bólu u myszy pozbawionych podjednostki beta3 kanałów wapniowych aktywowanych napięciem” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 277 (43): 40342-51. doi : 10.1074/jbc.M203425200 . PMID 12161429 .
- Vitko I, Shcheglovitov A, Baumgart JP, Arias-Olguín II, Murbartián J, Arias JM, Perez-Reyes E (2008). Schwartz A (red.). „Orientacja kanału wapniowego beta względem podjednostki alfa(1)2.2 ma kluczowe znaczenie dla jego regulacji aktywności kanału” . PLOS 1 . 3 (10): e3560. Kod Bib : 2008PLoSO...3.3560V . doi : 10.1371/journal.pone.0003560 . PMC 2570331 . PMID 18958281 .
- Agler HL, Evans J, Tay LH, Anderson MJ, Colecraft HM, Yue DT (czerwiec 2005). „Moduł hamujący bramkowany białkiem G kanałów typu N (ca(v)2.2) ca2+” . Neuron . 46 (6): 891–904. doi : 10.1016/j.neuron.2005.05.011 . PMID 15953418 .