kanał wapniowy typu N - N-type calcium channel

Kanały wapniowe typu N, zwane również kanałami Ca v 2.2, są kanałami wapniowymi bramkowanymi napięciem , które są zlokalizowane głównie na zakończeniach nerwowych i dendrytach, a także w komórkach neuroendokrynnych. (Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J. Kanały wapniowe bramkowane napięciem (wersja 2019.4) w IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Database. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE. 2019; 2019(4). Dostępny z: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F80/2019.4 .) Kanał wapnia N składa się z kilku podjednostek: podjednostki podstawowej α1B oraz podjednostek pomocniczych α2δ i β. Podjednostka α1B tworzy por, przez który wnika wapń i pomaga określić większość właściwości kanału. Kanały te odgrywają ważną rolę w neuroprzekaźnictwie podczas rozwoju. W układzie nerwowym dorosłych, kanały wapniowe typu N są krytycznie zaangażowane w uwalnianie neuroprzekaźników oraz w szlakach bólowych. Kanały wapniowe typu N są celem zykonotydu , leku przepisanego w celu łagodzenia nieuleczalnego bólu nowotworowego. Istnieje wiele znanych blokerów kanału wapniowego typu N, których funkcją jest hamowanie aktywności kanału, chociaż najbardziej godnymi uwagi blokerami są ω-konotoksyny .

Struktura krystaliczna kanału typu N

Struktura

Kanały wapniowe typu N są klasyfikowane jako kanały aktywowane wysokim progiem i są widoczne w rodzinie genów Cav2. Struktura kanału wapniowego typu N jest bardzo podobna do innych kanałów zależnych od napięcia . Najważniejszą częścią kanału jest właściwy por, który tworzy podjednostka α1B. Ten por jest miejscem importu jonów zewnątrzkomórkowych. Podjednostka α1B ma aż 2000 reszt aminokwasowych w sekwencji aminokwasowej o strukturze transbłonowej z porem. Jest to podzielone na 6 sześć segmentów (S1-S6). S1, S2, S3, S5 i S6 są hydrofobowe, podczas gdy S4 służy jako czujnik napięcia. Ponadto istnieje pętla powiązana z błoną pomiędzy S5 i S6. Aktywność porów jest modulowana przez 4 podjednostki: wewnątrzkomórkową podjednostkę β, przezbłonową podjednostkę gamma oraz kompleks podjednostek alfa-2 i delta.

Oprócz podjednostki α1B kodowanej przez gen CACNA1B , w kanale wapniowym typu N występują następujące podjednostki pomocnicze:

Funkcjonować

Kanały wapniowe typu N są ważne w uwalnianiu neuroprzekaźników, ponieważ są zlokalizowane na zakończeniach synaptycznych . Wiadomo, że w obwodowym układzie nerwowym kanały typu N biorą udział w uwalnianiu wielu neuroprzekaźników, takich jak glutaminian, GABA, acetylocholina, dopamina i norepinefryna. Gdy wapń zewnątrzkomórkowy wpływa do kanałów wapniowych typu N ze względu na potencjał czynnościowy, wyzwala fuzję pęcherzyków wydzielniczych. Badania układu sercowo-naczyniowego ujawniają, że wprowadzenie ω-Konotoksyny powoduje zahamowanie noradrenaliny , co pokazuje, że w uwalnianiu norepinefryny zaangażowane są tylko kanały wapniowe typu N, a nie kanały wapniowe typu P/Q/L. . W nerkach blokowanie kanałów wapniowych typu N zmniejsza ciśnienie kłębuszkowe poprzez rozszerzenie tętniczek. Wykazano, że kanały wapniowe typu N odgrywają rolę w lokalizacji wzrostu neurytów we współczulnym układzie nerwowym oraz skórze i rdzeniu kręgowym. Wykazano, że wzrost neurytów jest hamowany przez interakcję między lamininą a 11. pętlą struktury kanału wapniowego typu n. Zasugerowano, że wzrost neurytów jest hamowany przez dopływ wapnia przez stożek wzrostu, a dzieje się tak, gdy kanał Cav2.2 wchodzi w kontakt z lamininą 2 i w odpowiedzi może indukować aktywację rozciągania kanału wapniowego typu N .

Blokery

Zykonotyd 1DW5

W szlaku bólu kanały wapniowe typu N służą do regulacji sygnałów bólowych wysyłanych z obwodowego układu nerwowego do ośrodkowego układu nerwowego . Chociaż znanych jest wiele blokerów kanałów wapniowych typu N, najsilniejsze i najbardziej selektywne należą do rodziny konotoksyn .

Lista blokerów kanału wapniowego typu N:

  • Pregabalina nieselektywnie hamuje kanały wapniowe typu N poprzez przyłączanie się do pomocniczej podjednostki α2δ
  • TROX-1
  • Zykonotyd , syntetyczna wersja jednej z konotoksyn

Mutacje

Sugerowano, że przyczyną kilku przypadków zespołu mioklonie-dystonia jest rzadka mutacja wzmocnienia funkcji w genie CACNA1B kodującym podjednostkę α1B kanału wapniowego typu N, chociaż ta sugestia została zakwestionowana. Stwierdzono, że mutacje powodujące utratę funkcji CACNA1B są obecne w postępującej padaczce-dyskinezie.

Znaczenie kliniczne

Zmiana kanałów wapniowych typu N w procesach terapeutycznych zachodzi na cztery główne sposoby; poprzez blokadę peptydów kanału wapniowego typu N , zakłócanie przepływu jonów przez sam kanał, aktywację sygnalizacji sprzężonej z białkiem G i zakłócanie szlaków białek G. Badania wykazały, że dooponowe wstrzyknięcie zykonotydu , inhibitora kanału wapniowego , w celu zablokowania kanałów wapniowych typu N, spowodowało złagodzenie nieuleczalnego bólu. Blokada kanału wapniowego typu N jest potencjalną strategią terapeutyczną w leczeniu alkoholizmu . Ponieważ wiadomo, że przedłużona ekspozycja na alkohol w czasie zwiększa funkcję kanału typu N, eksperymenty wykazały, że stosowanie antagonistów typu N w celu zmniejszenia aktywności kanału skutkowało zmniejszeniem dobrowolnego spożycia alkoholu u myszy.

Bibliografia

Dalsza lektura