Małopłytkowość alloimmunologiczna noworodków - Neonatal alloimmune thrombocytopenia

Alloimmunologiczna trombocytopenia płodu i noworodka
Inne nazwy alloimmunologiczna małopłytkowość płodu i noworodka (FNAIT), alloimmunologiczna małopłytkowość płodu i matki (FMAITP, FMAIT)
Specjalność Pediatria Edytuj to na Wikidanych

Alloimmunologiczna małopłytkowość noworodków ( NAITP , NAIT , NATP lub NAT ) to choroba , która dotyka dzieci, w których liczba płytek krwi zmniejsza się , ponieważ atakuje układ odpornościowy matki jej płodu "lub noworodka płytki . Niska liczba płytek krwi zwiększa ryzyko krwawienia u płodu i noworodka. Jeśli krwawienie wystąpi w mózgu, mogą wystąpić długoterminowe skutki.

Antygeny płytkowe są dziedziczone zarówno od matki, jak i od ojca. NAIT jest wywoływana przez przeciwciała specyficzne dla antygenów płytkowych odziedziczonych po ojcu, ale nieobecnych u matki. Transfuzje płodowo-matczyne (lub krwotok płodowo-matczyny) powodują rozpoznanie tych antygenów przez układ odpornościowy matki jako nie-własnych, z następną generacją allo-reaktywnych przeciwciał, które przenikają przez łożysko. NAIT jest zatem powodowany przez przezłożyskowe pasażowanie matczynych alloprzeciwciał swoistych dla płytek krwi i rzadko alloprzeciwciał ludzkiego antygenu leukocytowego ( HLA ) (które są wyrażane przez płytki krwi) do płodów, których płytki krwi wyrażają odpowiednie antygeny.

NAIT występuje między 1/800 a 1/5000 żywych urodzeń. Nowsze badania nad NAIT zdają się wskazywać, że występuje u około 1/600 żywych urodzeń w populacji rasy kaukaskiej.

Symptomy i objawy

Rozpoznanie NAIT jest zwykle stawiane po przypadkowym stwierdzeniu małej liczby płytek krwi w badaniu krwi lub z powodu powikłań krwotocznych, od siniaków lub wybroczyn po krwotok śródczaszkowy u płodu lub noworodka.

Często zmniejszenie liczby płytek krwi jest łagodne, a dotknięte chorobą noworodki pozostają w większości bezobjawowe. NAIT jest najczęstszą przyczyną bardzo małej liczby płytek krwi i najczęstszą przyczyną krwotoku śródczaszkowego u noworodka donoszonego.

W przypadku ciężkiej małopłytkowości noworodki mogą wykazywać powikłania krwotoczne w ciągu lub kilka godzin po porodzie. Najpoważniejszym powikłaniem jest krwotok śródczaszkowy, prowadzący do śmierci u około 10% dzieci z objawami lub następstw neurologicznych w 20% przypadków. 80% krwotoków śródczaszkowych występuje przed urodzeniem. Po urodzeniu największe ryzyko krwawienia występuje w pierwszych czterech dniach życia.

Powiązane warunki

Immunologiczna plamica małopłytkowa ( ITP ), czasami nazywana idiopatyczną plamicą małopłytkową jest stanem, w którym autoprzeciwciała są skierowane przeciwko własnym płytkom krwi pacjenta, powodując zniszczenie płytek krwi i małopłytkowość. Autoprzeciwciała przeciwpłytkowe u kobiety w ciąży z immunologiczną plamicą małopłytkową będą atakować własne płytki krwi pacjenta, a także przenikać przez łożysko i reagować przeciwko płytkom płodowym. Dlatego ITP jest istotną przyczyną małopłytkowości immunologicznej płodu i noworodka. Około 10% noworodków dotkniętych ITP będzie miało liczbę płytek krwi <50 000 μl -1, a 1% do 2% będzie miało ryzyko krwotoku śródmózgowego porównywalne z niemowlętami z NAIT .

Matki z małopłytkowością lub wcześniejszą diagnozą ITP powinny być badane w kierunku przeciwciał przeciwpłytkowych w surowicy. Kobieta z objawową małopłytkowością i wykrywalnym przeciwciałem przeciwpłytkowym należy rozpocząć leczenie ITP , które może obejmować steroidy lub IVIG . Na ogół nie wykonuje się analizy krwi płodu w celu określenia liczby płytek krwi , ponieważ małopłytkowość wywołana przez ITP u płodu jest na ogół mniej ciężka niż NAIT . Transfuzje płytek krwi mogą być wykonywane u noworodków w zależności od stopnia małopłytkowości.

Inne stany powodujące niską liczbę płytek krwi

Inne stany, które mogą powodować niską liczbę płytek krwi u noworodka, obejmują infekcje bakteryjne i wirusowe, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i inne rzadkie stany wrodzone związane z niską liczbą płytek krwi.

Patofizjologia

Płytki krwi mają na swojej powierzchni wiele białek. Każda osoba ma inny zestaw białek, które są dziedziczone po rodzicach. Te różne białka płytkowe tworzą różne grupy płytek krwi, tak jak różne białka na czerwonych krwinkach tworzą różne grupy krwi . Różnice te nie wpływają na działanie płytek krwi. Jeśli jednak dziecko odziedziczy białko, które znajduje się na płytkach krwi ojca, ale jest nieobecne w płytkach krwi matki, matka może odpowiedzieć na to obce białko, wytwarzając przeciwciało, które z nim walczy.

To przeciwciało może przenikać z krwi matki do krwi dziecka i przyczepiać się do płytek krwi dziecka. Przeciwciało to niszczy płytki krwi dziecka i hamuje wytwarzanie płytek krwi płodu, uważa się również, że osłabiają one ściany naczyń krwionośnych (integralność naczyń krwionośnych) i wpływają na wytwarzanie nowych naczyń krwionośnych ( angiogeneza ). Powoduje to zwiększone ryzyko krwawienia u dziecka, a to może prowadzić do śmierci dziecka. Przeciwciała matki mogą pozostawać w krwiobiegu dziecka przez wiele tygodni, a krwawienie może wystąpić u dziecka przed urodzeniem (płod), w trakcie porodu lub po urodzeniu (noworodek).

Szereg różnych białek może powodować NAIT, około 80% przypadków jest spowodowanych przez przeciwciała przeciwko antygenowi płytkowemu HPA -1a , 15% przez anty- HPA -5b , a 5% przez inne przeciwciała (np. HPA -1b , HPA -15, HPA- 3 i HPA- 9b). HPA -1a występuje u 98% populacji Stanów Zjednoczonych, co sugeruje, że około 2% kobiet z ujemnym wynikiem HPA -1a może być zagrożonych NAIT w czasie ciąży. Oczywiście należy również wziąć pod uwagę ekspresję antygenu ojca – w większości przypadków ojcem jest HPA -1a/1a lub 1a/1b, a matką HPA -1b/1b z przeciwciałami anty- HPA -1a. U kobiet pochodzenia azjatyckiego najczęściej związane są antygeny HPA -4.

Badania wykazały związek między matczynym HLA typu DRw52a (DRB3*0101) a rozwojem przeciwciał anty- HPA -1a.

Obrażające przeciwciała to podtyp IgG, a zatem zdolne do przekraczania łożyska i dostania się do krążenia płodowego.

W przeciwieństwie do choroby hemolitycznej płodu i noworodka , NAIT występuje podczas pierwszej ciąży nawet w 50% przypadków, a u dotkniętych nim płodów może rozwinąć się ciężka małopłytkowość (<50 000 μl- 1 ) bardzo wcześnie (już w 20. tygodniu ciąży, zgodne z rozwojem antygenów płytkowych, a przez większość czasu w macicy ). Zwykle trombocytopenia wzrasta wraz z postępem ciąży. Podczas pierwszej ciąży NAIT często nie jest wykrywany aż do porodu, gdy u noworodka występują klasyczne objawy małopłytkowości, w tym wybroczyny , siniaki lub krwotok śródczaszkowy. Krwotok śródczaszkowy w macicy występuje w około 10% do 30% dotkniętych nim przypadków ( uważa się, że NAIT jest podstawową przyczyną większości przypadków krwotoku śródczaszkowego z powodu małopłytkowości – większej niż wszystkie inne przyczyny małopłytkowości łącznie). Ryzyko krwotoku jest odwrotnie proporcjonalne do liczby płytek krwi, z największym ryzykiem, gdy liczba płytek krwi jest poniżej 100 000 μl -1 .

Szacuje się, że nawrót NAIT wynosi ponad 80% w kolejnych ciążach, w których płód jest również nosicielem docelowego antygenu płytkowego. Kolejne przypadki NAIT mogą być równoważne lub poważniejsze.

Odpowiedź płodu na NAIT jest zmienna i może obejmować wyrównawczą hematopoezę pozaszpikową. Rzadko może rozwinąć się obrzęk płodu. Może również wystąpić niedokrwistość płodu (w obecności niezgodności krwinek czerwonych).

Diagnoza

Lekarze mogą rozważyć rozpoznanie NAIT, jeśli zauważą krwawienie lub siniaki u dziecka, niską liczbę płytek krwi w badaniu krwi po urodzeniu lub objawy neurologiczne. Niektóre dzieci mogą mieć specyficzną, punktową wysypkę zwaną „ wybroczyny ”. Jeśli podejrzewa się diagnozę NAIT, dziecko należy traktować tak, jakby miało NAIT, dopóki diagnoza nie zostanie potwierdzona.

Diagnozę potwierdza się pobierając próbki krwi od rodziców dziecka, a czasem od dziecka. Można przeprowadzić fenotypowanie matczynych i ojcowskich antygenów płytkowych oraz badanie przesiewowe surowicy matczynej pod kątem przeciwciał przeciwpłytkowych. Dodatkowo można przeprowadzić genotypowanie antygenu płytkowego na krwi matki i ojca, aby określić dokładny charakter niezgodności.

Liczba płytek krwi noworodków w badaniach laboratoryjnych wynosi zwykle poniżej 20 000 μl -1 . Wyższe liczby mogą sugerować inną diagnozę, taką jak immunologiczna plamica małopłytkowa matki .

Nawet w przypadku łagodnie dotkniętych niemowląt ważne jest, aby w pełni zbadać i zdiagnozować dziecko, ponieważ wyniki mogą mieć kluczowe znaczenie dla skutecznego leczenia przyszłych ciąż.

Leczenie

Podczas ciąży

Postępowanie przedporodowe ma miejsce tylko wtedy, gdy matka miała wcześniej chore dziecko lub członek rodziny miał chore dziecko.

Interwencje można podzielić na inwazyjne lub nieinwazyjne.

Przegląd danych naukowych wykazał, że postępowanie inwazyjne skutkowało stosunkowo wysokim odsetkiem powikłań (głównie przedwczesne cięcie cesarskie w trybie nagłym ) wynoszącym 11% na leczoną ciążę. Wykazano również, że leczenie nieinwazyjne jest skuteczne, ale bez stosunkowo wysokiego odsetka niekorzystnych wyników obserwowanych w przypadku leczenia inwazyjnego. Doszli do wniosku, że postępowanie przedporodowe pierwszego rzutu w NAIT powinno być nieinwazyjne z cotygodniowym dożylnym podawaniem immunoglobulin , z dodatkiem kortykosteroidów lub bez .

Ostatnie międzynarodowe wytyczne zalecają obecnie nieinwazyjne leczenie NAIT. Wcześniej nie było międzynarodowego konsensusu co do optymalnego postępowania przedporodowego w NAIT, a w różnych ośrodkach specjalizujących się w leczeniu przedporodowym stosowano wiele strategii.

Zarządzanie inwazyjne

Pobieranie krwi płodowej z pępowiny i transfuzja płytek wewnątrzmacicznych było pierwszym przedporodowym leczeniem NAIT w celu zapobiegania krwotokowi śródmózgowemu. Jednak nie jest to już zalecane rutynowo ze względu na poważne ryzyko szkód. Kordocenteza w obecności małej liczby płytek krwi może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak spowolnienie akcji serca dziecka (bradykardia płodowa), tamponada pępowiny i powikłania krwotoczne u dziecka, w tym wykrwawienie . Szacuje się, że pobieranie próbek krwi płodu powoduje śmierć dziecka w 1,3% procedur, jednak częstość występowania różni się znacznie w zależności od ośrodka. Z całkowitym ryzykiem zgonu płodu z powodu powtórnych zabiegów około 3% (17 zgonów na 485 ciąż).

Ponadto, biorąc pod uwagę krótki okres życia przetoczonych płytek krwi, transfuzje są potrzebne regularnie, co zwiększa ogólne ryzyko śmierci dziecka. Jeśli wykonuje się transfuzje płytek wewnątrzmacicznych, są one na ogół powtarzane co tydzień (czas życia płytek po transfuzji wynosi około 8 do 10 dni). Płytki krwi podawane płodowi muszą być ujemne pod względem antygenu sprawcy (często HPA -1a, jak wspomniano powyżej). Wielu dostawców krwi (takich jak Amerykański Czerwony Krzyż ; NHS Blood and Transplant ; United Blood Services ) zidentyfikowało dawców z ujemnym wynikiem HPA -1a i 5b. Dawcą alternatywną jest matka, która jest oczywiście negatywna pod względem antygenu sprawcy. Musi jednak spełniać ogólne kryteria dawstwa, a płytki krwi otrzymane od matki muszą zostać przemyte w celu usunięcia szkodliwego alloprzeciwciała i napromieniowane w celu zmniejszenia ryzyka choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi . Jeśli transfuzje płytek krwi są pilnie potrzebne, można zastosować niezgodne płytki krwi, przy założeniu, że mogą one być mniej skuteczne i że podawanie jakiegokolwiek produktu krwiopochodnego niesie ze sobą ryzyko.

Wszelkie podawane komórkowe produkty krwiopochodne muszą być napromieniowane, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia u płodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi . Dodatkowo, wszystkie podawane produkty krwi powinny być CMV zmniejszonej ryzyka ( CMV badania serologicznego i leukoreduced są uważane za zasadniczo równoważne dla celów CMV zmniejszania ryzyka).

Nieinwazyjne postępowanie

Wykazano, że podawanie dożylne immunoglobuliny ( IVIG ) podczas ciąży i bezpośrednio po urodzeniu pomaga zmniejszyć lub złagodzić skutki NAIT u niemowląt i zmniejszyć nasilenie małopłytkowości. Najczęstszym leczeniem są cotygodniowe wlewy IVIG w dawce 1 g/kg, począwszy od 12 do 16 tygodnia ciąży u kobiet, które miały wcześniej dotknięte chorobą dziecko z krwotokiem śródczaszkowym. W przypadku wszystkich innych ciąż należy omówić stosowanie IVIG i, jeśli jest to wskazane, rozpocząć przed 24. tygodniem ciąży i kontynuować aż do narodzin dziecka. W niektórych przypadkach dawkę tę zwiększa się do 2 g/kg i/lub łączy się z kursem prednizolonu w zależności od konkretnych okoliczności przypadku.

W przeglądzie odkryli, że podawanie samego IVIG podczas ciąży zapobiegało krwotokowi śródczaszkowemu w 98,7% leczonych ciąż (4 przypadki wystąpiły w 315 ciążach). Jest to podobne oszacowanie do poprzedniego przeglądu, w którym oceniano tylko dowody w randomizowanych kontrolowanych badaniach. Nie znaleźli również spójnej korzyści z dodania sterydów do IVIG.

Celem zarówno IVIG, jak i transfuzji płytek krwi jest uniknięcie krwotoku. Monitorowanie ultrasonograficzne w celu wykrycia krwotoku u płodu nie jest zalecane, ponieważ wykrycie krwotoku śródczaszkowego na ogół wskazuje na trwałe uszkodzenie mózgu (nie ma interwencji, którą można wykonać, aby odwrócić uszkodzenie po jego wystąpieniu).

Przed porodem liczba płytek krwi płodu może nie być znana ze względu na wysokie ryzyko związane z kordocentezą (patrz powyżej). Jeśli liczba płytek krwi nie jest znana , należy unikać wspomaganych form porodu, na przykład kleszczy lub próżni , aby zmniejszyć ryzyko uszkodzenia. Jeśli poród został zaplanowany, płytki krwi z ujemnym wynikiem antygenu powinny być dostępne na wypadek, gdyby liczba płytek krwi niemowlęcia w próbce krwi pępowinowej była niska.

Po urodzeniu

Najszybszym skutecznym leczeniem u niemowląt z ciężkim krwotokiem i/lub bardzo niską liczbą płytek krwi (<30 000 μl- 1 ) jest przetoczenie kompatybilnych płytek krwi (tj. płytek krwi od dawcy, który, podobnie jak matka, nie ma antygenu sprawczego). Jeśli płytki antygenowo-ujemne są niedostępne, należy wykonać standardowe transfuzje płytek krwi noworodków, dopóki płytki antygenowo-ujemne nie staną się dostępne. Jeśli transfuzja płytek krwi nie jest dostępna natychmiast, niemowlę może otrzymać IVIG (1 g/kg), jednak nie będzie to miało wpływu na liczbę płytek krwi przed 24 do 72 godzinami.

Transfuzja płytek krwi jest wymagana natychmiast, jeśli wystąpi poważne lub zagrażające życiu krwawienie. W przypadku wystąpienia zagrażającego życiu krwawienia, na przykład krwotoku śródczaszkowego , należy zwiększyć liczbę płytek krwi, aby zmniejszyć ryzyko dalszego krwawienia (> 100 000 μl -1 ).

Każde niemowlę z podejrzeniem NAIT powinno mieć USG głowy w ciągu pierwszych 24 godzin po urodzeniu, aby upewnić się, że nie ma dowodów na krwotok śródczaszkowy .

Jeśli niemowlę ma liczbę płytek krwi >30 000 μl -1 i nie ma śladów krwawienia, dziecko może być monitorowane za pomocą morfologii krwi, dopóki morfologia krwi nie powróci do normy, bez konieczności dodatkowego leczenia. W przeszłości niemowlętom podawano wlewy IVIG (1 g/kg/dobę przez dwa dni) i wykazano, że szybko zwiększają liczbę płytek krwi . Jednak transfuzje IVIG i płytek krwi są również szkodliwe i dlatego należy ich unikać, jeśli nie są konieczne.

Po pierwszej zaatakowanej ciąży, jeśli matka planuje kolejną ciążę, matka i ojciec powinni być typowani pod kątem antygenów płytkowych, a matka pod kątem alloprzeciwciał. Testy są dostępne za pośrednictwem laboratoriów referencyjnych (takich jak ARUP ). Badanie DNA ojca może być wykorzystane do określenia zygotyczności danego antygenu, a tym samym ryzyka dla przyszłych ciąż (jeśli jest homozygotyczny pod względem antygenu, dotyczy to wszystkich kolejnych ciąż, jeśli jest heterozygotyczny, ryzyko każdej kolejnej ciąży wynosi około 50%) . Podczas kolejnych ciąż genotyp płodu można również określić za pomocą analizy płynu owodniowego lub krwi matki już w 18 tygodniu ciąży, aby ostatecznie określić ryzyko dla płodu.

Bibliografia

Linki zewnętrzne

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne