Neurotoksyczność - Neurotoxicity

Neurotoksyczność jest formą toksyczności, w której czynnik biologiczny, chemiczny lub fizyczny wywiera niekorzystny wpływ na strukturę lub funkcję ośrodkowego i/lub obwodowego układu nerwowego . Występuje, gdy narażenie na substancję – w szczególności neurotoksynę lub neurotoksynę – zmienia normalną aktywność układu nerwowego w taki sposób, że powoduje trwałe lub odwracalne uszkodzenie tkanki nerwowej . Może to w końcu uszkodzić lub nawet zabić neurony , które są komórkami przenoszącymi i przetwarzającymi sygnały w mózgu i innych częściach układu nerwowego. Neurotoksyczność może wynikać z przeszczepów narządów , radioterapii , niektórych terapii lekowych , rekreacyjnego używania narkotyków , ekspozycji na metale ciężkie , ukąszeń niektórych gatunków jadowitych węży , pestycydów , niektórych przemysłowych rozpuszczalników czyszczących , paliw i niektórych substancji występujących w przyrodzie. Objawy mogą pojawić się natychmiast po ekspozycji lub być opóźnione. Mogą obejmować osłabienie lub drętwienie kończyn, utratę pamięci, wzroku i/lub intelektu, niekontrolowane zachowania obsesyjne i/lub kompulsywne, urojenia, bóle głowy, problemy poznawcze i behawioralne oraz dysfunkcje seksualne. Przewlekłe narażenie na pleśń w domach może prowadzić do neurotoksyczności, która może nie pojawiać się przez miesiące lub lata ekspozycji. Wszystkie wymienione powyżej objawy są zgodne z akumulacją mikotoksyn pleśni.

Termin neurotoksyczność implikuje zaangażowanie neurotoksyny; jednak termin „ neurotoksyczny” może być używany luźniej do opisu stanów, o których wiadomo, że powodują fizyczne uszkodzenie mózgu , ale w których nie zidentyfikowano żadnej specyficznej neurotoksyny.

Sama obecność deficytów neuropoznawczych nie jest zwykle uważana za wystarczający dowód neurotoksyczności, ponieważ wiele substancji może zaburzać działanie neuropoznawcze bez powodowania śmierci neuronów. Może to być spowodowane bezpośrednim działaniem substancji, a deficyty aktualizujące i neuropoznawczych jest tymczasowe i rozwiązywania gdy substancja jest eliminowane z organizmu. W niektórych przypadkach poziom lub czas ekspozycji mogą być krytyczne, a niektóre substancje stają się neurotoksyczne dopiero w określonych dawkach lub okresach czasu. Niektóre z najczęstszych naturalnie występujących w mózgu toksyn, które prowadzą do neurotoksyczności w wyniku długotrwałego zażywania narkotyków, to beta amyloid (Aβ), glutaminian , dopamina i rodniki tlenowe . W wysokich stężeniach mogą prowadzić do neurotoksyczności i śmierci ( apoptozy ). Niektóre objawy, które wynikają ze śmierci komórki, obejmują utratę kontroli motorycznej, pogorszenie funkcji poznawczych i dysfunkcję autonomicznego układu nerwowego. Ponadto stwierdzono, że neurotoksyczność jest główną przyczyną chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera (AD).

Środki neurotoksyczne

beta-amyloid

Stwierdzono, że Aβ powoduje neurotoksyczność i śmierć komórek w mózgu, gdy występuje w wysokich stężeniach. Aβ jest wynikiem mutacji, która pojawia się, gdy łańcuchy białkowe są cięte w niewłaściwych miejscach, co skutkuje nieużytecznymi łańcuchami o różnej długości. W ten sposób pozostają w mózgu, dopóki nie zostaną rozłożone, ale jeśli nagromadzą się wystarczająco, tworzą blaszki, które są toksyczne dla neuronów . Aβ wykorzystuje kilka dróg w ośrodkowym układzie nerwowym, aby spowodować śmierć komórki. Przykładem jest nikotynowy receptor acetylocholiny (nAchRs), który jest receptorem powszechnie występującym na powierzchni komórek, który reaguje na stymulację nikotynową, włączając je lub wyłączając. Stwierdzono, że Aβ manipuluje poziomem nikotyny w mózgu wraz z kinazą MAP , innym receptorem sygnalizacyjnym, powodując śmierć komórki. Inną substancją chemiczną w mózgu, którą reguluje Aβ, jest JNK ; ta substancja chemiczna zatrzymuje szlak kinaz regulowanych sygnałami pozakomórkowymi (ERK), który normalnie działa jako kontrola pamięci w mózgu. W rezultacie ta ścieżka sprzyjająca pamięci zostaje zatrzymana, a mózg traci podstawową funkcję pamięci. Utrata pamięci jest objawem choroby neurodegeneracyjnej , w tym AZS. Innym sposobem, w jaki Aβ powoduje śmierć komórki, jest fosforylacja AKT ; dzieje się tak, gdy fosforan pierwiastka wiąże się z kilkoma miejscami na białku. Ta fosforylacja umożliwia AKT interakcję z BAD , białkiem, o którym wiadomo, że powoduje śmierć komórki. Zatem wzrost Aβ powoduje wzrost kompleksu AKT/BAD, co z kolei zatrzymuje działanie antyapoptotycznego białka Bcl-2 , które normalnie działa w celu zatrzymania śmierci komórki, powodując przyspieszony rozpad neuronów i progresję AD.

Glutaminian

Glutaminian to substancja chemiczna występująca w mózgu, która w wysokich stężeniach stanowi toksyczne zagrożenie dla neuronów . Ta równowaga stężeń jest niezwykle delikatna i zwykle znajduje się w ilościach milimolowych pozakomórkowo. W przypadku zaburzeń, akumulacja glutaminianu następuje w wyniku mutacji w transporterach glutaminianu , które działają jak pompy drenujące glutaminian z mózgu. Powoduje to, że stężenie glutaminianu we krwi jest kilkakrotnie wyższe niż w mózgu; z kolei organizm musi działać, aby utrzymać równowagę między tymi dwoma stężeniami, wypompowując glutaminian z krwiobiegu do neuronów mózgu. W przypadku mutacji transportery glutaminianu nie są w stanie wpompować glutaminianu z powrotem do komórek; w ten sposób wyższe stężenie gromadzi się na receptorach glutaminianu . To otwiera kanały jonowe, umożliwiając wapniowi wnikanie do komórki, powodując ekscytotoksyczność. Glutaminian powoduje śmierć komórki poprzez włączenie receptorów kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA); receptory te powodują zwiększone uwalnianie jonów wapnia (Ca2 + ) do komórek. W rezultacie zwiększone stężenie Ca 2+ bezpośrednio zwiększa stres na mitochondria , powodując nadmierną fosforylację oksydacyjną i produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) poprzez aktywację syntazy tlenku azotu , co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki. Stwierdzono również, że Aβ wspomaga tę drogę do neurotoksyczności poprzez zwiększenie podatności neuronów na glutaminian.

Rodniki tlenowe

Powstawanie rodników tlenowych w mózgu odbywa się poprzez szlak syntazy tlenku azotu (NOS). Ta reakcja zachodzi jako odpowiedź na wzrost stężenia Ca 2+ w komórce mózgowej. Ta interakcja między Ca2 + i NOS powoduje powstanie kofaktora tetrahydrobiopteryny (BH4), który następnie przemieszcza się z błony plazmatycznej do cytoplazmy. W końcowym etapie NOS ulega defosforylacji, w wyniku czego powstaje tlenek azotu (NO), który gromadzi się w mózgu, zwiększając jego stres oksydacyjny . Istnieje kilka ROS, w tym ponadtlenek , nadtlenek wodoru i hydroksyl , z których wszystkie prowadzą do neurotoksyczności. Naturalnie organizm wykorzystuje mechanizm obronny, aby zmniejszyć śmiertelne skutki reaktywnych gatunków, wykorzystując pewne enzymy do rozbicia ROS na małe, łagodne cząsteczki prostego tlenu i wody. Jednak ten podział ROS nie jest całkowicie wydajny; niektóre reaktywne pozostałości pozostają w mózgu do akumulacji, przyczyniając się do neurotoksyczności i śmierci komórek. Mózg jest bardziej podatny na stres oksydacyjny niż inne narządy ze względu na swoją niską zdolność oksydacyjną. Ponieważ neurony są scharakteryzowane jako komórki postmitotyczne , co oznacza, że ​​żyją z nagromadzonymi uszkodzeniami przez lata, akumulacja ROS jest śmiertelna. Tym samym wzrost poziomu neuronów ROS starzeje się, co prowadzi do przyspieszonych procesów neurodegeneracyjnych i ostatecznie do zaawansowania AD.

Neurotoksyczność dopaminergiczna

Niektóre leki, najbardziej znany pestycyd i metabolit MPP+ (1-metylo-4-fenylopirydyn-1-ium) mogą wywoływać chorobę Parkinsona poprzez niszczenie neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej. MPP+ oddziałuje z łańcuchem transportu elektronów w mitochondriach, generując reaktywne formy tlenu, które powodują uogólnione uszkodzenia oksydacyjne i ostatecznie śmierć komórki. MPP+ jest wytwarzany przez monoaminooksydazę B jako metabolit MPTP (1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna) , a jego toksyczność jest szczególnie istotna dla neuronów dopaminergicznych ze względu na aktywny transporter na tych komórkach, które wprowadzić go do cytoplazmy. Neurotoksyczność MPP+ została po raz pierwszy zbadana po tym, jak MPTP został wyprodukowany jako zanieczyszczenie w petydynie zsyntetyzowanej przez studenta chemii, który wstrzyknął skażony lek i w ciągu kilku tygodni rozwinął się jawny Parkinson. Odkrycie mechanizmu toksyczności było ważnym postępem w badaniach nad chorobą Parkinsona, a związek ten jest obecnie stosowany do wywoływania choroby u zwierząt badawczych.

Rokowanie

Rokowanie zależy od długości i stopnia ekspozycji oraz ciężkości urazu neurologicznego. W niektórych przypadkach narażenie na neurotoksyny lub neurotoksyny może być śmiertelne. W innych pacjenci mogą przeżyć, ale nie w pełni wyzdrowieć. W innych sytuacjach wiele osób całkowicie wraca do zdrowia po leczeniu.

Słowo neurotoksyczności ( / ˌ n ʊər t ɒ k s ɪ s ɪ t I / ) wykorzystuje łączenie formy z Neuro + tox- + -icity otrzymując " tkanka nerwowa zatrucia".

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura