Neutropenia - Neutropenia

Neutropenia
Neutropenia.JPG
Rozmaz krwi z wyraźnym brakiem neutrofili, z pozostawieniem tylko czerwonych krwinek i płytek krwi
Specjalność Choroba zakaźna , Hematologia
Powoduje Niedokrwistość aplastyczna, choroba spichrzania glikogenu, zespół Cohena, mutacje genów
Metoda diagnostyczna CBC
Leczenie Antybiotyki, w razie potrzeby splenektomia, G-CSF

Neutropenia to nieprawidłowo niskie stężenie neutrofili (rodzaj białych krwinek ) we krwi. Neutrofile stanowią większość krążących białych krwinek i służą jako podstawowa obrona przed infekcjami poprzez niszczenie we krwi bakterii , fragmentów bakterii i wirusów związanych z immunoglobulinami . Osoby z neutropenią są bardziej podatne na infekcje bakteryjne i bez szybkiej pomocy medycznej stan ten może zagrażać życiu ( sepsa neutropeniczna ).

Neutropenię można podzielić na wrodzoną i nabytą, przy czym ciężka neutropenia wrodzona (SCN) i neutropenia cykliczna (CyN) są autosomalnie dominujące i są głównie spowodowane heterozygotycznymi mutacjami w genie ELANE ( elastaza neutrofilowa ). Neutropenia może być ostra (przejściowa) lub przewlekła (długotrwała). Termin ten jest czasem używany zamiennie z „ leukopenia ” („niedobór liczby białych krwinek”).

Zmniejszona produkcja neutrofili jest związana z niedoborami witaminy B12 i kwasu foliowego , niedokrwistością aplastyczną , nowotworami , lekami, chorobami metabolicznymi, niedoborami składników odżywczych i mechanizmami odpornościowymi. Ogólnie rzecz biorąc, najczęstszymi objawami neutropenii w jamie ustnej są wrzody, zapalenie dziąseł i zapalenie przyzębia. Agranulocytoza może objawiać się białawym lub szarawym martwiczym wrzodem jamy ustnej, bez objawów zapalenia. Nabyta agranulocytoza występuje znacznie częściej niż postać wrodzona. Najczęstsze przyczyny nabytej agranulocytozy, w tym leki (niesteroidowe leki przeciwzapalne, przeciwpadaczkowe, przeciwtarczycowe i antybiotyki) oraz infekcja wirusowa. Agranulocytoza charakteryzuje się śmiertelnością na poziomie 7–10%. W tym celu zaleca się zastosowanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub transfuzję granulocytów oraz stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania w celu ochrony przed infekcjami bakteryjnymi.

Symptomy i objawy

Zapalenie ucha

Objawy neutropenii obejmują gorączkę , bolesne przełykanie , ból dziąseł , ropnie skóry i zapalenie ucha . Objawy te mogą występować, ponieważ osoby z neutropenią często mają infekcję .

Dzieci mogą wykazywać oznaki drażliwości i złego odżywiania . Dodatkowo, niedociśnienie zaobserwowano również u osób cierpiących na ten stan.

Powoduje

Witamina B 12

Przyczyny neutropenii można podzielić na problemy przejściowe i przewlekłe . Przyczyny można podzielić na następujące grupy:

Ciężkie infekcje bakteryjne, zwłaszcza u osób z chorobami hematologicznymi lub alkoholizmem , mogą wyczerpać rezerwy neutrofili i prowadzić do neutropenii. Bakterie Gram-dodatnie występują w 60–70% infekcji bakteryjnych. Istnieją poważne obawy dotyczące organizmów opornych na antybiotyki . Należą do nich gronkowiec złocisty oporny na metycylinę ( MRSA ) lub enterokok oporny na wankomycynę ( VRE ).

Niedobory żywieniowe, takie jak niedobór witaminy B12 , kwasu foliowego , miedzi lub niedożywienie białkowo-kaloryczne, są związane z przewlekłą neutropenią. Jednak niedobory żywieniowe są zwykle związane raczej ze spadkiem innych linii komórkowych (mnożna cytopenia lub pancytopenia), niż z izolowaną neutropenią.

Inne przyczyny wrodzonej neutropenii to zespół Shwachmana-Diamonda , neutropenia cykliczna, zespoły niewydolności szpiku kostnego , hipoplazja chrząstki i włosów, dysgenezja siatkowata i zespół Bartha . Wirusy infekujące progenitorów neutrofili mogą być również przyczyną neutropenii. Zidentyfikowane wirusy, które mają wpływ na neutrofile, to różyczka i cytomegalowirus. Chociaż organizm może wytwarzać normalny poziom neutrofili, w niektórych przypadkach zniszczenie nadmiernej liczby neutrofili może prowadzić do neutropenii. To są:

  • Sepsa bakteryjna lub grzybicza
  • Martwicze zapalenie jelit , uszczuplenie populacji krążących neutrofili w wyniku migracji do jelit i otrzewnej
  • Alloimmunologiczna neutropenia noworodkowa, matka wytwarza przeciwciała przeciwko neutrofilom płodowym
  • Wrodzona neutropenia autoimmunologiczna , matka ma neutropenię autoimmunologiczną
  • Autoimmunologiczna neutropenia niemowlęctwa, uczulenie na autoantygeny

Patofizjologia

Patofizjologia neutropenii można podzielić na wrodzoną i nabyte . Wrodzona neutropenia (ciężkie i cykliczny typu) w sposób autosomalny dominujący , z mutacjami w ELA2 genów ( elastazy neutrofilowej ) jako najczęstszych przyczyn genetycznych dla tego stanu. Nabyta neutropenia (neutropenia związana z układem immunologicznym) jest spowodowana obecnością przeciwciał przeciwko neutrofilom , które są skierowane przeciwko antygenom swoistym dla neutrofili , ostatecznie zmieniając czynność neutrofili. Co więcej, pojawiające się badania sugerują, że neutropenia bez możliwej do zidentyfikowania etiologii (neutropenia idiopatyczna) może być wynikiem przewlekłego procesu zapalnego o niskim nasileniu z nieprawidłową, nadmierną produkcją cytokin mielosupresyjnych w badaniu przeprowadzonym na Krecie.

Gorączka neutropeniczna może skomplikować leczenie nowotworów . Obserwacje dzieci wykazały, że infekcje grzybicze częściej rozwijają się u osób z neutropenią. Śmiertelność wzrasta podczas leczenia raka, jeśli występuje również neutropenia. Wrodzona neutropenia jest określana na podstawie liczby neutrofili we krwi (bezwzględna liczba neutrofili lub ANC) < 0,5 × 109 /l i nawracających infekcji bakteryjnych rozpoczynających się bardzo wcześnie w dzieciństwie.

Wrodzona neutropenia jest związana z alloimmunizacją , sepsą, nadciśnieniem u matki , zespołem transfuzji bliźniaczej i chorobą hemolityczną Rh .

Diagnoza

Panca

Neutropenia może być wynikiem różnych konsekwencji, w tym niektórych rodzajów leków, toksyn środowiskowych, niedoborów witamin, zaburzeń metabolicznych, a także raka lub infekcji. Sama neutropenia jest rzadką jednostką, ale może być klinicznie powszechna u onkologów i osób z obniżoną odpornością w wyniku chemioterapii (neutropenia polekowa). Ponadto ostrą neutropenię można często zaobserwować u osób powracających do zdrowia po infekcji wirusowej lub w stanie powirusowym. Tymczasem istnieje kilka podtypów neutropenii, które są rzadsze i przewlekłe, w tym neutropenia nabyta (idiopatyczna), neutropenia cykliczna, neutropenia autoimmunologiczna i neutropenia wrodzona.

Neutropenia, która rozwija się w odpowiedzi na chemioterapię, zwykle staje się widoczna w ciągu siedmiu do czternastu dni po leczeniu, okres ten jest znany jako Nadir . Stany wskazujące na obecność gorączki neutropenicznej to wszczepione urządzenia; indukcja białaczki; naruszenie barier śluzówkowych, śluzowo-rzęskowych i skórnych; szybki spadek bezwzględnej liczby neutrofili, czas trwania neutropenii >7–10 dni oraz inne choroby występujące u pacjenta.

Oznaki infekcji mogą być subtelne. Gorączka jest powszechną i wczesną obserwacją. Czasami pomijana jest obecność hipotermii , która może być obecna w sepsie. Badanie fizykalne oraz dostęp do wywiadu i badania fizykalnego koncentruje się na miejscach infekcji. Oceniane są miejsca zamieszkania, miejsca uszkodzenia skóry, zatoki, nosogardło, oskrzela i płuca, przewód pokarmowy i skóra.

Rozpoznanie neutropenii odbywa się poprzez wykrywanie niskiej liczby neutrofili w pełnej morfologii krwi . Zasadniczo, aby postawić właściwą diagnozę, wymagane są inne badania. Gdy diagnoza jest niepewna lub podejrzewa się poważne przyczyny, może być konieczna biopsja szpiku kostnego . Biopsja szpiku kostnego może zidentyfikować nieprawidłowości w mielopoezie przyczyniające się do neutropenii, takie jak etap zatrzymania rozwoju komórek progenitorowych szpiku. Biopsje szpiku kostnego mogą być również wykorzystywane do monitorowania rozwoju zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML) u pacjentów z przewlekłą neutropenią (szczególnie u pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią (SCN), która niesie większe ryzyko MDS i AML) ). Inne badania powszechnie wykonywane: seryjne neutrofili do podejrzanego neutropenii cyklicznych testów na antineutrophil przeciwciał , autoprzeciwciała ekranu (i badania na toczeń rumieniowaty układowy ), witaminę B 12 i kwasu foliowego testów. Badania rektalne zwykle nie są wykonywane ze względu na zwiększone ryzyko wprowadzenia bakterii do krwiobiegu i możliwy rozwój ropni odbytnicy.

Klasyfikacja

Neutrofil

Ogólnie przyjęty zakres referencyjny dla bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) u dorosłych wynosi 1500 do 8000 komórek na mikrolitr (µl) krwi . Do klasyfikacji ciężkości neutropenii na podstawie ANC (wyrażonej poniżej w komórkach/µl) stosuje się trzy ogólne wytyczne:

  • Łagodna neutropenia (1000 <= ANC < 1500): minimalne ryzyko zakażenia
  • Umiarkowana neutropenia (500 <= ANC < 1000): umiarkowane ryzyko zakażenia
  • Ciężka neutropenia (ANC < 500): poważne ryzyko zakażenia.

Każdy z nich pochodzi z testów laboratoryjnych lub za pomocą poniższego wzoru:

ANC =

Leczenie

Gorączka w połączeniu z głęboką neutropenią ( gorączka neutropeniczna ) jest uważana za stan nagły i wymaga antybiotyków o szerokim spektrum działania. Bezwzględna liczba neutrofilów poniżej 200 jest również uważana za nagły przypadek medyczny i prawie zawsze wymaga przyjęcia do szpitala i rozpoczęcia leczenia antybiotykami o szerokim spektrum działania z wyborem określonych antybiotyków w oparciu o lokalne wzorce oporności.

Środki ostrożności mające na celu uniknięcie zakażeń oportunistycznych u osób z przewlekłą neutropenią obejmują utrzymanie odpowiedniej higieny rąk mydłem i wodą, dobrą higienę jamy ustnej oraz unikanie silnie skażonych źródeł, które mogą zawierać duże rezerwuary grzybów, takich jak ściółka, place budowy oraz odchody ptaków i innych zwierząt.

Neutropenia może być leczona krwiotwórczym czynnikiem wzrostu czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF). Są to cytokiny, które naturalnie występują w organizmie. Czynniki te sprzyjają regeneracji neutrofili po leczeniu przeciwnowotworowym lub w przewlekłej neutropenii. Preparaty rekombinowanego czynnika G-CSF, takie jak filgrastym, mogą być skuteczne u osób z wrodzonymi postaciami neutropenii, w tym z ciężką wrodzoną neutropenią i neutropenią cykliczną; ilość potrzebna (dawka) do ustabilizowania liczby neutrofili różni się znacznie (w zależności od stanu osobnika). Obecnie trwają prace nad wytycznymi dotyczącymi neutropenii w zakresie diety. Osoby z przewlekłą neutropenią, które nie reagują na G-CSF lub mają zwiększone ryzyko rozwoju MDS lub AML (z powodu zwiększonych wymagań dotyczących dawkowania G-CSF lub posiadania nieprawidłowych komórek prekursorowych w szpiku kostnym) często wymagają przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych jako leczenie.

Większość przypadków neutropenii u noworodków ma charakter przejściowy. Profilaktyka antybiotykowa nie jest zalecana ze względu na możliwość zachęcania do rozwoju wielolekoopornych szczepów bakterii.

Są to cytokiny, które naturalnie występują w organizmie. Czynniki te sprzyjają regeneracji neutrofili po terapii przeciwnowotworowej.

Podawanie dożylnych immunoglobulin (IVIG) odniosło pewien sukces w leczeniu neutropenii pochodzenia alloimmunologicznego i autoimmunologicznego ze wskaźnikiem odpowiedzi wynoszącym około 50%. Transfuzje krwi nie były skuteczne.

Pacjenci z neutropenią spowodowaną leczeniem raka mogą otrzymywać leki przeciwgrzybicze. Przegląd Cochrane wykazał, że preparaty lipidowe amfoterycyny B miały mniej skutków ubocznych niż konwencjonalna amfoterycyna B, chociaż nie jest jasne, czy istnieją szczególne zalety w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B, jeśli są podawane w optymalnych warunkach. W innym przeglądzie Cochrane nie udało się wykryć różnicy w działaniu między amfoterycyną B a flukonazolem, ponieważ dostępne dane z badań analizowały wyniki w sposób, który nie sprzyjał amfoterycynie B.

W trzech badaniach klinicznych wykazano, że trilaciclib, inhibitor CDK4/6 , podawany około trzydzieści minut przed chemioterapią, znacząco zmniejsza występowanie neutropenii wywołanej chemioterapią i związaną z tym potrzebę interwencji, takich jak podawanie G-CSF . Lek jest obecnie oceniany przez FDA pod kątem stosowania w drobnokomórkowym raku płuc, a decyzja ma zostać podjęta do 15 lutego 2021 r.

Rokowanie

Nieleczone osoby z gorączką i bezwzględną liczbą neutrofili <500 mają śmiertelność do 70% w ciągu 24 godzin. Rokowanie neutropenii zależy od przyczyny. Antybiotyki poprawiły rokowanie dla osób z ciężką neutropenią. Gorączka neutropeniczna u osób leczonych z powodu raka ma śmiertelność 4–30%.

Epidemiologia

Neutropenia jest zwykle wykrywana wkrótce po urodzeniu i dotyczy od 6 do 8% wszystkich noworodków przebywających na oddziałach intensywnej terapii noworodków (NICU). Spośród około 600 000 noworodków rocznie leczonych na OIOM-ach w Stanach Zjednoczonych 48 000 może zostać zdiagnozowanych jako neutropenia. Częstość występowania neutropenii jest większa u wcześniaków. Sześć do pięćdziesięciu ośmiu procent wcześniaków zdiagnozowano tę chorobę autoimmunologiczną. Częstość występowania neutropenii koreluje ze zmniejszeniem masy urodzeniowej. Zaburzenie obserwuje się do 38% u niemowląt ważących mniej niż 1000g, 13% u niemowląt ważących mniej niż 2500g i 3% urodzonych w terminie niemowląt ważących powyżej 2500g. Neutropenia jest często przejściowa, dotykając większość noworodków w ciągu pierwszych kilku dni po urodzeniu. W innych staje się bardziej dotkliwy i przewlekły, co wskazuje na niedobór odporności wrodzonej.

Ponadto występowanie przewlekłej neutropenii wśród ogółu społeczeństwa jest rzadkie. W badaniu przeprowadzonym w Danii ponad 370 000 osób oceniono pod kątem obecności neutropenii. Opublikowane wyniki wykazały, że tylko 1% badanych miało neutropenię i były one powszechnie obserwowane u osób cierpiących na HIV, infekcje wirusowe, ostre białaczki i zespoły mielodysplastyczne . W badaniu stwierdzono, że obecność neutropenii jest złowieszczym objawem, który uzasadnia dalsze badania i obserwację.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne