Nikotyna - Nicotine

Nikotyna
Nikotyna.svg
Nikotyna-z-xtal-Mercury-3D-balls.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Nicorette, Nicotrol
AHFS / Drugs.com Monografia

Kategoria ciąży
Zależność
odpowiedzialność
Fizyczne : niskie-umiarkowane
Psychologiczne : umiarkowane-wysokie

Odpowiedzialność uzależnień
Wysoka
Drogi
administracji
Wdychanie ; insuflacja ; doustnie – podpoliczkowo, podjęzykowo i doustnie; przezskórnie ; odbytniczy
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Wiązanie białek <5%
Metabolizm Głównie wątrobowe : CYP2A6 , CYP2B6 , FMO3 , inne
Metabolity Kotynina
Okres półtrwania eliminacji 1-2 godziny; 20 godzin aktywnego metabolitu
Wydalanie Nerki , zależne od pH moczu ;
10-20% (guma), 30% (wdychanie); 10-30% (donosowo)
Identyfikatory
  • 3-(1-Metylopirolidyn-2-ylo)pirydyna
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Ligand PDB
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.000.177 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 10 H 14 N 2
Masa cząsteczkowa 162,236  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Chiralność chiralny
Gęstość 1,01 g / cm 3
Temperatura topnienia -79°C (-110°F)
Temperatura wrzenia 247 °C (477°F)
  • CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1
  • InChI=1S/C10H14N2/c1-12-7-3-5-10(12)9-4-2-6-11-8-9/h2,4,6,8,10H,3,5,7H2, 1H3/t10-/m0/s1 sprawdzaćTak
  • Klucz:SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N sprawdzaćTak

Nikotyna jest chiralny alkaloidem , który w sposób naturalny wytwarzany w psiankowatych rodziny roślin (głównie w większość tytoniu i Duboisia hopwoodii ) i jest szeroko stosowany recreationally jako pobudzające i przeciwlękowe . Jako lek farmaceutyczny służy do rzucania palenia w celu złagodzenia objawów odstawienia . Nikotyna działa jako agonista receptora w większości nikotynowych receptorów acetylocholiny (nAChR), z wyjątkiem dwóch podjednostek receptora nikotynowego ( nAChRα9 i nAChRα10 ), gdzie działa jako antagonista receptora .

Nikotyna stanowi około 0,6-3,0% suchej masy tytoniu. Nikotyna jest również obecna w stężeniach ppb w jadalnej rodzinie Solanaceae , w tym ziemniakach , pomidorach i bakłażanach , chociaż źródła nie zgadzają się co do tego, czy ma to jakieś biologiczne znaczenie dla konsumentów. Działa jako substancja chemiczna przeciw roślinożercom ; w związku z tym nikotyna była w przeszłości szeroko stosowana jako insektycyd , a neonikotynoidy , takie jak imidachlopryd , są jednymi z najskuteczniejszych i najpowszechniej stosowanych insektycydów.

Nikotyna silnie uzależnia, chyba że jest stosowana w postaciach o powolnym uwalnianiu. Badania na zwierzętach sugerują, że inhibitory monoaminooksydazy obecne w dymie tytoniowym mogą nasilać uzależniające właściwości nikotyny. Tytoń o obniżonej zawartości nikotyny (tytoń odnikotynowany) znacznie zmniejsza odstawienie nikotyny, podnosi poziom dopaminy w prążkowiu i jest również badany jako dodatek do terapii standardowej w celu rzucenia palenia. Przeciętny papieros dostarcza około 2 mg wchłoniętej nikotyny. Szacowana dolna granica dawki dla zgonu wynosi 500–1000 mg spożytej nikotyny dla osoby dorosłej (6,5–13 mg/kg). Uzależnienie od nikotyny obejmuje zachowania wzmocnione narkotykami, kompulsywne używanie i nawrót po abstynencji. Uzależnienie od nikotyny obejmuje tolerancję, uczulenie, uzależnienie fizyczne i psychiczne . Uzależnienie od nikotyny powoduje stres. Objawy odstawienia nikotyny obejmują obniżony nastrój, stres, lęk, drażliwość, trudności z koncentracją i zaburzenia snu. Łagodne objawy odstawienia nikotyny są mierzalne u nieograniczonych palaczy, którzy doświadczają normalnego nastroju tylko wtedy, gdy ich poziom nikotyny we krwi osiąga szczyt z każdym papierosem. Po rzuceniu palenia objawy odstawienia gwałtownie się nasilają, a następnie stopniowo wracają do stanu normalnego.

Używanie nikotyny jako narzędzia do rzucania palenia ma dobrą historię bezpieczeństwa. Badania na zwierzętach sugerują, że nikotyna może niekorzystnie wpływać na rozwój funkcji poznawczych w okresie dojrzewania, ale znaczenie tych wyników dla rozwoju ludzkiego mózgu jest kwestionowane. W niewielkich ilościach działa łagodnie przeciwbólowo . Według Międzynarodowej Agencji Badań nad Rakiem „nikotyna nie jest powszechnie uważana za substancję rakotwórczą”. Surgeon General Stanów Zjednoczonych wskazuje, że dowody są niewystarczające, aby wnioskować o obecności lub braku związku przyczynowego między narażeniem na działanie nikotyny i ryzyko zachorowania na raka. Wykazano, że nikotyna powoduje wady wrodzone u niektórych gatunków zwierząt, ale nie u innych. Jest uważany za teratogen u ludzi. Średnia dawka śmiertelna nikotyny u ludzi nie jest znane, ale wysokie dawki są znane przyczyny nikotyny zatrucia .

Zastosowania

Medyczny

Plaster 21 mg nałożony na lewe ramię. The Cochrane Collaboration stwierdzi, że nikotynowa terapia zastępcza zwiększa szansę quitter za sukces przez 50-60% , niezależnie od ustawienia.

Podstawowym zastosowaniem terapeutycznym nikotyny jest leczenie uzależnienia od nikotyny w celu wyeliminowania palenia i szkód, jakie wyrządza ono zdrowiu. Kontrolowane poziomy nikotyny podaje się pacjentom za pomocą dziąseł , plastrów skórnych , pastylek, inhalatorów lub aerozoli do nosa, aby odzwyczaić ich od uzależnienia. W przeglądzie Cochrane Collaboration z 2018 r. znaleziono wysokiej jakości dowody na to, że wszystkie obecne formy nikotynowej terapii zastępczej (guma, plastry, pastylki do ssania, inhalator i aerozol do nosa) zwiększają szanse na skuteczne rzucenie palenia o 50–60% , niezależnie od warunków.

Połączenie stosowania plastra nikotynowego z szybciej działającym zamiennikiem nikotyny, takim jak guma lub spray, zwiększa szanse powodzenia leczenia. 4 mg w porównaniu z 2 mg gumy nikotynowej również zwiększają szanse na sukces.

Nikotyna jest badana w badaniach klinicznych pod kątem możliwych korzyści w leczeniu choroby Parkinsona , demencji , ADHD , depresji i mięsaka . Nikotyna zmniejsza agresję u osób z zaburzeniami ze spektrum autyzmu.

W przeciwieństwie do rekreacyjnych produktów nikotynowych, które zostały zaprojektowane tak, aby zmaksymalizować prawdopodobieństwo uzależnienia, produkty zastępujące nikotynę (NRT) mają na celu zminimalizowanie uzależnienia. Im szybciej dawka nikotyny zostanie dostarczona i wchłonięta, tym większe ryzyko uzależnienia.

Pestycyd

Nikotyna była używana jako środek owadobójczy od co najmniej 1690 roku, w postaci ekstraktów tytoniowych (chociaż inne składniki tytoniu również wydają się mieć działanie pestycydowe). Pestycydy nikotynowe nie są dostępne na rynku w USA od 2014 roku, a domowe pestycydy są zakazane w uprawach ekologicznych i nie są zalecane dla małych ogrodników. Pestycydy nikotynowe są zakazane w UE od 2009 roku. Żywność jest importowana z krajów, w których dozwolone jest stosowanie pestycydów nikotynowych, takich jak Chiny, ale żywność nie może przekraczać maksymalnych poziomów nikotyny. Neonikotynoidy , które są pochodnymi i strukturalnie podobnymi do nikotyny, są szeroko stosowane jako pestycydy rolnicze i weterynaryjne od 2016 roku.

W roślinach produkujących nikotynę nikotyna działa jako substancja chemiczna przeciw roślinożerności ; w konsekwencji nikotyna była szeroko stosowana jako środek owadobójczy , a neonikotynoidy , takie jak imidachlopryd , są szeroko stosowane.

Wydajność

Produkty zawierające nikotynę są czasami stosowane w celu zwiększenia wydajności działania nikotyny na funkcje poznawcze. Metaanaliza z 2010 r. obejmująca 41 podwójnie ślepych , kontrolowanych placebo badań wykazała  , że nikotyna lub palenie tytoniu mają znaczący pozytywny wpływ na aspekty motoryki małej, ostrzegania i orientowania uwagi oraz pamięci epizodycznej i roboczej. W przeglądzie z 2015 r. zauważono, że stymulacja receptora nikotynowego α4β2 jest odpowiedzialna za pewną poprawę wydajności uwagi; Wśród nikotynowych receptorów podtypów nikotyna ma najwyższe powinowactwo wiązania do receptora α4β2 (k i = 1  nM ), który jest również z celem biologicznym, który pośredniczy nikotynę uzależnienia właściwości. Nikotyna ma potencjalnie korzystne działanie, ale ma również działanie paradoksalne , co może wynikać z odwróconego kształtu litery U na krzywej dawka-odpowiedź lub cech farmakokinetycznych .

Rekreacyjny

Nikotyna jest używana jako narkotyk rekreacyjny . Jest szeroko stosowany, silnie uzależniający i trudny do zaprzestania. Nikotyna jest często używana kompulsywnie , a uzależnienie może rozwinąć się w ciągu kilku dni. Rekreacyjni użytkownicy narkotyków często używają nikotyny ze względu na jej działanie zmieniające nastrój. Rekreacyjne produkty nikotynowe obejmują tytoń do żucia , cygara , papierosy , e-papierosy , tabakę , tytoń fajkowy i snus .

Przeciwwskazania

Używanie nikotyny do zaprzestania palenia tytoniu ma niewiele przeciwwskazań.

Nie wiadomo, czy nikotynowa terapia zastępcza jest skuteczna w rzucaniu palenia u młodzieży, począwszy od 2014 r. Dlatego nie jest zalecana młodzieży. Używanie nikotyny podczas ciąży lub karmienia piersią nie jest bezpieczne, chociaż jest bezpieczniejsze niż palenie; rozważa się zatem celowość stosowania NRT w ciąży.

Randomizowane badania i badania obserwacyjne nad nikotynową terapią zastępczą u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi nie wykazują zwiększenia częstości występowania niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z tymi, którym podawano placebo. Stosowanie produktów nikotynowych podczas leczenia raka jest przeciwwskazane, ponieważ nikotyna sprzyja wzrostowi guza, ale tymczasowe stosowanie NRT w celu rzucenia palenia może być zalecane w celu zmniejszenia szkód .

Guma nikotynowa jest przeciwwskazana u osób z chorobą stawów skroniowo-żuchwowych . Osoby z przewlekłymi zaburzeniami nosa i ciężką reaktywną chorobą dróg oddechowych wymagają dodatkowych środków ostrożności podczas stosowania aerozoli do nosa z nikotyną. Nikotyna w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazana u osób ze stwierdzoną nadwrażliwością na nikotynę.

Niekorzystne skutki

Nikotyna jest klasyfikowana jako trucizna. Jednak w dawkach stosowanych przez konsumentów stanowi niewielkie lub żadne zagrożenie dla użytkownika. W przeglądzie Cochrane Collaboration z 2018 r. wymieniono dziewięć głównych zdarzeń niepożądanych związanych z nikotynową terapią zastępczą: ból głowy, zawroty głowy/oszołomienie, nudności/wymioty, objawy żołądkowo-jelitowe, problemy ze snem/snem, kołatanie serca inne niż niedokrwienne i ból w klatce piersiowej, reakcje skórne, /reakcje nosowe i czkawka. Wiele z nich było również powszechnych w grupie placebo bez nikotyny. Kołatanie serca i ból w klatce piersiowej uznano za „rzadkie” i nie było dowodów na zwiększoną liczbę poważnych problemów kardiologicznych w porównaniu z grupą placebo, nawet u osób z rozpoznaną chorobą serca. Częste działania niepożądane związane z ekspozycją na nikotynę wymieniono w poniższej tabeli. Poważne zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem nikotynowej terapii zastępczej są niezwykle rzadkie. W niewielkich ilościach działa łagodnie przeciwbólowo . W odpowiednio wysokich dawkach nikotyna może powodować nudności, wymioty, biegunkę, ślinotok, bradyarytmię i prawdopodobnie drgawki, hipowentylację i śmierć.

Częste skutki uboczne stosowania nikotyny w zależności od drogi podania i postaci dawkowania
Droga podania Forma dawkowania Powiązane skutki uboczne nikotyny Źródła
Ustny Guma nikotynowa Niestrawność , nudności, czkawka, urazowe uszkodzenie błony śluzowej jamy ustnej lub zębów, podrażnienie lub mrowienie jamy ustnej i gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej , bóle szczękowo- mięśniowe , odbijanie, przywieranie dziąseł do zębów, nieprzyjemny smak, zawroty głowy, oszołomienie, ból głowy i bezsenność .
Ustny Romb Nudności, niestrawność , wzdęcia , bóle głowy, infekcje górnych dróg oddechowych , podrażnienie (tj. pieczenie), czkawka, ból gardła, kaszel, suchość warg i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej.
Transdermalny
Plaster transdermalny
Reakcje w miejscu podania (tj. świąd , pieczenie lub rumień ), biegunka, niestrawność, ból brzucha, suchość w ustach, nudności, zawroty głowy, nerwowość lub niepokój, ból głowy, żywe sny lub inne zaburzenia snu i drażliwość.
Donosowe Spray do nosa Katar, podrażnienie nosogardzieli i oczu, łzawienie oczu, kichanie i kaszel.
Inhalacja doustna Inhalator Niestrawność, podrażnienie jamy ustnej i gardła (np. kaszel, podrażnienie jamy ustnej i gardła), nieżyt nosa i ból głowy.
Wszystkie (niespecyficzne) Zwężenie naczyń obwodowych , tachykardia (tj. szybkie tętno), podwyższone ciśnienie krwi oraz zwiększona czujność i sprawność poznawcza .

Spać

Możliwe skutki uboczne nikotyny.

Nikotyna zmniejsza ilość snu z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM), snu wolnofalowego (SWS) i całkowity czas snu u zdrowych osób niepalących, którym podawano nikotynę w plastrze przezskórnym , a zmniejszenie to jest zależne od dawki . Stwierdzono, że ostre zatrucie nikotyną znacznie skraca całkowity czas snu i zwiększa opóźnienie fazy REM, opóźnienie początku snu i czas snu w fazie 2 bez szybkich ruchów gałek ocznych (NREM). Osoby niepalące w depresji doświadczają poprawy nastroju pod wpływem podawania nikotyny; jednak późniejsze odstawienie nikotyny ma negatywny wpływ zarówno na nastrój, jak i sen.

Układu sercowo-naczyniowego

Przegląd Cochrane z 2018 r. wykazał, że w rzadkich przypadkach nikotynowa terapia zastępcza może powodować ból w klatce piersiowej niezwiązany z niedokrwieniem (tj. ból w klatce piersiowej niezwiązany z zawałem serca ) i kołatanie serca . Ten sam przegląd wykazał, że nikotynowa terapia zastępcza nie zwiększa częstości występowania poważnych sercowych zdarzeń niepożądanych (tj. zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i śmierci sercowej ) w porównaniu z grupą kontrolną.

W przeglądzie toksyczności nikotyny dla układu sercowo-naczyniowego z 2016 roku stwierdzono: „W oparciu o aktualną wiedzę uważamy, że ryzyko sercowo-naczyniowe związane z używaniem e-papierosów u osób bez chorób układu krążenia jest dość niskie. Mamy obawy, że nikotyna z e-papierosów może stwarzać pewne ryzyko dla użytkowników z chorobami układu krążenia”.

Zaburzenia wzmocnienia

ΔKumulacja FosB spowodowana nadmiernym zażywaniem narkotyków
ΔWykres akumulacji FosB
Top: ta przedstawia wstępne działanie ekspozycji na wysokie dawki uzależniającą na ekspresję genów w jądrze półleżącym różnych rodzin białek Fos (tj c-Fos , FosB , ΔFosB , Fra1 i Fra2 ).
Dół: ilustruje stopniowe zwiększenie ekspresji ΔFosB w nucleus accumbens powtarzane dwa razy dziennie lek binges, gdzie te fosforylowane (35-37  kDa ) ΔFosB izoformy utrzymywać w D1 typów neuronów średnich kolczastych w jądrze półleżącym, w ilości do 2 miesięcy .

Nikotyna silnie uzależnia . Jego uzależnienie zależy od sposobu podania. Badania na zwierzętach sugerują, że inhibitory monoaminooksydazy w dymie tytoniowym mogą zwiększać jego uzależnienie. Uzależnienie od nikotyny obejmuje aspekty zarówno uzależnienia psychicznego, jak i fizycznego , ponieważ wykazano, że zaprzestanie długotrwałego używania powoduje objawy odstawienia zarówno afektywne (np. lęk, drażliwość, pragnienie, anhedonia ), jak i somatyczne (łagodne dysfunkcje motoryczne, takie jak drżenie ). Objawy odstawienia osiągają szczyt w ciągu jednego do trzech dni i mogą utrzymywać się przez kilka tygodni. Niektóre osoby doświadczają objawów przez 6 miesięcy lub dłużej.

Normalne przerwanie palenia między papierosami, u nieograniczonych palaczy, powoduje łagodne, ale wymierne objawy odstawienia nikotyny. Należą do nich nieco gorszy nastrój, stres, niepokój, funkcje poznawcze i sen, które na krótko wracają do normy po kolejnym papierosie. Palacze mają gorszy nastrój niż mieliby, gdyby nie byli uzależnieni od nikotyny; doświadczają normalnych nastrojów dopiero natychmiast po paleniu. Uzależnienie od nikotyny wiąże się ze słabą jakością snu i krótszym czasem snu wśród palaczy.

U palaczy uzależnionych odstawienie powoduje zaburzenia pamięci i uwagi, a palenie podczas odwyku przywraca te zdolności poznawcze do poziomu sprzed odstawienia. Przejściowo zwiększony poziom poznawczy palaczy po wdychaniu dymu jest równoważony przez okresy spadku zdolności poznawczych podczas odstawienia nikotyny. W związku z tym ogólne dzienne poziomy poznawcze palaczy i osób niepalących są z grubsza podobne.

Nikotyna aktywuje szlak mezolimbiczny i indukuje długoterminową ekspresję ΔFosB (tj. wytwarza ufosforylowane izoformy ΔFosB ) w jądrze półleżącym, gdy jest wdychana lub wstrzykiwana często lub w dużych dawkach, ale niekoniecznie po spożyciu. W konsekwencji, wysoka dzienna ekspozycja (prawdopodobnie z wyłączeniem drogi doustnej ) na nikotynę może powodować nadekspresję ΔFosB w jądrze półleżącym, co prowadzi do uzależnienia od nikotyny.

Nowotwór

Chociaż sama nikotyna nie powoduje raka u ludzi, nie jest jasne, czy działa to jako promotora nowotworów jak z 2012. A 2018 raportu Narodowej Akademii Nauk, inżynierii i medycyny konkluduje: „[w] hile jest biologicznie prawdopodobne, że Nikotyna może działać jako promotor nowotworu, a istniejące dowody wskazują, że jest to mało prawdopodobne, aby przełożyło się to na zwiększone ryzyko zachorowania na raka u ludzi”.

Niski poziom nikotyny stymuluje proliferację komórek, podczas gdy wysoki jest cytotoksyczny. Nikotyna zwiększa sygnalizację cholinergiczną i adrenergiczną w komórkach raka okrężnicy, hamując w ten sposób apoptozę ( programowaną śmierć komórki ), promując wzrost guza oraz aktywując czynniki wzrostu i komórkowe czynniki mitogenne , takie jak 5-lipoksygenaza (5-LOX) i naskórkowy czynnik wzrostu (EGF). ). Nikotyna promuje również wzrost raka poprzez stymulację angiogenezy i neowaskularyzacji . Nikotyna sprzyja rozwojowi raka płuca i przyspiesza jego proliferację, angiogenezę, migrację, inwazję i przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT), poprzez wpływ na receptory nAChRs, których obecność została potwierdzona w komórkach raka płuca. W komórkach rakowych nikotyna promuje przejście nabłonkowo-mezenchymalne, co sprawia, że ​​komórki rakowe są bardziej odporne na leki, które leczą raka.

Nikotyna może tworzyć rakotwórcze nitrozoaminy specyficzne dla tytoniu (TSNA) w wyniku reakcji nitrozacji . Dzieje się tak głównie przy peklowaniu i przetwarzaniu tytoniu. Jednak nikotyna w jamie ustnej i żołądku może reagować, tworząc N-nitrosonornikotynę , znany czynnik rakotwórczy typu 1, co sugeruje, że spożywanie innych niż tytoniowe form nikotyny może nadal odgrywać rolę w karcynogenezie.

Ciąża i karmienie piersią

Wykazano, że nikotyna powoduje wady wrodzone u niektórych gatunków zwierząt, ale nie u innych; w związku z tym uważa się, że jest to możliwy teratogen u ludzi. W badaniach na zwierzętach, które doprowadziły do ​​wad wrodzonych, naukowcy odkryli, że nikotyna negatywnie wpływa na rozwój mózgu płodu i wyniki ciąży; negatywny wpływ na wczesny rozwój mózgu jest związany z nieprawidłowościami w metabolizmie mózgu i funkcjonowaniu układu neuroprzekaźników . Nikotyna przenika przez łożysko i znajduje się w mleku matek palących, a także matek wdychających biernie dym .

Narażenie na nikotynę w macicy jest odpowiedzialne za kilka powikłań ciąży i porodu: kobiety w ciąży, które palą, są bardziej narażone na poronienie i urodzenie martwego dziecka, a niemowlęta narażone na nikotynę w okresie płodowym mają zwykle niższą masę urodzeniową . Niektóre dowody sugerują, że ekspozycja na nikotynę w macicy wpływa na występowanie pewnych stanów w późniejszym życiu, w tym cukrzycy typu 2 , otyłości , nadciśnienia tętniczego , wad neurobehawioralnych, dysfunkcji układu oddechowego i niepłodności .

Przedawkować

Jest mało prawdopodobne, aby osoba przedawkowała nikotynę poprzez samo palenie. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) stwierdziła w 2013 r., że nie ma istotnych obaw dotyczących bezpieczeństwa związanych ze stosowaniem więcej niż jednej formy nikotynowej terapii zastępczej bez recepty (OTC) w tym samym czasie lub stosowaniem OTC NRT w w tym samym czasie co inny produkt zawierający nikotynę, taki jak papierosy. Średnia dawka śmiertelna nikotyny u ludzi jest nieznane. Niemniej jednak, nikotyna ma względnie wysoką toksyczność w stosunku do wielu innych alkaloidów, takich jak kofeina , które ma LD 50 z 127 mg / kg przy podaniu myszom. Przy odpowiednio wysokich dawkach wiąże się to z zatruciem nikotyną, które, choć powszechne u dzieci (u których poziomy trujące i śmiertelne występują przy niższych dawkach na kilogram masy ciała), rzadko skutkuje znaczną zachorowalnością lub śmiercią. Szacowana dolna granica dawki dla zgonu wynosi 500–1000 mg spożytej nikotyny dla osoby dorosłej (6,5–13 mg/kg).

Początkowe objawy nikotyny przedawkowanie zazwyczaj obejmują : nudności , wymioty, biegunka, nadmierne ślinienie , ból brzucha, tachykardia (szybkie bicie serca), nadciśnienie tętnicze (wysokie ciśnienie krwi), przyspieszony oddech (szybki oddech), ból głowy, zawroty głowy, bladość (blada skóra), zaburzenia słuchu lub wzroku oraz pocenie się, a wkrótce potem wyraźna bradykardia (zwolnienie akcji serca), bradypnea (powolny oddech) i niedociśnienie (niskie ciśnienie krwi). Stymulacja oddechowa (tj. tachypnea) jest jednym z głównych objawów zatrucia nikotyną. Przy odpowiednio dużych dawkach może wystąpić senność (senność lub senność), splątanie , omdlenie (utrata przytomności z powodu omdlenia), duszność , znaczne osłabienie , drgawki i śpiączka . Śmiertelne zatrucie nikotyną szybko powoduje drgawki, a śmierć – która może nastąpić w ciągu kilku minut – jest prawdopodobnie spowodowana paraliżem układu oddechowego .

Toksyczność

Obecnie nikotyna jest rzadziej stosowana w rolniczych insektycydach , która była głównym źródłem zatruć. Nowsze przypadki zatrucia zwykle przybierają postać choroby od zielonego tytoniu , przypadkowego spożycia tytoniu lub wyrobów tytoniowych lub spożycia roślin zawierających nikotynę. Ludzie, którzy zbierają lub uprawiają tytoń, mogą doświadczyć choroby zielonej tytoniu (GTS), rodzaju zatrucia nikotyną spowodowanego kontaktem skóry z mokrymi liśćmi tytoniu. Dzieje się tak najczęściej u młodych, niedoświadczonych zbieraczy tytoniu, którzy nie spożywają tytoniu. Ludzie mogą być narażeni na nikotynę w miejscu pracy poprzez jej wdychanie, wchłanianie przez skórę, połykanie lub kontakt wzrokowy. Podawanie BHP (OSHA) ustaliła wartość graniczną prawnego ( dopuszczalna ekspozycji ) nikotyny ekspozycji w miejscu pracy, jak 0,5 mg / m 3 ekspozycji skóry na 8-godzinnego dnia pracy. Amerykański Narodowy Instytut Zdrowia i Bezpieczeństwa Pracy (NIOSH) ustalił granicę zalecanej ekspozycji (REL) 0,5 mg / m 3 ekspozycji skóry na 8-godzinnego dnia pracy. Przy poziomach środowiskowych 5 mg/m 3 nikotyna jest bezpośrednio niebezpieczna dla życia i zdrowia .

Interakcje leków

Farmakodynamiczny

Farmakokinetyka

Nikotyny i dym papierosowy, zarówno wywołania z ekspresją enzymów wątrobowych (na przykład, pewne cytochromu P450 białka), które metabolizują leków, co prowadzi do potencjalnego zmian w metabolizmie leku .

Farmakologia

Farmakodynamika

Nikotyna działa jako agonista receptora w większości nikotynowych receptorów acetylocholiny (nAChR), z wyjątkiem dwóch podjednostek receptora nikotynowego ( nAChRα9 i nAChRα10 ), gdzie działa jako antagonista receptora .

Ośrodkowy układ nerwowy

Wpływ nikotyny na neurony dopaminergiczne.

Wiążąc się z nikotynowymi receptorami acetylocholiny w mózgu, nikotyna wywołuje efekty psychoaktywne i zwiększa poziom kilku neuroprzekaźników w różnych strukturach mózgu – działając jako swego rodzaju „kontrola głośności”. Nikotyna ma większe powinowactwo do receptorów nikotynowych w mózgu niż te w mięśniach szkieletowych , chociaż w toksycznych dawkach może wywoływać skurcze i paraliż oddechowy. Uważa się, że selektywność nikotyny jest spowodowana szczególną różnicą aminokwasów w tych podtypach receptorów. Nikotyna jest niezwykła w porównaniu z większością leków, ponieważ jej profil zmienia się z pobudzającego na uspokajający wraz ze wzrostem dawki , zjawisko znane jako „paradoks Nesbitta” na cześć lekarza, który po raz pierwszy opisał ją w 1969 roku. W bardzo wysokich dawkach tłumi aktywność neuronów . Nikotyna wywołuje u zwierząt zarówno stymulację behawioralną, jak i niepokój. Badania nad dominującym metabolitem nikotyny , kotyniną , sugerują, że w niektórych psychoaktywnych efektach nikotyny pośredniczy kotynina.

Nikotyna aktywuje receptory nikotynowe (zwłaszcza receptory nikotynowe α4β2 ) na neuronach unerwiających brzuszny obszar nakrywki oraz w obrębie szlaku mezolimbicznego, gdzie wydaje się powodować uwalnianie dopaminy . To indukowane nikotyną uwalnianie dopaminy zachodzi przynajmniej częściowo poprzez aktywację cholinergicznego-dopaminergicznego połączenia nagrody w brzusznym obszarze nakrywkowym . Nikotyna może modulować szybkość wypalania neuronów brzusznego obszaru nakrywki. Nikotyna wydaje się również indukować uwalnianie endogennych opioidów, które aktywują szlaki opioidowe w układzie nagrody , ponieważ naltrekson  – antagonista receptora opioidowego  – blokuje samopodawanie nikotyny . Działania te są w dużej mierze odpowiedzialne za silnie wzmacniające działanie nikotyny, które często występuje przy braku euforii ; jednak u niektórych osób może wystąpić łagodna euforia spowodowana używaniem nikotyny. Przewlekłe stosowanie nikotyny hamuje deacetylazy histonowe klasy I i II w prążkowiu , gdzie efekt ten odgrywa rolę w uzależnieniu od nikotyny.

Współczulny układ nerwowy

Wpływ nikotyny na komórki chromafinowe

Nikotyna aktywuje również współczulny układ nerwowy , działając poprzez nerwy trzewne na rdzeń nadnerczy, stymulując uwalnianie adrenaliny. Acetylocholina uwalniana przez przedzwojowe włókna współczulne tych nerwów działa na nikotynowe receptory acetylocholiny, powodując uwalnianie adrenaliny (i noradrenaliny) do krwiobiegu .

Rdzeń nadnerczy

Wiążąc się z receptorami nikotynowymi typu zwojowego w rdzeniu nadnerczy, nikotyna zwiększa przepływ adrenaliny (epinefryny), hormonu stymulującego i neuroprzekaźnika. Wiążąc się z receptorami, powoduje depolaryzację komórek i napływ wapnia przez kanały wapniowe bramkowane napięciem. Wyzwalacze wapnia.Pierwotne egzocytozy z chromochłonnych granulek , a tym samym uwolnienie epinefryny (i norepinefryny) w krwiobiegu . Uwalnianie epinefryny (adrenaliny) powoduje wzrost częstości akcji serca , ciśnienia krwi i oddychania , a także podwyższenie poziomu glukozy we krwi .

Farmakokinetyka

Metabolity nikotyny w moczu, określone ilościowo jako średni procent całkowitej nikotyny w moczu.

Gdy nikotyna dostaje się do organizmu, jest szybko rozprowadzana w krwiobiegu i przekracza barierę krew-mózg docierając do mózgu w ciągu 10–20 sekund po inhalacji. Okres półtrwania w fazie eliminacji nikotyny z organizmu wynosi około dwóch godzin. Nikotyna jest wydalana głównie z moczem, a jej stężenia różnią się w zależności od szybkości przepływu moczu i pH moczu .

Ilość nikotyny wchłoniętej przez organizm podczas palenia może zależeć od wielu czynników, w tym od rodzaju tytoniu, wdychania dymu i stosowania filtra. Stwierdzono jednak, że ilość nikotyny w poszczególnych produktach ma tylko niewielki wpływ (4,4%) na stężenie nikotyny we krwi, co sugeruje, że „zakładana korzyść zdrowotna z przejścia na papierosy o mniejszej zawartości substancji smolistych i papierosów o niższej zawartości nikotyny może zostać w dużej mierze zniwelowana. przez skłonność palaczy do kompensacji poprzez zwiększenie inhalacji”.

Nikotyna ma okres półtrwania 1-2 godzin. Kotynina jest aktywnym metabolitem nikotyny, który pozostaje we krwi z okresem półtrwania wynoszącym 18–20 godzin, co ułatwia analizę.

Nikotyna jest metabolizowana w wątrobie przez enzymy cytochromu P450 (głównie CYP2A6 , a także CYP2B6 ) i FMO3 , które selektywnie metabolizują ( S )-nikotynę. Głównym metabolitem jest kotynina . Inne główne metabolity obejmują N' -tlenek nikotyny, nornikotynę, jon nikotynoizometryczny, 2-hydroksynikotynę i glukuronian nikotyny. W pewnych warunkach mogą powstawać inne substancje, takie jak miosmina .

Zarówno glukuronidacja jak i metabolizm oksydacyjny nikotyny do kotyniny są hamowane przez mentol , dodatek do papierosów z mentolem , co wydłuża okres półtrwania nikotyny in vivo .

Metabolizm

Nikotyna zmniejsza głód i spożycie pokarmu. Większość badań pokazuje, że nikotyna zmniejsza masę ciała, ale niektórzy badacze odkryli, że nikotyna może powodować przyrost masy ciała w określonych typach nawyków żywieniowych w modelach zwierzęcych. Wydaje się, że wpływ nikotyny na wagę wynika ze stymulacji przez nikotynę receptorów α3β4 nAChR zlokalizowanych w neuronach POMC w jądrze łukowatym, a następnie w układzie melanokortyny , zwłaszcza receptorów melanokortyny-4 na neuronach drugiego rzędu w jądrze przykomorowym podwzgórza zahamowanie karmienia. Neurony POMC są prekursorami układu melanokortyny, krytycznego regulatora masy ciała i tkanek obwodowych, takich jak skóra i włosy.

Chemia

Diament ognisty NFPA 704
4
1
0
Znak zagrożenia ognistym diamentem dla nikotyny.

Nikotyna jest higroskopijną , bezbarwną do żółtobrązowej, oleistą cieczą, która jest łatwo rozpuszczalna w alkoholu, eterze lub eterze naftowym. Jest mieszalny z wodą w obojętnym aminy podstawowej postaci pomiędzy 60 ° C a 210 ° C. Jest to dwuzasadowa zasada azotowa o K b1 =1×10 -6 , K b2 =1×10 -11 . Z łatwością tworzy sole amonowe z kwasami , które zwykle są stałe i rozpuszczalne w wodzie. Jego temperatura zapłonu wynosi 95 °C, a temperatura samozapłonu to 244 °C. Nikotyna jest łatwo lotna ( prężność pary 5,5 ㎩ przy 25 ℃) Pod wpływem światła ultrafioletowego lub różnych środków utleniających nikotyna przekształca się w tlenek nikotyny, kwas nikotynowy (niacyna, witamina B3) i metyloaminę .

Nikotyna jest optycznie aktywna , ma dwie formy enancjomeryczne . Naturalnie występująca forma nikotyny jest lewoskrętna, ze swoistą rotacją [α] D = –166,4° ((-)-nikotyna). Forma prawoskrętna , (+)-nikotyna, jest fizjologicznie mniej aktywna niż (-)-nikotyna. (-)-nikotyna jest bardziej toksyczna niż (+)-nikotyna. Sole (+)-nikotyny są zwykle prawoskrętne; ta konwersja między lewoskrętną a prawoskrętną po protonacji jest powszechna wśród alkaloidów. Sole chlorowodorek i siarczan stają się optycznie nieaktywne po podgrzaniu w zamkniętym naczyniu w temperaturze powyżej 180°C. Anabazyna jest strukturalnym izomerem nikotyny, ponieważ oba związki mają wzór cząsteczkowy C 10 H 14 N 2.

Struktura protonowanej nikotyny (po lewej) i struktura benzoesanu przeciwjonu (po prawej). Ta kombinacja jest stosowana w niektórych produktach do wapowania w celu zwiększenia dostarczania nikotyny do płuc.

Elektroniczne papierosy pod mod wykorzystują nikotynę w postaci protonowanej nikotyny , a nie nikotyny wolnej zasady występującej we wcześniejszych pokoleniach.

Biosynteza

Biosynteza nikotyny

Szlak biosyntezy nikotyny obejmuje reakcję sprzęgania między dwiema strukturami cyklicznymi, które zawierają nikotynę. Badania metaboliczne pokazują, że pirydyna pierścień nikotyny pochodzi z niacyna (kwas nikotynowy), przy czym pirolidynę pochodzi z N -metylo-Δ 1 -pyrrollidium kationem. Biosynteza dwuskładnikowej struktury zachodzi za pośrednictwem dwóch niezależnych syntezach szlaku NAD niacyny i szlaku tropanowym dla N -metylo-Δ 1 -pyrrollidium kationem.

Szlak NAD w rodzaju Nicotiana zaczyna się od utleniania kwasu asparaginowego do α-iminobursztynianu przez oksydazę asparaginianową (AO). Po tym następuje kondensacja z 3-fosforanem aldehydu glicerynowego i cyklizacja katalizowana przez syntazę chinolinową (QS) z wytworzeniem kwasu chinolinowego . Kwas chinolinowy reaguje następnie z pirofosforanem fosforyboksylu katalizowanym przez fosforybozylotransferazę kwasu chinolinowego (QPT), tworząc mononukleotyd niacyny (NaMN). Reakcja przebiega teraz w cyklu ratunkowym NAD, aby wytworzyć niacynę poprzez konwersję nikotynamidu przez enzym nikotynamidazę .

W N -metylo-Δ 1 -pyrrollidium kation używane w syntezie Nikotyna jest związkiem pośrednim w syntezie alkaloidów pochodzących tropanu. Biosyntezę rozpoczyna się dekarboksylacji z ornityny przez dekarboksylazy ornityny (ODC) i otrzymano putrescyny . Putrescyna jest następnie przekształcana w N -metyloputrescynę poprzez metylację przez SAM katalizowaną przez N- metylotransferazę putrescyny (PMT). N -methylputrescine następnie ulega deaminacji do 4-methylaminobutanal przez N -methylputrescine oksydazy (MPO), enzym, a następnie 4-methylaminobutanal spontanicznie cyklizacji w N -metylo-Δ 1 -pyrrollidium kationem.

Końcowy etap syntezy nikotyny jest połączenie pomiędzy N -metylo-Δ 1 -pyrrollidium kationu i niacynę. Chociaż badania wskazują na pewną formę sprzężenia między dwiema strukturami składowymi, określony proces i mechanizm pozostają nieokreślone. Obecna uzgodniona teoria obejmuje konwersję niacyny do 2,5-dihydropirydyny poprzez kwas 3,6-dihydronikotynowy. 2,5, związek pośredni dihydropirydynę będzie następnie reakcji z N -metylo-Δ 1 -pyrrollidium kationów, z wytworzeniem enancjomerycznie czystego (-) - nikotyny.

Wykrywanie w płynach ustrojowych

Nikotynę można oznaczać ilościowo we krwi, osoczu lub moczu, aby potwierdzić diagnozę zatrucia lub ułatwić medyczno-prawne dochodzenie w sprawie śmierci. Stężenia kotyniny w moczu lub ślinie są często mierzone na potrzeby programów medycznych badań przesiewowych przed zatrudnieniem i ubezpieczenia zdrowotnego. Uważna interpretacja wyników jest ważna, ponieważ bierna ekspozycja na dym papierosowy może skutkować znaczną akumulacją nikotyny, a następnie pojawieniem się jej metabolitów w różnych płynach ustrojowych. Używanie nikotyny nie jest regulowane w programach sportowych wyczynowych.

Naturalne występowanie

Nikotyna jest metabolitem wtórnym wytwarzanym w różnych roślinach z rodziny Solanaceae , przede wszystkim w tytoniu Nicotiana tabacum , gdzie występuje w wysokich stężeniach od 0,5 do 7,5%. Nikotyna występuje również w liściach innych gatunków tytoniu, takich jak Nicotiana rustica (w ilości 2–14%). Produkcja nikotyny jest silnie indukowana w odpowiedzi na zranienie jako część reakcji zależnej od jasmonianu . Wyspecjalizowane owady na tytoniu, takie jak hornworm ( Manduca sexta ), mają szereg przystosowań do detoksykacji, a nawet adaptacyjnego ponownego przeznaczenia nikotyny. Nikotyna znajduje się również w niskich stężeniach w nektarze tytoniu, gdzie może promować krzyżowanie , wpływając na zachowanie zapylaczy kolibrów.

Nikotyna występuje w mniejszych ilościach (w zakresie 2–7  μg / kg , czyli 20–70 milionowych procenta mokrej masy) w innych roślinach psiankowatych , w tym w niektórych gatunkach roślin uprawnych, takich jak ziemniaki , pomidory , bakłażany i papryka , a także inne. - gatunki uprawne, takie jak Duboisia hopwoodii . Ilość nikotyny w pomidorach znacznie spada wraz z dojrzewaniem owoców. W raporcie z 1999 r. stwierdzono: „W niektórych artykułach sugeruje się, że udział spożycia nikotyny w diecie jest znaczący w porównaniu z narażeniem na ETS [środowiskowy dym tytoniowy] lub przez aktywne palenie niewielkiej ilości papierosów. Inne uważają, że spożycie w diecie jest znikome, chyba że spożywa się niezwykle duże ilości określonych warzyw”. Ilość spożywanej nikotyny dziennie wynosi około 1,4 i 2,25  μg dziennie przy 95. percentylu. Te liczby mogą być niskie z powodu niewystarczających danych dotyczących spożycia żywności. Stężenia nikotyny w warzywach są trudne do dokładnego zmierzenia, ponieważ są bardzo niskie (zakres części na miliard).

Historia, społeczeństwo i kultura

Nikotyna została pierwotnie wyizolowana z tytoniu w 1828 roku przez chemików Wilhelma Heinricha Posselta i Karla Ludwiga Reimanna z Niemiec , którzy wierzyli, że jest to trucizna. Jego chemiczny wzór empiryczny został opisany przez Melsensa w 1843 roku, jego strukturę odkryli Adolf Pinner i Richard Wolffenstein w 1893 roku, a po raz pierwszy został zsyntetyzowany przez Amé Picteta i A. Rotschy w 1904 roku.

Nikotyna jest nazwany po roślin tytoniu Nicotiana tabacum , który z kolei jest nazwany po francuski ambasador w Portugalii , Jean Nicot de Villemain , który wysłał tytoniu i nasiona do Paryża w 1560 roku, przedstawił do francuskiego króla, który promował leczniczego wykorzystania. Uważano, że palenie chroni przed chorobami, zwłaszcza zarazą.

Tytoń został wprowadzony do Europy w 1559 roku, a pod koniec XVII wieku był używany nie tylko do palenia, ale także jako środek owadobójczy . Po II wojnie światowej na całym świecie zużyto ponad 2500 ton insektycydów nikotynowych, ale do lat 80. zużycie insektycydów nikotynowych spadło poniżej 200 ton. Wynikało to z dostępności innych środków owadobójczych, które są tańsze i mniej szkodliwe dla ssaków .

Zawartość nikotyny w popularnych papierosach amerykańskiej marki wzrosła z biegiem czasu, a jedno z badań wykazało, że w latach 1998-2005 nastąpił średni wzrost o 1,78% rocznie.

Status prawny

W Stanach Zjednoczonych produkty nikotynowe i produkty do nikotynowej terapii zastępczej, takie jak Nicotrol, są dostępne tylko dla osób w wieku 21 lat i starszych; wymagany jest dowód wieku; nie do sprzedaży w automatach lub z jakiegokolwiek źródła, w którym nie można zweryfikować dowodu wieku. W niektórych stanach produkty te są dostępne tylko dla osób w wieku powyżej 21 lat. Wiele stanów w USA wdrożyło ustawę Tobacco 21 dotyczącą wyrobów tytoniowych, podnosząc minimalny wiek z 18 do 21 lat. Od 2019 r. minimalny wiek do używania tytoń ma 21 lat na poziomie federalnym.

W Unii Europejskiej minimalny wiek uprawniający do zakupu wyrobów nikotynowych wynosi 18 lat. Nie ma jednak wymogu minimalnego wieku do używania tytoniu lub wyrobów nikotynowych.

W mediach

Obraz zewnętrzny
ikona obrazu Obraz przedstawiający Nicka O'Teen uciekającego przed Supermanem , Comic Vine

W niektórych publikacjach antynikotynowych szkoda, jaką wyrządza palenie tytoniu i uzależnienie od nikotyny, jest personifikowana jako Nick O'Teen, przedstawiany jako humanoid z jakimś aspektem papierosa lub niedopałka papierosa w jego ubraniu i kapeluszu. Nick O'Teen był czarnym charakterem stworzonym dla Rady Edukacji Zdrowotnej .

Nikotyna była często porównywana do kofeiny w reklamach w latach 80. przez przemysł tytoniowy, a później w 2010 r. przez przemysł papierosów elektronicznych, w celu zmniejszenia stygmatyzacji i publicznego postrzegania zagrożeń związanych z używaniem nikotyny.

Badania

Ośrodkowy układ nerwowy

Podczas gdy ostre/początkowe przyjmowanie nikotyny powoduje aktywację neuronalnych receptorów nikotynowych, przewlekłe stosowanie niskich dawek nikotyny prowadzi do odczulenia tych receptorów (ze względu na rozwój tolerancji) i skutkuje działaniem przeciwdepresyjnym, przy czym wczesne badania wykazały, że plastry z małą dawką nikotyny mogą być skuteczne leczenie zaburzeń depresyjnych u osób niepalących.

Chociaż palenie tytoniu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem choroby Alzheimera , istnieją dowody na to, że sama nikotyna może zapobiegać chorobie Alzheimera i ją leczyć.

Palenie wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem choroby Parkinsona; jednak nie wiadomo, czy jest to spowodowane tym, że osoby ze zdrowszymi ośrodkami nagrody dopaminergicznej w mózgu (obszar mózgu dotknięty chorobą Parkinsona) częściej lubią palenie, a tym samym przejmują nałóg, ponieważ nikotyna działa bezpośrednio jako środek neuroprotekcyjny lub inne związki zawarte w dymie papierosowym działające jako środki neuroprotekcyjne.

Układ odpornościowy

Komórki odpornościowe zarówno wrodzonego układu odpornościowego, jak i adaptacyjnego układu odpornościowego często wyrażają podjednostki α2, α5, α6, α7, α9 i α10 nikotynowych receptorów acetylocholiny . Dowody sugerują, że receptory nikotynowe zawierające te podjednostki biorą udział w regulacji funkcji odpornościowej .

Optofarmakologia

Fotoaktywowana postać nikotyny, która uwalnia nikotynę po wystawieniu na działanie światła ultrafioletowego o pewnych warunkach został opracowany do badania receptorów nikotynowych acetylocholiny w tkance mózgowej.

Zdrowie jamy ustnej

W kilku badaniach in vitro zbadano potencjalny wpływ nikotyny na szereg komórek jamy ustnej. W niedawnym przeglądzie systematycznym stwierdzono, że jest mało prawdopodobne, aby nikotyna była cytotoksyczna dla komórek jamy ustnej in vitro w większości warunków fizjologicznych, ale potrzebne są dalsze badania. Zrozumienie potencjalnej roli nikotyny w zdrowiu jamy ustnej staje się coraz ważniejsze, biorąc pod uwagę niedawne wprowadzenie nowych produktów nikotynowych i ich potencjalną rolę w pomaganiu palaczom w rzuceniu palenia.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki