Receptor nikotynowy acetylocholiny - Nicotinic acetylcholine receptor

Receptory nikotynowe acetylocholiny lub nAChRpolipeptydami receptorowymi, które odpowiadają na neuroprzekaźnik acetylocholinę . Receptory nikotynowe reagują również na leki, takie jak agonista nikotyna . Znajdują się w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, mięśniach i wielu innych tkankach wielu organizmów. W połączeniu nerwowo-mięśniowym są one głównym receptorem w mięśniu dla komunikacji nerwowo-mięśniowej, który kontroluje skurcze mięśni. W obwodowym układzie nerwowym: (1) przekazują sygnały wychodzące z komórek presynaptycznych do komórek postsynaptycznych w obrębie współczulnego i przywspółczulnego układu nerwowego , oraz (2) są receptorami znajdującymi się na mięśniach szkieletowych, które otrzymują uwalnianą acetylocholinę, aby zasygnalizować skurcz mięśni. W układzie odpornościowym, nAChR regulują procesy zapalne i sygnalizują poprzez odrębne ścieżki wewnątrzkomórkowe. W owadów The cholinergicznych systemu ogranicza się do ośrodkowego układu nerwowego .

Receptory nikotynowe są uważane za receptory cholinergiczne , ponieważ reagują na acetylocholinę. Receptory nikotynowe wzięły swoją nazwę od nikotyny, która nie stymuluje muskarynowych receptorów acetylocholiny, ale selektywnie wiąże się z receptorami nikotynowymi. Podobnie muskarynowy receptor acetylocholiny zawdzięcza swoją nazwę substancji chemicznej, która selektywnie przyłącza się do tego receptora – muskarynowi . Sama acetylocholina wiąże się zarówno z receptorami muskarynowymi, jak i nikotynowymi dla acetylocholiny.

Jako receptory jonotropowe , nAChR są bezpośrednio połączone z kanałami jonowymi. Nowe dowody sugerują, że receptory te mogą również w niektórych przypadkach wykorzystywać wtórnych przekaźników (tak jak robią to receptory metabotropowe ). Najlepiej zbadanym spośród receptorów jonotropowych są nikotynowe receptory acetylocholiny.

Ponieważ receptory nikotynowe pomagają w przekazywaniu sygnałów wychodzących do układu współczulnego i przywspółczulnego, antagoniści receptora nikotynowego, tacy jak heksametonium, zakłócają przekazywanie tych sygnałów. Tak więc, na przykład, antagoniści receptora nikotynowego zakłócają barorefleks, który normalnie koryguje zmiany ciśnienia krwi przez współczulną i przywspółczulną stymulację serca.

Struktura

Struktura receptora nikotynowego

Receptory nikotynowe o masie cząsteczkowej 290 kDa składają się z pięciu podjednostek, ułożonych symetrycznie wokół centralnego poru . Każda podjednostka składa się z czterech domen transbłonowych, których koniec N i C znajduje się poza komórką. Posiadają podobieństwa GABA A receptorów , receptorów glicynowych i typu 3 z receptorami serotoniny (które wszystkie są jonotropowe receptory), lub podpis białek Cys pętli .

U kręgowców receptory nikotynowe są szeroko klasyfikowane na dwa podtypy w oparciu o ich pierwotne miejsca ekspresji: receptory nikotynowe typu mięśniowego i receptory nikotynowe typu neuronalnego . W receptorów typu mięśniowego, na stronie nerwowo-mięśniowej skrzyżowaniu receptory albo zarodkowych formy, składa się z a 1 , β 1 , y, i A podjednostki w stosunku 2: 1: 1: 1 ((α 1 ) 2 β 1 γδ) lub formularz składa się z a dla dorosłych 1 , β 1 , a i ε podjednostki w stosunku 2: 1: 1: 1 ((α 1 ) 2 β 1 δε). Neuronowe są różne podtypy homomeric (wszystkie podjednostki jednego typu) lub heteromeryczne (co najmniej α jeden β) kombinacje z dwunastu różnych podjednostek receptora nikotynowego: α 210 i β 24 . Przykłady podtypów neuronalnych obejmują: (α 4 ) 32 ) 2 , (α 4 ) 22 ) 3 , (α 3 ) 24 ) 3 , α 4 α 6 β 32 ) 2 , (α 7 ) 5 , i wiele innych. Zarówno w receptorach typu mięśniowego, jak i neuronalnego podjednostki są do siebie bardzo podobne, zwłaszcza w obszarach hydrofobowych .

Szereg badań z wykorzystaniem mikroskopii elektronowej i krystalografii rentgenowskiej dostarczyło informacji strukturalnych o bardzo wysokiej rozdzielczości dla mięśniowych i neuronalnych nAChR oraz ich domen wiążących.

Wiązanie z receptorem

Podobnie jak w przypadku wszystkich kanałów jonowych bramkowanych ligandami, otwarcie porów kanału nAChR wymaga związania przekaźnika chemicznego. Kilka różnych terminów jest używanych w odniesieniu do cząsteczek wiążących receptory, takich jak ligand , agonista lub przekaźnik. Oprócz endogennego agonisty acetylocholiny , agoniści nAChR obejmują nikotynę , epibatydynę i cholinę . Antagoniści nikotynowi, którzy blokują receptor, obejmują mekamyloaminę, dihydro-β-erytrodynę i heksametonium .

W nAChR typu mięśniowego miejsca wiązania acetylocholiny znajdują się na granicy podjednostek α ​​i ε lub δ. W neuronalnych nAChR, miejsce wiązania znajduje się na styku z podjednostki a i P lub pomiędzy dwiema podjednostkami a w przypadku alfa 7 receptora. Miejsce wiązania znajduje się w domenie zewnątrzkomórkowej w pobliżu N-końca . Kiedy agonista zwiąże się z miejscem, wszystkie obecne podjednostki przechodzą zmianę konformacyjną i kanał zostaje otwarty i otwiera się por o średnicy około 0,65 nm.

Otwarcie kanału

Nikotynowe AChR mogą istnieć w różnych wzajemnie przekształcalnych stanach konformacyjnych. Wiązanie agonisty stabilizuje stany otwarte i odczulone . W normalnych warunkach fizjologicznych receptor potrzebuje do otwarcia dokładnie dwóch cząsteczek ACh. Otwarcie kanału pozwala na poruszanie się po nim dodatnio naładowanych jonów ; w szczególności sód wchodzi do komórki, a potas wychodzi. Przepływ netto dodatnio naładowanych jonów jest skierowany do wewnątrz.

nAChR jest nieselektywnym kanałem kationowym, co oznacza, że ​​kilka różnych dodatnio naładowanych jonów może przejść. Jest przepuszczalny dla Na + i K + , z niektórymi kombinacjami podjednostek, które są również przepuszczalne dla Ca 2+ . Ilość sodu i potasu, które kanały przepuszczają przez swoje pory (ich przewodnictwo ) waha się od 50-110 pS , przy czym przewodnictwo zależy od konkretnego składu podjednostek oraz przenikającego jonu.

Wiele neuronalnych nAChR może wpływać na uwalnianie innych neuroprzekaźników. Kanał zwykle otwiera się szybko i ma tendencję do pozostawania otwartym do czasu dyfuzji agonisty , co zwykle trwa około 1 milisekundy . Jednak AChR mogą spontanicznie otwierać się bez związanych ligandów lub mogą samoistnie zamykać się z związanymi ligandami, a mutacje w kanale mogą zmienić prawdopodobieństwo obu zdarzeń. Dlatego wiązanie ACh zmienia prawdopodobieństwo otwarcia porów, które wzrasta wraz z wiązaniem się większej liczby ACh.

nAChR nie jest w stanie wiązać ACh, gdy jest związany z którąkolwiek z α-neurotoksyn jadu węża . Te α-neurotoksyny wiążą się antagonistycznie ściśle i niekowalencyjnie z nAChR mięśni szkieletowych i neuronów, blokując w ten sposób działanie ACh na błonie postsynaptycznej, hamując przepływ jonów i prowadząc do paraliżu i śmierci. nAChR zawiera dwa miejsca wiązania neurotoksyn jadu węża. Postęp w kierunku odkrycia dynamiki działania wiązania tych miejsc okazał się trudny, chociaż ostatnie badania z zastosowaniem dynamiki trybu normalnego pomogły w przewidywaniu natury zarówno mechanizmów wiązania toksyn węża, jak i ACh z nAChR. Badania te wykazały, że ruch podobny do skrętu spowodowany wiązaniem ACh jest prawdopodobnie odpowiedzialny za otwarcie porów i że jedna lub dwie cząsteczki α-bungarotoksyny (lub innej długołańcuchowej α-neurotoksyny) wystarczą, aby zatrzymać ten ruch. Toksyny wydają się blokować sąsiednie podjednostki receptora, hamując skręt, a tym samym ruch otwierający.

Efekty

Aktywacja receptorów przez nikotynę modyfikuje stan neuronów poprzez dwa główne mechanizmy. Z jednej strony ruch kationów powoduje depolaryzację błony komórkowej (co skutkuje pobudzającym potencjałem postsynaptycznym w neuronach ) prowadzącą do aktywacji kanałów jonowych bramkowanych napięciem . Z drugiej strony, wnikanie wapnia działa bezpośrednio lub pośrednio na różne kaskady wewnątrzkomórkowe . Prowadzi to np. do regulacji aktywności niektórych genów czy uwalniania neuroprzekaźników .

Regulacja receptora

Odczulanie receptora

Odczulanie receptorów związane z ligandem zostało po raz pierwszy scharakteryzowane przez Katza i Thesleffa w nikotynowym receptorze acetylocholiny.

Długotrwała lub wielokrotna ekspozycja na bodziec często powoduje zmniejszoną reakcję tego receptora na bodziec, określaną jako odczulanie. Funkcję nAChR można modulować przez fosforylację przez aktywację kinaz białkowych zależnych od drugiego przekaźnika. Wykazano, że PKA i PKC , a także kinazy tyrozynowe fosforylują nAChR, powodując jego odczulanie. Doniesiono, że po przedłużonej ekspozycji receptora na agonistę, sam agonista powoduje wywołaną przez agonistę zmianę konformacyjną w receptorze, powodując odczulenie receptora.

Odczulone receptory mogą powrócić do przedłużonego stanu otwartego, gdy agonista jest związany w obecności pozytywnego modulatora allosterycznego, na przykład PNU-120,596 . Ponadto istnieją dowody wskazujące, że określone cząsteczki opiekuńcze mają wpływ regulacyjny na te receptory.

Role

Podjednostki receptorów nikotynowych należą do rodziny wielogenowej (16 członków u ludzi), a połączenie kombinacji podjednostek skutkuje dużą liczbą różnych receptorów (więcej informacji znajduje się w bazie danych Ligand-Gated Ion Channel ). Receptory te, o bardzo zmiennych właściwościach kinetycznych , elektrofizjologicznych i farmakologicznych , w różny sposób reagują na nikotynę w bardzo różnych skutecznych stężeniach. Ta różnorodność funkcjonalna pozwala im brać udział w dwóch głównych rodzajach neuroprzekaźnictwa. Klasyczna transmisja synaptyczna ( transmisja przewodowa) polega na uwalnianiu wysokich stężeń neuroprzekaźników, działających na bezpośrednio sąsiadujące receptory. W przeciwieństwie do transmisji parakrynnej (przekaz objętościowy) zaangażowane są neuroprzekaźniki uwalniane przez zakończenia aksonów , które następnie dyfundują przez środowisko zewnątrzkomórkowe, aż dotrą do receptorów, które mogą być odległe. Receptory nikotynowe można również znaleźć w różnych lokalizacjach synaptycznych; na przykład mięśniowy receptor nikotynowy zawsze działa postsynaptycznie. Formy neuronalne receptora można znaleźć zarówno postsynaptycznie (zaangażowane w klasyczne neuroprzekaźnictwo), jak i presynaptycznie, gdzie mogą wpływać na uwalnianie wielu neuroprzekaźników.

Podjednostki

Zidentyfikowano 17 podjednostek nAChR kręgowców, które podzielono na podjednostki typu mięśniowego i typu neuronalnego. Jednakże, chociaż α 8 podjednostki / gen jest obecny u ptaków, jak kury, że nie występuje u ssaków lub człowieka.

Podjednostki nAChR podzielono na 4 podrodziny (I-IV) w oparciu o podobieństwa sekwencji białek. Ponadto podrodzina III została dodatkowo podzielona na 3 typy.

Typ neuronowy Mięśniowy
i II III IV
α9 , α10 α7 , α8 1 2 3 α1 , β1 , δ , γ , ε
α2 , α3 , α4 , α6 β2 , β4 β3 , α5

Neuronalnych nAChR są białkami przezbłonowymi , które tworzą struktury pentamerycznych połączone z rodziny składające się z podjednostek alfa 2 -a 10 i β 24 . Podjednostki te odkryto od połowy lat 80. do wczesnych lat 90., kiedy cDNA dla wielu podjednostek nAChR sklonowano z mózgów szczurów i kurcząt, co doprowadziło do identyfikacji jedenastu różnych genów (dwanaście u kurcząt), które kodują neuronalne podjednostki nAChR; Zidentyfikowane geny podjednostek nazwano α 2 –α 108 występują tylko u kur) i β 2 –β 4 . Odkryto również, że różne kombinacje podjednostek mogą tworzyć funkcjonalne nAChR, które mogą być aktywowane przez acetylocholinę i nikotynę , a różne kombinacje podjednostek generują podtypy nAChR o różnych właściwościach funkcjonalnych i farmakologicznych. W przypadku ekspresji w spokoju, a 7 , α 8 , α 9 i α 10 są w stanie utworzyć funkcjonalne receptory, ale inne podjednostki alfa wymagają obecności podjednostki beta w celu utworzenia funkcjonalnych receptorów. Stwierdzono, że u ssaków podjednostki nAchR są kodowane przez 17 genów, z których dziewięć genów kodujących podjednostki α i trzy kodujące podjednostki β ulegają ekspresji w mózgu. β 2 nAChR zawierających podjednostkę (β 2 nAChR) i α 7 nAChR są szeroko eksprymowany w mózgu, podczas gdy pozostałe podzespoły nAChR mieć bardziej ograniczoną ekspresję. Zespół pentameryczny nAChR podlega podjednostkom, które są wytwarzane w różnych typach komórek, takich jak ludzkie płuca, gdzie pentamery nabłonkowe i mięśniowe znacznie się różnią.

CHRNA5/A3/B4

Ważnym klaster genów nAChR (CHRNA5 / A3 / B4) zawiera geny kodujące dla postaci a 5 , alfa3 i P 4 podjednostek. Badania genetyczne zidentyfikowały polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w chromosomowym locus kodującym te trzy geny nAChR jako czynniki ryzyka uzależnienia od nikotyny , raka płuc , przewlekłej obturacyjnej choroby płuc , alkoholizmu i choroby tętnic obwodowych . Geny podjednostek CHRNA5/A3/B4 nAChR znajdują się w zwartej grupie w regionie chromosomalnym 15q24-25. Podjednostki nAChR kodowane przez ten locus tworzą dominujące podtypy receptora nikotynowego wyrażane w obwodowym układzie nerwowym (PNS) i innych kluczowych miejscach ośrodkowego układu nerwowego (OUN) , takich jak habenula przyśrodkowa , struktura między ścieżki obwodów cholinergicznych. Dalsze badania genów CHRNA5/A3/B4 ujawniły, że „neuronalne” geny nAChR ulegają również ekspresji w komórkach nieneuronalnych, gdzie biorą udział w różnych podstawowych procesach, takich jak stan zapalny. Geny CHRNA5/A3/B4 ulegają koekspresji w wielu typach komórek, a aktywność transkrypcyjna regionów promotorowych trzech genów jest regulowana przez wiele tych samych czynników transkrypcyjnych, co pokazuje, że ich grupowanie może odzwierciedlać kontrolę ekspresji genów.

CHRNA6/CHRNB3

CHRNB3 i CHRNA6 są również zgrupowane w klastrze genów, zlokalizowanym na 8p11. Wiele badań wykazało, że SNPS w CHRNB3–CHRNA6 były powiązane z uzależnieniem od nikotyny i paleniem, tak jak dwa SNP w CHRNB3, rs6474413 i rs10958726. Zmienność genetyczna w tym regionie również wykazuje wpływ na skłonność do używania narkotyków, w tym spożywania kokainy i alkoholu. Nikotynowych receptorów zawierających α 6 lub β 3 podjednostek ekspresję w obszarach mózgu, w szczególności w brzusznym obszarze nakrywki i istocie czarnej są ważne dla zachowania lek ze względu na ich rolę w dopaminy uwalniania. Zmienność genetyczna tych genów może zmieniać wrażliwość na nadużywane leki na wiele sposobów, w tym zmieniając strukturę aminokwasową białka lub powodować zmiany w regulacji transkrypcji i translacji.

CHRNA4/CHRNB2

Inne dobrze zbadane geny nAChR obejmują CHRNA4 i CHRNB2, które zostały powiązane jako geny autosomalnej dominującej nocnej padaczki płata czołowego (ADNFLE) . Obie te podjednostki nAChR są obecne w mózgu, a występowanie mutacji w tych dwóch podjednostkach powoduje uogólniony typ padaczki. Przykłady obejmują mutację insercyjną 776ins3 CHRNA4 związaną z napadami nocnymi i zaburzeniami psychicznymi oraz mutację CHRNB2 I312M, która wydaje się powodować nie tylko epilepsję, ale także bardzo specyficzne deficyty poznawcze, takie jak deficyty w uczeniu się i pamięci. Pomiędzy tymi dwoma genami występuje naturalnie występująca zmienność genetyczna, a analiza polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) i innych modyfikacji genów wykazuje większą zmienność w genie CHRNA4 niż w genie CHRNB2, co sugeruje, że nAChR β 2 , białko kodowane przez CHRNB2 z większą liczbą podjednostek niż α 4 . CHRNA2 został również zgłoszony jako trzeci kandydat do nocnych napadów płata czołowego.

CHRNA7

Liczne badania wykazały związek między CHRNA7 i endophenotypes zaburzeń psychicznych i uzależnienia od nikotyny, przyczyniając się do znacznego klinicznej istotności alfa 7 i badania robione na nim. CHRNA7 był jednym z pierwszych genów, które uznano za związane ze schizofrenią . W badaniach zidentyfikowano kilka polimorfizmów promotora CHRNA7, które zmniejszają aktywność transkrypcyjną genów związanych ze schizofrenią, co jest zgodne z odkryciem obniżonych poziomów nAChR a7 w mózgu pacjentów ze schizofrenią. Oba podtypy nAChR, α 4 β 2 i α 7 , stwierdzono, że można znacznie zmniejszyć w badaniach pośmiertnych osobników chorych na schizofrenię. Ponadto wskaźniki palenia są znacznie wyższe u osób ze schizofrenią, co sugeruje, że palenie nikotyny może być formą samoleczenia.

Godne uwagi odmiany

Receptory nikotynowe to pentamery tych podjednostek; tj. każdy receptor zawiera pięć podjednostek. W związku z tym istnieje ogromny potencjał zmienności tych podjednostek. Jednak niektóre z nich są częściej spotykane niż inne. Najszerzej wyrażane podtypy obejmują (α 1 ) 2 β 1 δε (typ mięśni dorosłych), (α 3 ) 24 ) 3 (typ zwojowy), (α 4 ) 22 ) 3 (OUN- typ) i (α 7 ) 5 (OUN innego typu). Poniżej porównanie:

Typ receptora Lokalizacja Efekt; Funkcje Agoniści nikotynowi Antagoniści nikotynowi
Typ mięśni :
1 ) 2 β 1 δε
lub
1 ) 2 β 1 δγ
Połączenie nerwowo-mięśniowe EPSP , głównie przez zwiększoną przepuszczalność Na + i K +
Zwojowy :
3 ) 24 ) 3
zwoje autonomiczne EPSP , głównie przez zwiększoną przepuszczalność Na + i K +
Heteromeryczny typ OUN:
4 ) 22 ) 3
Mózg Pobudzenie post- i presynaptyczne , głównie przez zwiększoną przepuszczalność Na + i K + . Główny podtyp zaangażowany w zwiększające uwagę i nagradzające działanie nikotyny, a także patofizjologię uzależnienia od nikotyny.
Dalsze typu OUN:
3 ) 24 ) 3
Mózg Pobudzenie post- i presynaptyczne
Homomeric OUN typ:
7 ) 5
Mózg Wzbudzenie post- i presynaptyczne , głównie przez zwiększoną przepuszczalność Na + , K + i Ca 2+ . Główny podtyp zaangażowany w niektóre z efektów poznawczych nikotyny. Ponadto, aktywacja 7 ) 5 może poprawić nerwowo-naczyniową reakcję sprzęgania w chorobach neurodegeneracyjnych i neurogenezy w niedokrwiennym udarze mózgu. Zaangażowany również w proangiogenne działanie nikotyny i przyspieszenie progresji przewlekłej choroby nerek u palaczy.

Zobacz też

Bibliografia

Linki zewnętrzne