Nitrogliceryna (lek) - Nitroglycerin (medication)

Aby zapoznać się z nierozcieńczoną formą używaną jako materiał wybuchowy, patrz Nitrogliceryna .
Nitrogliceryna
Nitrogliceryna.svg
Nitrogliceryna (model 3D z kulką i kijem).png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Nitrol, inne
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a601086
Drogi
administracji		 podjęzykowo, przezskórnie, doustnie, dożylnie
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność <1%
Metabolizm wątroba (szybka), czerwone krwinki, ściana naczyniowa
Okres półtrwania eliminacji 3 minuty
Wydalanie W moczu, w żółci
Identyfikatory
  • azotan 1,3-dinitrooksypropan-2-ylu;

    azotan [3-(nitrooksy)-2-[(nitrooksy)metylo]propylu;

    1,2,3-trinitoksypropan
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
CZEBI
CHEMBL
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 3 H 5 N 3 O 9
Masa cząsteczkowa 227.085  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • C(C(CO[N+](=O)[O-])O[N+](=O)[O-])O[N+](=O)[O-]
  • InChI=1S/C3H5N3O9/c7-4(8)13-1-3(15-6(11)12)2-14-5(9)10/h3H,1-2H2 sprawdzaćTak
  • Klucz:SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Nitrogliceryna , znana również jako triazotan glicerolu ( GTN ), jest lekiem stosowanym w niewydolności serca , wysokim ciśnieniu krwi , szczelinach odbytu , bolesnych miesiączkach oraz w leczeniu i zapobieganiu bólowi w klatce piersiowej spowodowanemu zmniejszonym dopływem krwi do serca (dławicą piersiową) lub rekreacyjne używanie kokainy . Obejmuje to ból w klatce piersiowej spowodowany zawałem serca . Jest przyjmowany doustnie , pod językiem , nakładany na skórę lub wstrzykiwany do żyły .

Częste działania niepożądane to ból głowy i niskie ciśnienie krwi . Niskie ciśnienie krwi może być poważne. Nie jest jasne, czy stosowanie w ciąży jest bezpieczne dla dziecka. Nie należy go stosować razem z lekami z rodziny sildenafilu ( inhibitor PDE5 ) ze względu na ryzyko niskiego ciśnienia krwi. Nitrogliceryna należy do rodziny leków azotanowych . Chociaż nie jest do końca jasne, jak to działa, uważa się, że działa poprzez rozszerzanie naczyń krwionośnych .

Nitrogliceryna została napisana już w 1846 roku i weszła do użytku medycznego w 1878. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia . Lek nitrogliceryna (GTN) jest rozcieńczoną formą tej samej substancji chemicznej co materiał wybuchowy, nitrogliceryna . Rozcieńczenie sprawia, że ​​nie jest wybuchowy. W 2018 roku był to 187. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 3  milionami recept.

Zastosowania medyczne

Trzy różne formy nitrogliceryny: spray dożylny, podjęzykowy i plaster nitroglicerynowy.

Nitrogliceryna jest stosowana w leczeniu dusznicy bolesnej , ostrego zawału mięśnia sercowego , ciężkiego nadciśnienia i ostrych skurczów tętnic wieńcowych . Może być podawany dożylnie , w postaci sprayu podjęzykowego lub plastra nakładanego na skórę .

Dusznica

GTN jest użyteczny w zmniejszaniu napadów dusznicy bolesnej , być może bardziej niż odwracanie dusznicy bolesnej raz rozpoczętej, poprzez uzupełnianie stężenia NO we krwi, zwanego również czynnikiem relaksującym pochodzenia śródbłonkowego , zanim poznano strukturę NO jako czynnika odpowiedzialnego. Doprowadziło to do opracowania transdermalnych plastrów triazotanu glicerolu, zapewniających 24-godzinne uwalnianie. Jednak skuteczność triazotanu glicerolu jest ograniczona przez rozwój tolerancji/ tachyfilaksji w ciągu 2-3 tygodni długotrwałego stosowania. Ciągłe podawanie i wchłanianie (takie jak zapewniane przez codzienne tabletki, a zwłaszcza plastry na skórę) przyspieszają początek tolerancji i ograniczają użyteczność środka. Tak więc triazotan glicerolu działa najlepiej, gdy jest stosowany tylko w krótkotrwałym, pulsacyjnym dawkowaniu. Triazotan glicerolu jest przydatny w zawale mięśnia sercowego (ataku serca) i obrzęku płuc , ponownie działa najlepiej, jeśli jest stosowany szybko, w ciągu kilku minut od wystąpienia objawów, jako dawka pulsacyjna. Może być również podawany jako dawka podjęzykowa lub podpoliczkowa w postaci tabletkę umieszczaną pod językiem lub spray do ust w leczeniu napadu dusznicy bolesnej.

Inne zastosowania

Wstępne dowody wskazują na skuteczność triazotanu glicerolu w leczeniu różnych tendinopatii , zarówno w leczeniu bólu, jak i przyspieszaniu naprawy tkanek miękkich.

GTN stosuje się również w leczeniu szczelin odbytu , choć zwykle w znacznie niższym stężeniu niż stosowane w leczeniu dusznicy bolesnej.

GTN stosuje się w celu zmniejszenia bólu związanego z bolesnym miesiączkowaniem .

GTN był kiedyś badany pod kątem zapobiegania i leczenia osteoporozy ; jednak badaczka Sophie Jamal sfałszowała odkrycia, wywołując jeden z największych przypadków niewłaściwego postępowania naukowego w Kanadzie.

Tolerancja

Po długotrwałym stosowaniu w stanach przewlekłych u pacjenta może rozwinąć się tolerancja na azotany — tolerancja na czynniki takie jak GTN — zmniejszając jej skuteczność. Tolerancję definiuje się jako utratę objawowego i hemodynamicznego działania GTN i/lub potrzebę wyższych dawek leku w celu uzyskania tych samych efektów, i została po raz pierwszy opisana wkrótce po wprowadzeniu GTN do terapii sercowo-naczyniowej. Badania wykazały, że tolerancja azotanów wiąże się z nieprawidłowościami naczyniowymi, które mogą pogorszyć rokowanie pacjentów. Należą do nich dysfunkcja śródbłonka i autonomiczna.

Mechanizmy tolerancji azotanów były badane w ciągu ostatnich 30 lat i przedstawiono kilka hipotez wyjaśniających tolerancję, w tym:

  1. ekspansja objętości plazmy
  2. zaburzona przemiana GTN w NO lub gatunki pokrewne
  3. przeciwdziałanie rozszerzaniu naczyń GTN poprzez aktywację neurohormonalną
  4. stres oksydacyjny

Ostatnie dowody sugerują, że szkodliwe wytwarzanie wolnych rodników tlenowych indukowane GTN może wywoływać szereg nieprawidłowości, w tym te opisane powyżej, tak że hipoteza stresu oksydacyjnego może stanowić jednoczącą zasadę.

Zdarzenia niepożądane

Glyceryl Triazotan może spowodować ciężkie niedociśnienie , odruchową tachykardię i silne bóle głowy, które wymagają interwencji przeciwbólowe dla złagodzenia bólu, bolesne charakter, które mogą mieć znaczący negatywny wpływ na pacjenta zgodności .

GTN może również powodować ciężkie niedociśnienie, zapaść krążeniową i śmierć, jeśli jest stosowane razem z lekami rozszerzającymi naczynia stosowane w zaburzeniach erekcji , takimi jak sildenafil , tadalafil i wardenafil .

Plastry transdermalne GTN należy usunąć przed defibrylacją ze względu na ryzyko wybuchu i/lub oparzenia, ale badania wykazały, że wybuchy plastra GTN podczas defibrylacji były spowodowane zanikiem napięcia w metalowej siatce w niektórych łatach.

Mechanizm akcji

GTN jest prolekiem, który musi zostać poddany denitracji , przy czym anion azotynowy lub pokrewne związki są dalej redukowane w celu wytworzenia aktywnego metabolitu tlenku azotu (NO). Azotany organiczne, które przechodzą te dwa etapy w organizmie, są nazywane nitrowasodylatatorami , a denitracja i redukcja zachodzą poprzez różne mechanizmy. Mechanizm, dzięki któremu takie azotany wytwarzają NO, jest szeroko dyskutowany. Niektórzy uważają, że azotany organiczne wytwarzają NO w reakcji z grupami sulfhydrylowymi , podczas gdy inni uważają, że enzymy takie jak transferazy S-glutationowe , cytochrom P450 (CYP) i oksydoreduktaza ksantyny są głównym źródłem bioaktywacji GTN. W ostatnich latach uzyskano wiele dowodów potwierdzających wniosek, że klinicznie istotna denitracja i redukcja GTN wytwarza diazotan 1,2-glicerolu (GDN) i NO, oraz że reakcja ta jest katalizowana przez mitochondrialną dehydrogenazę aldehydową (ALDH2 lub mtALDH). ).

NO wytwarzany w tym procesie jest silnym aktywatorem cyklazy guanylowej (GC) przez mechanizmy zależne od hemu ; ta aktywacja powoduje powstanie cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) z trifosforanu guanozyny (GTP). Wśród innych ról cGMP służy jako substrat dla zależnej od cGMP kinazy białkowej, która aktywuje fosfatazę lekkiego łańcucha miozyny . Tak więc, wytwarzanie NO z egzogennych takich źródeł jak GTN zwiększa poziom cGMP w komórce i stymuluje defosforylacji z miozyny , który inicjuje rozluźnienie mięśni gładkich w naczyniach krwionośnych.

Historia

Niemal od czasu pierwszej syntezy GTN przez Ascanio Sobrero w 1846 r. wiedziano, że obchodzenie się z nitrogliceryną i jej smakowanie może powodować nagłe intensywne bóle głowy , co sugerowało efekt rozszerzenia naczyń krwionośnych (jak sugeruje Sobrero). Constantine Hering opracował formę nitrogliceryny w 1847 roku i opowiadał się za jej dawkowaniem w leczeniu wielu chorób; jednak jego zastosowanie jako swoistego leczenia ciśnienia krwi i bólu w klatce piersiowej nie było wśród nich. Wynika to przede wszystkim z jego głęboko zakorzenionego zainteresowania homeopatią.

Po odkryciu Thomasa Bruntona , że azotyn amylu może być stosowany w leczeniu bólu w klatce piersiowej, William Murrell eksperymentował z użyciem nitrogliceryny do łagodzenia dusznicy bolesnej i obniżania ciśnienia krwi i wykazał, że towarzyszące temu bóle głowy pojawiły się w wyniku przedawkowania . Murrell zaczął leczyć pacjentów małymi dawkami GTN w 1878 roku, a substancja została powszechnie przyjęta po opublikowaniu swoich wyników w The Lancet w 1879 roku.

Instytucja medyczna używała nazwy „triazotan glicerolu” lub „trinitrin”, aby uniknąć niepokojenia pacjentów, ze względu na ogólną świadomość wybuchowości nitrogliceryny.

Przedawkowanie może wywołać methemoglobinemię .

Bibliografia

Dalsza lektura