Receptor nocyceptyny - Nociceptin receptor
Nocyceptyna receptora opioidowego peptyd ( NOP) , znany również jako nocyceptyny / orfaniny FQ (N / OFQ) agoniści lub typu kappa 3 receptora opioidowego , jest białkiem , które dla ludzi są kodowane przez OPRL1 (1-like receptor opioidowy) genu . Receptor nocyceptyny jest członkiem podrodziny opioidowej receptorów sprzężonych z białkiem G, których naturalnym ligandem jest 17-aminokwasowy neuropeptyd znany jako nocyceptyna (N/OFQ) . Receptor ten bierze udział w regulacji wielu czynności mózgu, zwłaszcza zachowań instynktownych i emocjonalnych. Antagoniści celujący w NOP są badani pod kątem ich roli w leczeniu depresji i choroby Parkinsona, podczas gdy wykazano , że agoniści NOP działają jako silne, nieuzależniające środki przeciwbólowe u naczelnych innych niż ludzie.
Chociaż NOP ma wysoką identyczność sekwencji (~60%) z „klasycznymi” receptorami opioidowymi μ-OP (MOP) , κ-OP (KOP) i δ-OP (DOP) , wykazuje niewielkie lub żadne powinowactwo do peptydów opioidowych lub związki morfinopodobne. Podobnie, klasyczne receptory opioidowe mają niewielkie powinowactwo do endogennego liganda NOP, nocyceptyny, który jest strukturalnie spokrewniony z dynorfiną A .
Odkrycie
W 1994 roku Mollereau i in. sklonowano receptor, który był wysoce homologiczny do klasycznych receptorów opioidowych (OP) μ-OR (MOP) , κ-OR (KOP) i δ-OR (DOP), które stały się znane jako receptor peptydowy nocyceptyny (NOP) . Ponieważ te „klasyczne” receptory opioidowe zostały zidentyfikowane 30 lat wcześniej, w połowie lat sześćdziesiątych, fizjologiczna i farmakologiczna charakterystyka NOP, a także rozwój terapeutyczny ukierunkowany na ten receptor pozostają dziesięciolecia w tyle. Chociaż badania nad NOP przekształciły się we własną poddziedzinę, brak szerokiej wiedzy o istnieniu NOP oznacza, że jest ona powszechnie pomijana w badaniach dotyczących rodziny OP, pomimo jej obiecującej roli jako celu terapeutycznego.
Mechanizm i farmakologia
Partnerzy sygnalizacji komórkowej NOP
Podobnie jak większość receptorów sprzężonych z białkiem G , NOP przesyła sygnały poprzez kanoniczne białka G po aktywacji. Białka G to heterotrimeryczne kompleksy składające się z podjednostek α, β i γ. NOP sygnalizuje różne podtypy Gα, które wyzwalają różne kaskady sygnalizacyjne w dół. NOP sprzężeniu Gα ı lub Gα O podjednostek prowadzi do hamowania cyklazy adenylanowej (AC), co powoduje zmniejszenie wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), ważny drugiego posłańca wiele szlaków przewodzenia sygnałów. Wykazano również, że NOP działający poprzez szlaki Gα i/o aktywuje fosfolipazę A2 (PLA2), inicjując w ten sposób kaskady sygnałowe kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK). W przeciwieństwie do klasycznych PO, NOP również dla par Pertussis toxin (PTX) -insensitive podtypy Gα oo , Gα 14 i Gα 16 , jak również potencjalnie Gα 12 i Gαs. Aktywacja kanonicznego szlaku β-arrestyny NOP powoduje fosforylację receptora, internalizację i ostatecznie regulację w dół i recykling. Aktywacja NOP powoduje również pośrednią inhibicję receptorów opioidowych MOP i KOP, co skutkuje działaniem antyopioidowym w niektórych tkankach. Dodatkowo aktywacja NOP prowadzi do aktywacji kanałów potasowych i hamowania kanałów wapniowych, które wspólnie hamują odpalanie neuronów.
Neuroanatomia
Nocyceptyna kontroluje szeroki zakres funkcji biologicznych, od nocycepcji do przyjmowania pokarmu, od procesów pamięciowych po funkcje sercowo - naczyniowe i nerkowe , od spontanicznej aktywności lokomotorycznej do motoryki przewodu pokarmowego , od lęku po kontrolę uwalniania neuroprzekaźników w miejscach obwodowych i ośrodkowych.
Obwody bólu
Wynik aktywacji NOP w obwodach bólu mózgu jest specyficzny dla miejsca. W ośrodkowym układzie nerwowym jego działanie może być podobne lub przeciwne do działania opioidów, w zależności od ich lokalizacji. W modelach zwierzęcych aktywacja NOP w pniu mózgu i wyższych obszarach mózgu ma mieszane działanie, co skutkuje ogólną aktywnością antyopioidową. Aktywacja NOP w rdzeniu kręgowym i obwodowym układzie nerwowym skutkuje analgezją porównywalną do morfiny u naczelnych innych niż człowiek.
Obwody nagrody
NOP jest silnie wyrażany w każdym węźle mezokortykolimbicznego układu nagrody. W przeciwieństwie do agonistów MOP, takich jak kodeina i morfina, agoniści NOP nie mają działania wzmacniającego. Uważa się, że nocyceptyna jest endogennym antagonistą transportu dopaminy, który może działać albo bezpośrednio na dopaminę, albo poprzez hamowanie GABA, wpływając na poziom dopaminy. W modelach zwierzęcych wykazano, że efekt aktywacji NOP w ośrodkowym układzie nerwowym eliminuje warunkową preferencję miejsca indukowaną przez morfinę, kokainę, alkohol i metamfetaminę.
Potencjał terapeutyczny
Odpowiedzialność za analgezję i nadużycia
Ostatnie badania wskazują, że celowanie w NOP jest obiecującą alternatywną drogą łagodzenia bólu bez szkodliwych skutków ubocznych tradycyjnych terapii opioidowych aktywujących MOP. U naczelnych specyficzna aktywacja NOP przez podawanie ogólnoustrojowe lub dooponowe wywołuje długotrwałą, porównywalną do morfiny analgezję bez powodowania świądu, depresji oddechowej lub efektów wzmacniających, które prowadzą do uzależnienia w paradygmacie dożylnego samopodawania; eliminując w ten sposób wszystkie poważne skutki uboczne obecnych terapii opioidowych.
Kilku powszechnie stosowanych leków opioidowych w tym etorfina i buprenorfiny wykazano, że do wiązania receptora nocyceptyny, ale wiązanie jest stosunkowo niewielka w porównaniu z ich działania na inne receptory opioidowe w otoczeniu ostrym (Jednak nie przeciwbólowe NOPr antagonista SB-612,111 Wykazano wzmacniają terapeutyczne korzyści morfiny). Przewlekłe podawanie agonistów receptora nocyceptyny powoduje osłabienie przeciwbólowego i antyalodynicznego działania opiatów; mechanizm ten hamuje również działanie endogennych opioidów, co powoduje wzrost nasilenia bólu, depresji oraz fizycznego i psychicznego uzależnienia od opiatów po przewlekłym podawaniu agonisty NOPr. Wykazano, że podawanie antagonisty NOPr SB-612,111 hamuje ten proces. Ostatnio opracowano szereg selektywnych ligandów dla NOP, które wykazują niewielkie lub żadne powinowactwo do innych receptorów opioidowych, a zatem pozwalają na oddzielne badanie odpowiedzi, w których pośredniczy NOP.
Agoniści
- AT-121 (eksperymentalny agonista receptorów µ-opioidowych i nocyceptynowych, wykazujący obiecujące wyniki u naczelnych innych niż ludzie).
- Buprenorfina (częściowy agonista, nieselektywny wobec NOP, także częściowy agonista receptorów µ-opioidowych oraz kompetycyjny antagonista receptorów δ-opioidowych i κ-opioidowych)
- BU08028 (Analog buprenorfiny, częściowy agonista, agonista receptora µ-opioidowego, ma właściwości przeciwbólowe bez uzależnienia fizycznego.)
- Cebranopadol (całkowity agonista receptorów NOP, μ-opioidowych i δ-opioidowych, częściowy agonista receptorów κ-opioidowych)
- Etorfina
- MCOPPB (pełny agonista)
- MT-7716
- Nocyceptyna
- Norbuprenorfina (pełny agonista; nieselektywny (również pełny agonista w MOR i DOR oraz częściowy agonista w KOR); obwodowo selektywny)
- NNC 63-0532
- Ro64-6198
- Ro65-6570
- SCH-221,510
- SR-8993
- SR-16435 (mieszany częściowy agonista MOR/NOP)
- TH-030418
Antagoniści
- AT-076 (nieselektywny)
- JTC-801
- J-113,397
- LY-2940094
- SB-612,111
- SR-16430
- Tienorfina
Aplikacje
Agoniści NOP są badani jako leczenie niewydolności serca i migreny, podczas gdy antagoniści nocyceptyny, tacy jak JTC-801, mogą mieć właściwości przeciwbólowe i przeciwdepresyjne .
Bibliografia
Dalsza lektura
- Mollereau C, Mouledous L (lipiec 2000). „Rozmieszczenie tkankowe receptora podobnego do receptora opioidowego (ORL1)”. Peptydy . 21 (7): 907–17. doi : 10.1016/S0196-9781(00)00227-8 . PMID 10998524 . S2CID 13294560 .
- Nowy DC, Wong YH (2003). „Receptor ORL1: farmakologia molekularna i mechanizmy sygnalizacji” . Sygnały Neuronowe . 11 (4): 197–212. doi : 10.1159/000065432 . PMID 12393946 .
- Zaveri N (czerwiec 2003). „Peptydowe i niepeptydowe ligandy dla receptora nocyceptyny / orfaniny FQ ORL1: narzędzia badawcze i potencjalne środki terapeutyczne” . Nauki o życiu . 73 (6): 663-78. doi : 10.1016/S0024-3205(03)00387-4 . PMC 3848886 . PMID 12801588 .
- Wick MJ, Minnerath SR, Roy S, Ramakrishnan S, Loh HH (wrzesień 1995). „Ekspresja alternatywnych form mRNA receptora opioidowego 'sierocego' w mózgu w aktywowanych ludzkich limfocytach krwi obwodowej i liniach komórek limfocytarnych”. Badania mózgu. Molekularne Badania Mózgu . 32 (2): 342–7. doi : 10.1016/0169-328X(95)00096-B . PMID 7500847 .
- Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B (październik 1995). „Izolacja i struktura endogennego agonisty receptora opioidowego podobnego do receptora ORL1”. Natura . 377 (6549): 532-5. Kod Bib : 1995Natur.377.532M . doi : 10.1038/377532a0 . PMID 7566152 . S2CID 4326860 .
- Yung LY, Joshi SA, Chan RY, Chan JS, Pei G, Wong YH (styczeń 1999). „GalphaL1 (Galpha14) łączy receptor podobny do receptora opioidowego 1 do stymulacji fosfolipazy C”. Czasopismo Farmakologii i Terapii Eksperymentalnej . 288 (1): 232–8. PMID 9862775 .
- Feild JA, Foley JJ, Testa TT, Nuthulaganti P, Ellis C, Sarau HM, Ames RS (październik 1999). „Klonowanie i charakterystyka ortologa królika ludzkiego Galpha16 i myszy G(alfa)15” . Listy FEBS . 460 (1): 53-6. doi : 10.1016/S0014-5793(99)01317-4 . PMID 10571060 . S2CID 86483726 .
- Mouledous L, Topham CM, Moisand C, Mollereau C, Meunier JC (marzec 2000). „Funkcjonalna inaktywacja receptora nocyceptyny przez podstawienie alaniny glutaminy 286 na końcu C transbłonowego segmentu VI: dowody z badania ukierunkowanej mutagenezy domeny transbłonowej wiążącej receptor ORL1”. Farmakologia molekularna . 57 (3): 495-502. doi : 10.1124/mol.57.3.495 . PMID 10692489 .
- Yung LY, Tsim KW, Pei G, Wong YH (2000). „Ludzki receptor podobny do receptora opioidowego ze znacznikiem immunoglobuliny G1 Fc zachowuje zdolność do hamowania akumulacji cAMP”. Sygnały biologiczne i receptory . 9 (5): 240-7. doi : 10.1159/000014645 . PMID 10965058 . S2CID 32796564 .
- Ito E, Xie G, Maruyama K, Palmer PP (grudzień 2000). „Region promotora rdzenia działa dwukierunkowo dla ludzkiego genu receptora opioidowego podobnego do ORL1 i jego 5'-sąsiadującego genu GAIP”. Czasopismo Biologii Molekularnej . 304 (3): 259–70. doi : 10.1006/jmbi.2000.4212 . PMID 11090272 .
- Okada K, Sujaku T, Chuman Y, Nakashima R, Nos T, Costa T, Yamada Y, Yokoyama M, Nagahisa A, Shimohigashi Y (listopad 2000). „Bardzo silny analog nocyceptyny zawierający potrójne powtórzenie Arg-Lys”. Komunikacja badań biochemicznych i biofizycznych . 278 (2): 493-8. doi : 10.1006/bbrc.2000.3822 . PMID 11097863 .
- Serhan CN, Fierro IM, Chiang N, Pouliot M (marzec 2001). „Przełom: nocyceptyna stymuluje chemotaksję i rekrutację neutrofili: hamowanie przez 15-epi-lipoksynę A4 wyzwalaną aspiryną” . Czasopismo Immunologii . 166 (6): 3650-4. doi : 10.4049/jimmunol.166.6.3650 . PMID 11238602 .
- Mandyam CD, Thakker DR, Christensen JL, Standifer KM (sierpień 2002). „Orphanin FQ / nocyceptyny pośredniczy odczulanie receptora opioidowego podobnego do receptora 1 i receptorów opioidowych mu obejmuje kinazę białkową C: mechanizm molekularny heterologicznego przesłuchu”. Czasopismo Farmakologii i Terapii Eksperymentalnej . 302 (2): 502-9. doi : 10.1124/jpet.102.033159 . PMID 12130708 . S2CID 16475164 .
- Thakker DR, Standifer KM (wrzesień 2002). „Orphanin FQ / nocyceptyna blokuje przewlekłą indukowaną morfiną regulację w górę hydroksylazy tyrozynowej”. Badania mózgu. Molekularne Badania Mózgu . 105 (1–2): 38–46. doi : 10.1016/S0169-328X(02)00390-X . PMID 12399106 .
- Spampinato S, Di Toro R, Alessandri M, Murari G (grudzień 2002). „Indukowana przez agonistę internalizacja i odczulanie ludzkiego receptora nocyceptyny wyrażonego w komórkach CHO”. Nauki o życiu komórkowym i molekularnym . 59 (12): 2172–83. doi : 10.1007/s000180200016 . PMID 12568343 . S2CID 24462875 .
Zewnętrzne linki
- „Receptory opioidowe: NOP” . Baza danych receptorów i kanałów jonowych IUPHAR . Międzynarodowa Unia Farmakologii Podstawowej i Klinicznej.
- nocyceptyna+receptor w amerykańskiej National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P41146 (receptor nocyceptyny) w PDBe-KB .
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .