Mutacja nonsensowna - Nonsense mutation

W genetyki , A mutacji nonsens jest mutacja punktowa w sekwencji z DNA , które daje w wyniku przedwczesnego kodonu stop , albo kodon nonsens w transkrybowanego mRNA , i w ściętego , niepełna i zwykle niefunkcjonalnego białka produktu. Funkcjonalny efekt mutacji nonsensownej zależy od lokalizacji kodonu stop w kodującym DNA. Na przykład, efekt mutacji nonsensownej zależy od bliskości mutacji nonsensownej do oryginalnego kodonu stop oraz od stopnia, w jakim wpływają na funkcjonalne subdomeny białka.

Mutacja nonsens różni się od mutacji zmiany sensu , która jest mutacją punktową, w której pojedynczy nukleotyd jest zmieniany w celu zastąpienia innego aminokwasu . Mutacja nonsensowa różni się również od mutacji nonstop , która jest mutacją punktową, która usuwa kodon stop.

Niektóre zaburzenia genetyczne , takie jak talasemia i mukowiscydoza, wynikają z nonsensownych mutacji.

Prosty przykład

    DNA: 5' - ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA - 3'
         3' - TAC TGA GTG GCT CGC GCT TCG ACT - 5'
   mRNA: 5' - AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA - 3'
Protein:      Met Thr His Arg Ala Arg Ser Stop

Załóżmy, że w czwartej trójce sekwencji DNA (CGA) wprowadzono mutację nonsensowną, powodując zastąpienie cytozyny tyminą , dając TGA w sekwencji DNA i ACT w nici komplementarnej. Ponieważ ACT jest transkrybowany jako UGA, a następnie ulega translacji, powstały transkrypt i produkt białkowy byłyby: 

    DNA: 5' - ATG ACT CAC TGA GCG CGA AGC TGA - 3'
         3' - TAC TGA GTG ACT CGC GCT TCG ACT - 5'
   mRNA: 5' - AUG ACU CAC UGA GCG CGU AGC UGA - 3'
Protein:      Met Thr His Stop

Pozostałe kodony mRNA nie ulegają translacji do białka, ponieważ kodon stop zostaje przedwcześnie osiągnięty podczas translacji. Może to dać skrócony (tj. skrócony) produkt białkowy, któremu dość często brakuje funkcjonalności normalnego, niezmutowanego białka.

Zanik mRNA za pośrednictwem nonsensów

Pomimo oczekiwanej tendencji do wytwarzania przez kodony przedwczesnej terminacji skróconych produktów polipeptydowych, w rzeczywistości tworzenie skróconych białek nie występuje często in vivo . Wiele organizmów – w tym ludzie i niższe gatunki, takie jak drożdże – wykorzystuje nonsensowny szlak rozpadu mRNA , który degraduje mRNA zawierające nonsensowne mutacje, zanim będą mogły zostać przetłumaczone na niefunkcjonalne polipeptydy.

Patologia związana z mutacjami nonsensownymi

Wybór znanych mutacji tylko w standardowym stołu kodu genetycznego z aminokwasami . nonsensowne mutacje są oznaczone czerwonymi strzałkami.

Nonsensowne mutacje mogą powodować chorobę genetyczną, uniemożliwiając całkowitą translację określonego białka. Ta sama choroba może być jednak spowodowana innymi rodzajami uszkodzeń tego samego genu. Przykłady chorób, w których wiadomo, że mutacje nonsensowne są jedną z przyczyn, obejmują:

Ataluren (wcześniej PTC124) to lek farmaceutyczny, który może być stosowany w leczeniu chorób genetycznych spowodowanych mutacjami nonsensownymi. Jest obecnie stosowany w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a. Trwają badania kliniczne dotyczące leczenia mukowiscydozy.

Zobacz też

Linki zewnętrzne i referencje

  1. ^ Sharma, Jyoti; Keeling, Kim M.; Rowe, Steven M. (15.08.2020). „Podejścia farmakologiczne do kierowania mukowiscydozą nonsensownych mutacji” . Europejskie czasopismo chemii medycznej . 200 : 112436. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112436 . ISSN  0223-5234 . PMC  7384597 . PMID  32512483 .
  2. ^ Balasubramanian, Suganthi; Fu, Yao; Pawashe, Mayur; McGillivray, Patrick; Jin, Mike; Liu, Jeremy; Karczewski, Konrad J.; MacArthur, Daniel G.; Gerstein, Marek (29.08.2017). „Korzystanie z ALoFT do określenia wpływu przypuszczalnych wariantów utraty funkcji w genach kodujących białka” . Komunikacja przyrodnicza . 8 (1): 382. Kod bib : 2017NatCo...8..382B . doi : 10.1038/s41467-017-00443-5 . ISSN  2041-1723 . PMC  5575292 . PMID  28851873 .
  3. ^ Guimbellot, Jennifer; Sharma, Jyoti; Rowe, Steven M. (listopad 2017). „W kierunku terapii włączającej z modulatorami CFTR: Postęp i wyzwania” . Pulmonologia dziecięca . 52 (S48): S4–S14. doi : 10.1002/ppul.23773 . ISSN  1099-0496 . PMC  6208153 . PMID  28881097 .
  4. ^ Odnośniki do obrazu znajdują się na stronie Wikimedia Commons pod adresem: Commons:File:Notable Mutations.svg#References .
  5. ^ „Terapeutyka PTC | ataluren” . Terapia PTC . Pobrano 05.10.2017 .
  6. ^ Kerem, Eitan; Konstan, Michael W; De Boeck, Kris; Accurso, Frank J; Sermet-Gaudelus, Isabelle; Wilschański, Michał; Elborna, J. Stuarta; Melotti, Paola; Bronsveld, Inez (01.07.2014). „Ataluren w leczeniu mukowiscydozy z mukowiscydozą z mutacją nonsensowną: randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy 3” . Medycyna oddechowa Lancet . 2 (7): 539–547. doi : 10.1016/S2213-2600(14)70100-6 . PMC  4154311 . PMID  24836205 .