Zespół Noonana - Noonan syndrome

Zespół Noonana
Inne nazwy Męski zespół Turnera, zespół Noonana-Ehmkego, zespół Turnera, zespół Ullricha-Noonana
Zespół Noonana.PNG
12-letnia dziewczynka z zespołem Noonana. Szyja typowa z płetwami . Podwójna krzywa strukturalna z deformacją żeber.
Specjalność Genetyka medyczna , pediatria
Objawy Lekko nietypowe rysy twarzy, niski wzrost, wrodzona wada serca , problemy z krwawieniem, wady rozwojowe szkieletu
Komplikacje Białaczka
Zwykły początek Obecny przy urodzeniu
Rodzaje Wpisz od 1 do 6
Powoduje Mutacja genetyczna ( autosomalna dominująca )
Metoda diagnostyczna Podejrzewany na podstawie objawów, potwierdzony badaniami genetycznymi
Diagnostyka różnicowa Zespół Cardiofaciocutaneous , zespół Turnera , zespół Costello , nerwiakowłókniakowatość typu 1
Leczenie Na podstawie objawów
Lek Hormon wzrostu
Rokowanie Zależy od nasilenia problemów z sercem
Częstotliwość 1 na 100 (1 na 2000 ciężkich chorób)

Zespół Noonana ( NS ) jest zaburzeniem genetycznym, które może objawiać się łagodnie nietypowymi rysami twarzy, niskim wzrostem, wrodzoną wadą serca , problemami z krwawieniem i wadami rozwojowymi szkieletu. Cechy twarzy obejmują szeroko rozstawione oczy , jasne oczy, nisko osadzone uszy , krótką szyję i małą dolną szczękę . Problemy z sercem mogą obejmować zwężenie zastawki płucnej . Mostka może też wystawać lub być wklęsły , zaś kręgosłup może być nieprawidłowo zakrzywione . Inteligencja w zespole jest często normalna. Powikłania NS mogą obejmować białaczkę .

Szereg mutacji genetycznych może spowodować zespół Noonana. Choroba może być dziedziczona po rodzicach danej osoby jako stan autosomalny dominujący lub występować jako nowa mutacja. Zespół Noonana jest rodzajem RASopatii , której mechanizmem jest nadmierna aktywacja szlaku sygnałowego komórek RAS/MAPK . Diagnozę można podejrzewać na podstawie objawów, obrazowania medycznego i badań krwi. Potwierdzenie można uzyskać za pomocą testów genetycznych .

Nie jest znane lekarstwo na NS. Leczenie opiera się na objawach i problemach leżących u ich podstaw i może być wymagane dodatkowe wsparcie w szkole. Terapia hormonem wzrostu w dzieciństwie może zwiększyć ostateczny wzrost osoby dotkniętej chorobą. Wyniki długoterminowe zazwyczaj zależą od nasilenia problemów z sercem.

Szacuje się, że 1 na 1000 osób jest łagodnie dotkniętych ZN, podczas gdy około 1 na 2000 ma cięższą postać choroby. Wydaje się, że mężczyźni są dotknięci chorobą częściej niż kobiety. Stan ten został po raz pierwszy opisany w 1883 roku i został nazwany na cześć amerykańskiej kardiologa dziecięcego Jacqueline Noonan , która opisała kolejne przypadki w 1963 roku.

Symptomy i objawy

Nieprawidłowe cechy zespołu Noonana w wieku 3 miesięcy: Zwróć uwagę na skos brwi i opadanie powieki po lewej stronie.
Nieprawidłowe cechy zespołu Noonana w wieku 3 miesięcy: Zwróć uwagę na nisko osadzone, obrócone do tyłu i nieprawidłowo uformowane ucho.

Najczęstszymi objawami prowadzącymi do rozpoznania zespołu Noonana są unikalne cechy twarzy i cechy mięśniowo-szkieletowe. Cechy twarzy są najbardziej widoczne w okresie niemowlęcym, z wiekiem stają się mniej widoczne u wielu osób z zespołem Noonana.

Głowa

Niektóre z charakterystycznych cech zespołu Noonana to duża głowa z nadmiarem skóry na karku, niska linia włosów na karku, wysoka linia włosów z przodu głowy, trójkątny kształt twarzy, szerokie czoło i krótkie , błona szyjna.

W oczach hiperteloryzm (oczy szeroko rozstawione) jest charakterystyczną cechą, występującą u 95% osób z zespołem Noonana. To może towarzyszyć epicanthal fałdy (dodatkowa rozkładana skóry w wewnętrznym kąciku oka), opadanie powiek (opadające powieki), wytrzeszczu gałek ocznych (wyłupiaste oczy), zeza (wewnątrz lub na zewnątrz odwracając oczu), oczopląs (ruch szarpanie oczu) i refrakcyjnych wad wzroku.

Nos może być mały, szeroki i zadarty.

U osób z zespołem Noonana może mieć wpływ na rozwój uszu i układu słuchowego. Może to skutkować nisko osadzonymi uszami (w ponad 90%), uszami obróconymi do tyłu (ponad 90%), grubą spiralą (zewnętrzną obwódką) ucha (ponad 90%), niepełnym fałdowaniem uszu, przewlekłym zapaleniem ucha środkowego (infekcje ucha ) oraz ubytek słuchu.

Rozwój jamy ustnej może być również zaburzony w zespole Noonana. Może to skutkować głębokim bruzdkowaniem rynienki (linia górnej wargi) (ponad 90%), mikrognacji (niedomiar żuchwy), wysokim wysklepieniem podniebienia, trudnościami w artykulacji (zęby nie są ustawione w jednej linii), co może prowadzić do problemów z zębami. Podobnie do powyższych objawów mięśniowych, w ustach można zaobserwować słabą kontrolę języka.

Skóra

Oznaki i objawy skórne w zespół Noonana obejmują obrzęk limfatyczny (chłonnych obrzęk kończyn), keloid formacji, nadmierne tworzenie się blizn, rogowaceniem (nadmierną zewnętrznej warstwy skóry), Barwiona znamion (ciemno zabarwione plamki skóry), i choroby tkanki łącznej .

Układ mięśniowo-szkieletowy

W zespole Noonana mogą wystąpić nieprawidłowości w kończynach i kończynach. Może to objawiać się tępo zakończonymi palcami, dodatkowym wyściełaniem palców rąk i nóg, obrzękiem grzbietu dłoni i wierzchołków stóp oraz koślawym łokciem (szeroki kąt noszenia łokci).

W przypadku niskiego wzrostu hormon wzrostu jest czasami łączony z IGF-1 (lub jako alternatywa IGF-1 jako samodzielny) w celu szybszego osiągnięcia zwiększonego wzrostu/wysokości końcowej. Ostateczny wzrost dorosłych osobników z zespołem Noonana wynosi około 161–167 cm u mężczyzn i 150–155 cm u kobiet, co zbliża się do dolnej granicy normy.

Nieprawidłowości kręgosłupa mogą występować nawet w 30% przypadków, a ich korekta może wymagać operacji w ponad 60% tych przypadków. Inne objawy mięśniowo-szkieletowe w zespole Noonana są związane z niezróżnicowanymi zaburzeniami tkanki łącznej, które mogą być związane z przykurczami stawów (ucisk) lub nadmierną ruchliwością stawów (luźność). Dodatkowymi czynnikami mogą być: skrzydło łopatki, skolioza, uwypuklenie mostka (pectus carinatum), zagłębienie mostka (pectus excavatum). Nieprawidłowości mięśni mogą objawiać się hipotonią (niskim napięciem mięśniowym), co może prowadzić do lordozy (powiększone wgłębienie w plecach) z powodu słabego napięcia mięśni brzucha.

Serce

Zespół Noonana jest drugą najczęstszą przyczyną syndromiczną wrodzonej choroby serca. Obejmuje to zwężenie zastawki płucnej (50-60%), przedsionkowego wady przegrody międzykomorowej (10-25%), komorowych ubytków przegród (5-20%) i kardiomiopatii przerostowej (12-35%).

Płuca

U niektórych osób zgłaszano restrykcyjną czynność płuc.

Przewód pokarmowy

Z zespołem Noonana powiązano wiele różnych objawów żołądkowo-jelitowych (GI). Obejmują one trudności w połykaniu , słabą motorykę jelit, gastroparezę (opóźnione opróżnianie żołądka), wadliwą rotację jelit oraz częste lub silne wymioty . Te problemy z trawieniem mogą prowadzić do zmniejszenia apetytu , braku rozwoju od niemowlęctwa do dojrzewania (75%), a czasami do konieczności karmienia przez sondę.

Układ moczowo-płciowy

U niektórych mężczyzn z zespołem Noonana jądra nie schodzą ( wnętrostwo ).

Krążenie

Anomalie chłonnego tym Posterior szyjki wodniaka (błoną) i szyi Obrzęk limfatyczny może stanowić u osób cierpiących na zespół Noonana.

Z zespołem Noonana powiązano szereg zaburzeń krzepnięcia , w tym dysfunkcję płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia krwi , częściowy niedobór czynnika VIII :C, częściowy niedobór czynnika XI :C, częściowy niedobór czynnika XII :C oraz brak równowagi plazminogenu aktywność inhibitora aktywatora typu 1 (PAI-1) i tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA). To wiąże się z choroby von Willebranda , Amegakaryocytic małopłytkowości (niska liczba płytek krwi), przedłużone aktywowanego czasu częściowej tromboplastyny , łącznie zaburzeniami krzepnięcia . Jeśli występują, te zaburzenia towarzyszące zespołowi Noonana mogą być związane z predyspozycją do łatwego powstawania siniaków lub krwotoku.

Neurologiczna

Czasami może wystąpić malformacja Chiari (typ 1), która może prowadzić do wodogłowia . Zgłaszano również napady padaczkowe.

Powoduje

NS jest zazwyczaj dziedziczony w sposób autosomalny dominujący ze zmienną ekspresją.

Nawrót u rodzeństwa i pozorna transmisja z rodzica na dziecko od dawna sugerowały defekt genetyczny z autosomalnym dominującym dziedziczeniem i zmienną ekspresją. Wiadomo, że mutacje w szlakach sygnałowych kinazy białkowej aktywowanej przez Ras / mitogeny są odpowiedzialne za około 70% przypadków NS.

Osoby z NS mają do 50% szans na przekazanie go swojemu potomstwu. Fakt, że rodzic dotknięty chorobą nie zawsze jest identyfikowany u dzieci z ZN, sugeruje kilka możliwości:

  1. Manifestacje mogą być tak subtelne, że pozostają nierozpoznane ( zmienna ekspresja )
  2. ZN jest niejednorodny , obejmuje więcej niż jeden podobny stan o różnych przyczynach, a niektóre z nich mogą nie być dziedziczone.
  3. Wysoki odsetek przypadków może stanowić nowe, sporadyczne mutacje .
Rodzaj Online Mendlowskie dziedziczenie w bazie danych Man Gen Znaleziono rok Umiejscowienie % przypadków Opis Odn.
NS1 163950 PTPN11 2001 12q24.1 50% PTPN11 gen koduje tyrozyny białkowej fosfatazy SHP-2. Białko to jest składnikiem kilku wewnątrzkomórkowych szlaków transdukcji sygnału zaangażowanych w rozwój embrionalny, które modulują podziały, różnicowanie i migrację komórek, w tym jeden pośredniczony przez receptor naskórkowego czynnika wzrostu , który jest ważny w tworzeniu półksiężycowatych zastawek serca .
Duplikacja regionu chromosomu zawierającego PTPN11 może również skutkować NS.

NS2 605275 Nieznany; autosomalny recesywny
NS3 609942 KRAS 2006 12p12.1 <5%
NS4 610733 SOS1 2006 2p21 10% Aktywujące mutacje w SOS1 mogą powodować NS. SHP-2 i SOS1 pozytywnie regulują szlak kinazy Ras / MAP , co sugeruje, że jego rozregulowanie pośredniczy w rozwoju NS.
NS5 611553 RAF1 2007 3p25 3–17%

Heterozygotycznych mutacji w KOR , HRAS , BRAF , SHOC2 , MAP2K1 , MAP2K2 i CBL zostały również związane z mniejszym odsetkiem NS i powiązanych fenotypów.

Stan znany jako „ zespół neurofibromatozy-Noonana ” jest związany z neurofibrominą .

Diagnoza

NS można potwierdzić genetycznie przez obecność dowolnej ze znanych mutacji wymienionych powyżej. Jednak pomimo zidentyfikowania 14 genów sprawczych, brak znanej mutacji nie wyklucza rozpoznania, ponieważ więcej, jeszcze nieodkrytych genów może powodować ZN. Tak więc rozpoznanie ZN nadal opiera się na cechach klinicznych. Innymi słowy, powstaje, gdy lekarz uważa, że ​​dana osoba ma wystarczająco dużo cech, aby uzasadnić etykietę. Głównymi wartościami diagnozy genetycznej są to, że kieruje ona dodatkowymi ocenami medycznymi i rozwojowymi, wyklucza inne możliwe wyjaśnienia cech i pozwala na dokładniejsze oszacowanie ryzyka nawrotu. Wraz z przeprowadzaniem większej liczby badań korelacji genotyp-fenotyp, pozytywna diagnoza genetyczna pomoże klinicystom być świadomym możliwych anomalii specyficznych dla tej określonej mutacji genu. Na przykład, wzrost w kardiomiopatii przerostowej jest u osób z mutacją KRAS i istnieje zwiększone ryzyko młodzieńczą białaczkę mielomonocytową dla mutacji PTPN11 . W przyszłości badania mogą prowadzić do ukierunkowanego leczenia objawów ZN, które zależy od tego, jaką mutację genetyczną posiada dana osoba.

Przed urodzeniem

Cechy prenatalne, które mogą skłaniać lekarzy do rozważenia rozpoznania zespołu Noonana, obejmują wodniak torbielowaty, zwiększoną przezierność karku, wysięk opłucnowy i obrzęk.

Diagnostyka różnicowa

Podczas gdy zespół Turnera ma podobieństwa z anomaliami nerek i opóźnieniem rozwojowym, zespół Turnera występuje tylko u kobiet i często wyraża się inaczej. W zespole Turnera rzadziej dochodzi do opóźnień rozwojowych, wady serca lewostronnego są stałe, a występowanie nieprawidłowości nerkowych jest znacznie mniejsze.

Inne RAsopatie

  • Zespół Watsona - Zespół Watsona ma wiele cech podobnych do zespołu Noonana, takich jak niski wzrost, zwężenie zastawki płucnej, zmienny rozwój intelektualny i zmiany pigmentacji skóry.
  • Zespół sercowo-twarzowo-skórny (CFC) – zespół CFC jest bardzo podobny do zespołu Noonana ze względu na podobne cechy serca i układu limfatycznego. Jednak w zespole CFC niepełnosprawność intelektualna i problemy żołądkowo-jelitowe są często poważniejsze i wyraźniejsze.  
  • Zespół Costello - Podobnie jak zespół CFC, zespół Costello ma cechy nakładające się na zespół Noonana. Jednak warunki można odróżnić na podstawie ich przyczyny genetycznej.
  • Neurofibromatoza 1 (NF1)
  • Zespół Williamsa

Kierownictwo

Leczenie różni się w zależności od powikłań, ale zwykle jest dość standardowe, odzwierciedlając leczenie całej populacji. Wytyczne postępowania, podzielone według systemów, w tym ogólnego, rozwojowego, stomatologicznego, wzrostu i żywienia, sercowo-naczyniowego, audiologicznego, hematologicznego, nerkowego i szkieletowego, które uwzględniają działania, które należy podjąć w momencie diagnozy, po rozpoznaniu i jeśli są objawowe, zostały opublikowane przez Amerykanina konsorcjum.

W szczególności leczenie powikłań sercowo-naczyniowych przypomina leczenie w populacji ogólnej, a leczenie skazy krwotocznej jest kierowane przez niedobór określonego czynnika lub agregację płytek krwi.

  • Testy neuropsychologiczne są zalecane, aby znaleźć mocne strony i wyzwania, aby dostosować wsparcie potrzebne w szkole i karierze.
  • Dostosowanie edukacyjne, takie jak zindywidualizowany plan programu edukacyjnego, jest czasami potrzebne dla dzieci w wieku szkolnym.
  • Logopedia w przypadku problemów z mową i artykulacją
  • Fizjoterapia i terapia zajęciowa w przypadku opóźnień dużej i małej motoryki
  • Hipotonia i trudności motoryczne często wpływają na pismo ręczne. Udogodnienia mające na celu zmniejszenie zapotrzebowania na pisanie odręczne poprawią wydajność i oszczędzą długoterminową funkcję dłoni.
  • Zaleca się okresową obserwację i monitorowanie przez całe życie nieprawidłowości stwierdzonych w dowolnym układzie, zwłaszcza w układzie sercowo-naczyniowym.

Ryzyko znieczulenia

Chociaż doniesiono, że u kilku osób z zespołem Noonana rozwinęła się hipertermia złośliwa , mutacja genów chorób, o których wiadomo, że są związane z hipertermią złośliwą, różni się od tej występującej w zespole Noonana.

Rokowanie

Długość życia osób z zespołem Noonana może być podobna do populacji ogólnej, jednak zespół Noonana może wiązać się z kilkoma schorzeniami, które mogą przyczyniać się do śmiertelności. Największym czynnikiem przyczyniającym się do śmiertelności u osób z zespołem Noonana są powikłania choroby sercowo-naczyniowej. Rokowanie jest zatem w dużej mierze zależne od obecności lub braku choroby serca, a także od rodzaju i ciężkości choroby (jeśli choroba jest obecna). Przede wszystkim zespół Noonana z kardiomiopatią przerostową wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością.

Historia

Najstarszy znany przypadek NS, opisany w 1883 r. przez Kobylińskiego

Jacqueline Noonan praktykowała jako kardiolog dziecięcy na Uniwersytecie w Iowa, kiedy zauważyła, że ​​dzieci z rzadkim typem wady serca, zwężeniem zastawki płucnej , często mają charakterystyczny wygląd fizyczny, niski wzrost , szyję z płetwami , szeroko rozstawione oczy i niskie -założone uszy . Dotyczyło to zarówno chłopców, jak i dziewczynek. Te cechy były czasami obserwowane w rodzinach, ale nie były związane z poważnymi nieprawidłowościami chromosomalnymi . Przebadała 833 osoby z zespołem Noonana w klinice wad wrodzonych serca, szukając innych wad wrodzonych, a w 1963 r. przedstawiła pracę pt. Opisano 9 dzieci, które oprócz wrodzonej choroby serca miały charakterystyczne rysy twarzy, deformacje klatki piersiowej i niski wzrost.

Dr John Opitz, były uczeń dr Noonana, po raz pierwszy zaczął nazywać ten stan „zespołem Noonana”, kiedy zobaczył dzieci, które wyglądały jak te opisane przez dr Noonana. Dr Noonan opublikowała artykuł zatytułowany „Hiperteloryzm z fenotypem Turnera” w 1968 roku, w którym przebadała 19 pacjentów, którzy wykazywali objawy wskazujące na zespół Noonana. W 1971 roku na Sympozjum Wad Układu Krążenia oficjalnie uznano nazwę „zespół Noonana”.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne