Niedobór transkarbamylazy ornityny - Ornithine transcarbamylase deficiency

Niedobór transkarbamylazy ornityny
Specjalność Genetyka medyczna , zespół metaboliczny , pediatria Edytuj to na Wikidanych

Niedobór transkarbamylazy ornityny, znany również jako niedobór OTC, jest najczęstszym zaburzeniem cyklu mocznikowego u ludzi. Transkarbamylaza ornityny , defektywny enzym w tym zaburzeniu , jest ostatnim enzymem w proksymalnej części cyklu mocznikowego , odpowiedzialnym za przekształcanie fosforanu karbamoilu i ornityny w cytrulinę . Niedobór OTC jest dziedziczony w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X , co oznacza, że ​​mężczyźni są częściej dotknięci chorobą niż kobiety.

U ciężko dotkniętych osób stężenie amoniaku gwałtownie wzrasta, powodując ataksję , letarg i śmierć bez szybkiej interwencji. Niedobór OTC jest diagnozowany za pomocą kombinacji wyników klinicznych i testów biochemicznych, podczas gdy potwierdzenie jest często dokonywane za pomocą technik genetyki molekularnej.

Po zdiagnozowaniu danej osoby celem leczenia jest uniknięcie wytrącających się epizodów, które mogą powodować zwiększone stężenie amoniaku. Najczęstsze leczenie łączy dietę niskobiałkową ze środkami eliminującymi azot. Przeszczep wątroby jest uważany za leczniczy w tej chorobie. Próby eksperymentalne terapii genowej przy użyciu wektorów adenowirusowych zakończyły się śmiercią jednego uczestnika, Jessego Gelsingera i zostały przerwane.

Symptomy i objawy

Podobnie jak w przypadku kilku innych stanów metabolicznych, niedobór OTC może mieć różne objawy, dotyczące wieku zachorowania i nasilenia objawów. Ten spotęgowane, gdy rozważa heterozygotycznych samic i możliwość non-losowej X-inaktywacji . W klasycznym i najbardziej znanym przedstawieniu niemowlę płci męskiej początkowo wygląda dobrze, ale już w drugim dniu życia jest rozdrażnione, ospałe i przestaje jeść. Rozwija się encefalopatia metaboliczna , która może prowadzić do śpiączki i śmierci bez leczenia. Amoniak jest toksyczny tylko dla mózgu, inne tkanki mogą bez problemu poradzić sobie z podwyższonym stężeniem amoniaku.

Późniejsze postacie niedoboru OTC mogą mieć różne prezentacje. Chociaż postacie choroby o późnym początku są często uważane za łagodniejsze niż klasyczne objawy niemowlęce, każda dotknięta chorobą osoba jest zagrożona epizodem hiperamonemii, który nadal może zagrażać życiu, jeśli zostanie poddany odpowiednim stresorom. U tych pacjentów często występują bóle głowy, nudności, wymioty, opóźniony wzrost i różne objawy psychiatryczne (dezorientacja, majaczenie, agresja lub samookaleczenie ). Szczegółowa historia diety osoby dotkniętej chorobą z niezdiagnozowanym niedoborem OTC często ujawnia historię unikania białka.

Rokowanie u pacjenta z ciężkim niedoborem OTC jest dobrze skorelowane z długością okresu hiperamonemicznego, a nie stopniem hiperamonemii lub obecnością innych objawów, takich jak drgawki. Nawet w przypadku pacjentów z postaciami choroby o późnym początku ich ogólny obraz kliniczny zależy od rozległości przebytej hiperamonemii, nawet jeśli pozostała nierozpoznana.

Genetyka

Niedobór OTC jest spowodowana mutacjami w OTC genu, który znajduje się na chromosomie X . Kody OTC dla mitochondrialnego enzymu transkarbamylazy ornityny , który ulega ekspresji tylko w wątrobie. Enzym funkcjonalny składa się z trzech identycznych podjednostek. OTC to ostatni enzym w proksymalnej części cyklu mocznikowego, na który składają się reakcje zachodzące w mitochondriach. Do substratów reakcji katalizowanej przez ornitynowej są ornityny i karbamyl fosforan, podczas gdy produkt jest cytrulina .

Nie ma wspólnych mutacji powodujących chorobę, jednak 10-15% mutacji powodujących chorobę to delecje. Jest dziedziczona w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X , co oznacza, że ​​mężczyźni są częściej dotknięci chorobą niż kobiety. Kobiety, które wykonują wadliwą kopię genu może być poważnie dotknięte lub bezobjawowy, głównie w zależności od charakteru losowego X-inaktywacji . Istnieje pewien stopień korelacji genotyp - fenotyp z niedoborem OTC, ale zależy to od wielu sytuacji. Osoby z łagodniejszymi mutacjami, często związanymi z późnym początkiem choroby, mogą nadal wykazywać ciężką chorobę, gdy są narażone na wystarczający stres metaboliczny. Korelacje są trudniejsze do ustalenia u kobiet, ponieważ na resztkową aktywność OTC w wątrobie wpływa nie tylko charakter mutacji, ale także losowy wzór inaktywacji chromosomu X. Szacuje się, że niedobór OTC jest najczęstszym zaburzeniem cyklu mocznikowego . Dokładna częstość występowania jest trudna do obliczenia ze względu na różne objawy kliniczne późniejszych postaci choroby. Wczesne szacunki częstości występowania wynosiły aż 1:14 000 żywych urodzeń, jednak późniejsze badania zmniejszyły te szacunki do około 1:60 000 - 1:72 000.

Diagnoza

U osób z wyraźną hiperamonemią zaburzenie cyklu mocznikowego jest zwykle wysoko na liście możliwych przyczyn. Chociaż głównym celem jest obniżenie stężenia amoniaku u pacjenta, kluczowe jest również zidentyfikowanie konkretnej przyczyny zwiększonego poziomu amoniaku.

Badanie diagnostyczne niedoboru OTC lub każdego osobnika z hiperamonemią obejmuje analizę aminokwasów osocza i moczu, analizę kwasu organicznego w moczu (w celu określenia obecności lub nieobecności kwasu orotowego , a także wykluczenia kwasicy organicznej ) i acylokarnityny w osoczu (będą normalne w niedoborze OTC, ale może zidentyfikować inne przyczyny hiperamonemii). Osoba z nieleczonym niedoborem OTC wykaże obniżone stężenie cytruliny i argininy (ponieważ blok enzymatyczny jest w pobliżu tych związków pośrednich) i zwiększone stężenie kwasu orotowego. Zwiększone stężenia kwasu orotowego wynikają z nagromadzenia fosforanu karbamoilu . Ten biochemiczny fenotyp (podwyższony poziom amoniaku, niski poziom cytruliny i podwyższony poziom kwasu orotowego) jest klasyczny dla niedoboru OTC, ale można go również zaobserwować u noworodków z niedoborem aminotransferazy ornityny . Ten klasyczny fenotyp biochemiczny konsekwentnie demonstruje tylko poważnie dotknięte chorobą samce.

Kobiety heterozygotyczne mogą być trudne do zdiagnozowania. Wraz z rozwojem technik sekwencjonowania preferowane stały się badania molekularne, zwłaszcza gdy znane są mutacje powodujące chorobę w rodzinie. Historycznie, heterozygotyczne kobiety często diagnozowano za pomocą prowokacji allopurynolem . U kobiet ze zmniejszoną aktywnością enzymu doustna dawka allopurynolu byłaby metabolizowana do rybonukleotydu oksypurynolu, który blokuje szlak biosyntezy pirymidyny . Gdy ten indukowany blok enzymatyczny jest połączony ze zmniejszoną fizjologiczną aktywnością enzymu, jak widać u heterozygot, podwyższenie poziomu kwasu orotowego może być wykorzystane do odróżnienia heterozygot od osobników zdrowych. Test ten nie był uniwersalny, ponieważ dał zarówno wyniki fałszywie ujemne, jak i fałszywie dodatnie .

Transkarbamylaza ornityny ulega ekspresji tylko w wątrobie, dlatego wykonanie testu enzymatycznego w celu potwierdzenia diagnozy wymaga biopsji wątroby. Zanim molekularne badania genetyczne stały się powszechnie dostępne, była to jedna z niewielu metod potwierdzania podejrzanej diagnozy. W przypadkach, w których wymagana była diagnoza prenatalna, wymagana była biopsja wątroby płodu w celu potwierdzenia, czy płód został dotknięty chorobą. Nowoczesne techniki molekularne wyeliminowały tę potrzebę, a sekwencjonowanie genów jest obecnie preferowaną metodą diagnozy u bezobjawowych członków rodziny po potwierdzeniu diagnozy u probanta .

Leczenie

Celem leczenia osób dotkniętych niedoborem OTC jest unikanie hiperamonemii. Można to osiągnąć dzięki ściśle kontrolowanej diecie niskobiałkowej, a także profilaktycznemu leczeniu środkami wychwytującymi azot, takimi jak benzoesan sodu . Celem jest zminimalizowanie spożycia azotu przy jednoczesnym umożliwieniu wydalania azotu odpadowego alternatywnymi drogami. Arginina jest również zazwyczaj uzupełniana w celu poprawy ogólnej funkcji cyklu mocznikowego. W przypadku wystąpienia epizodu hiperamonemicznego celem leczenia jest jak najszybsze obniżenie poziomu amoniaku. W skrajnych przypadkach może to obejmować hemodializę .

Terapię genową uznano za możliwość wyleczenia niedoboru OTC, a badania kliniczne miały miejsce na Uniwersytecie Pensylwanii pod koniec lat 90. XX wieku. Zostały one zatrzymane po śmierci Jessego Gelsingera , młodego mężczyzny biorącego udział w fazie I próby z użyciem wektora adenowirusowego . Obecnie jedyną opcją leczenia niedoboru OTC jest przeszczep wątroby , który przywraca normalną aktywność enzymów. Przegląd z 2005 r. 51 pacjentów z niedoborem OTC, którzy przeszli przeszczep wątroby, oszacował 5-letnie przeżycie na ponad 90%. Ciężkie przypadki niedoboru OTC są zazwyczaj oceniane pod kątem przeszczepu wątroby przed ukończeniem 6 miesiąca życia.

Rokowanie

Retrospektywne badanie z 1999 r. obejmujące 74 przypadki zachorowań u noworodków wykazało, że 32 (43%) pacjentów zmarło podczas pierwszego epizodu hiperamonemii. Spośród tych, którzy przeżyli, mniej niż 20% przeżyło do 14 roku życia. Niewielu z tych pacjentów otrzymało przeszczep wątroby.

Bibliografia

Zewnętrzne linki