Receptor alfa aktywowany przez proliferatory peroksysomów - Peroxisome proliferator-activated receptor alpha

PPAR
Dostępne konstrukcje
WPB	Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB
Lista kodów identyfikacyjnych PDB
	1I7G , 1K7L , 1KKQ , 2NPA , 2P54 , 2REW , 2ZNN , 3ET1 , 3FEI , 3G8I , 3KDT , 3KDU , 3SP6 , 3VI8 , 4BCR , 4CI4 , 5AZT
Identyfikatory
Skróty	PPAR , NR1C1, PPAR, PPARalfa, hPPAR, receptor alfa aktywowany proliferatorem peroksysomów, PPAR-alfa
Identyfikatory zewnętrzne	MGI : 104740 HomoloGene : 21047 Karty genowe : PPAR
Lokalizacja genu ( człowiek )
Chr.	Chromosom 22 (człowiek)
Kończyć się	46.243.756 pz
Lokalizacja genu ( mysz )
Chr.	Chromosom 15 (mysz)
Kończyć się	85 802 819 pz
Wzór ekspresji RNA
	; ;
	Więcej danych o wyrażeniach referencyjnych
Ontologia genów
Funkcja molekularna	• wiązania DNA ; • konkretnej sekwencji DNA wiąże ; • wiązania domena białka ; • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 aktywność czynnika transkrypcji DNA wiąże ; • cynk wiązania jonu ; • GO: 0001077, GO: 0001212, GO : 0001213 GO: 0001211 GO: 0001205 DNA aktywności wiązania aktywatora transkrypcji RNA polimerazy II specyficzne ; • wiązanie jonu metalu ; • GO: 0000980 RNA polimerazy II cis-regulacyjny regionu wiążącego specyficznego dla sekwencji DNA ; • aktywność receptorów hormonów steroidowych ; • GO: 0001078, GO:0001214, GO:0001206 Aktywność represora transkrypcji wiązania DNA, swoista dla polimerazy RNA II ; • GO:0038050, GO:0004886, GO:0038051 aktywność receptora jądrowego ; • GO:0001948 wiązanie z białkami ; • wiązanie leków ; • wiązanie enzymów sprzęgających ubikwitynę ; • wiązania lipidów ; • czynnika transkrypcji ; • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 DNA aktywności wiązania czynnika transkrypcji RNA polimerazy II-specyficzne ; • sygnalizacji aktywności receptora ; • GO: 0032403 zawierającego białko kompleks wiążący ; • transkrypcji koaktywatorów wiązania ; • fosfatazy wiązanie ; • białko wiążące NFAT ; • MDM2 / MDM4 białka rodziny wiążącej ; • GO: Region 0000975 transkrypcji cis regulacyjny wiązania ; • wiązania RNA polimerazy II transkrypcyjny region regulatorowy DNA specyficznego dla sekwencji ; • wiążące kwas tłuszczowy ; • aktywności jądrowego receptora koaktywatora;
Komponent komórkowy	• jądro ; • nukleoplazma ; • kompleks regulatora transkrypcji polimerazy RNA II;
Proces biologiczny	• proces metabolizmu lipoprotein ; • negatywna regulacja transkrypcji pri-miRNA przez polimerazę RNA II ; • pozytywna regulacja beta-oksydacji kwasów tłuszczowych ; • negatywna regulacja procesu glikolitycznego ; • odpowiedź na hipoksję ; • regulacja transkrypcji, matrycy DNA ; • negatywna regulacja ciśnienia krwi ; • metabolizm lipidów ; • proces rytmiczny ; • gojenie się ran ; • negatywna regulacja adhezji komórka-leukocyty ; • negatywna regulacja transkrypcji przez polimerazę RNA II ; • transport kwasów tłuszczowych ; • negatywna regulacja wiązania białek ; • negatywna regulacja apetytu ; • okołodobowa regulacja ekspresji genów ; • transkrypcja, na podstawie DNA ; • proces metabolizmu kwasów tłuszczowych ; • reakcja behawioralna na nikotynę ; • pozytywna regulacja transkrypcji, na podstawie DNA ; • negatywna regulacja magazynowania cholesterolu ; • odpowiedź na insulinę ; • rozwój serca ; • wewnątrzkomórkowy szlak sygnalizacyjny receptora ; • negatywna regulacja wiązania DNA regionu regulatora transkrypcji ; • negatywna regulacja sekwestracji f triglicerydy ; • regulacja rytmu okołodobowego ; • regulacja procesów metabolicznych kwasów tłuszczowych ; • rozwój naskórka ; • regulacja ekspresji genów ; • mineralizacja szkliwa ; • pozytywna regulacja glukoneogenezy ; • inicjacja transkrypcji z promotora polimerazy RNA II ; • negatywna regulacja odpowiedzi zapalnej ; • negatywna regulacja makrofagów różnicowanie komórek piankowatych ; • pozytywna regulacja transkrypcji przez polimerazę RNA II ; • szlak sygnalizacyjny za pośrednictwem hormonów steroidowych ; • negatywna regulacja śmierci neuronów ; • pozytywna regulacja utleniania kwasów tłuszczowych ; • regulacja procesu metabolizmu lipidów ; • transdukcja sygnału ; • rozwój organizmu wielokomórkowego ; • szlak sygnalizacyjny za pośrednictwem hormonów ; • różnicowanie komórek ; • odpowiedź na lipidy ; • negatywna regulacja transkrypcji, na podstawie DNA ; • negatywna regulacja wzrostu komórek biorących udział w rozwoju komórek mięśnia sercowego;
	Źródła: Amigo / QuickGO
Ortologi
	5465
	19013
	ENSG00000186951
	ENSMUSG00000022383
	Q07869 ; Q86SF0
	P23204
NM_001001928 ; NM_001001929 ; NM_001001930 ; NM_005036 ; NM_032644;
	NM_001362872 ; NM_001362873 ; NM_001393941 ; NM_001393942 ; NM_001393943 ; NM_001393944 ; NM_001393945 ; NM_001393946 ; NM_001393947
	NM_001113418 ; NM_011144
	NP_001001928 ; NP_005027 ; NP_001349801 ; NP_001349802
	NP_001106889 ; NP_035274
	Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka	Wyświetl/edytuj mysz

Receptor alfa aktywowany przez proliferatory peroksysomów ( PPAR-α ), znany również jako NR1C1 (podrodzina receptorów jądrowych 1, grupa C, członek 1), jest białkiem receptora jądrowego, które u ludzi jest kodowane przez gen PPARA . Wraz z receptorami delta aktywowanymi przez proliferatory peroksysomów i receptorami gamma aktywowanymi przez proliferatory peroksysomów , PPAR- alfa należy do podrodziny receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów . Był to pierwszy członek rodziny PPAR sklonowany w 1990 roku przez Stephena Greena i został zidentyfikowany jako jądrowy receptor dla zróżnicowanej klasy rakotwórczych czynników wątrobowych gryzoni, które powodują proliferację peroksysomów .

Wyrażenie

PPAR-α jest głównie aktywowany przez wiązanie liganda. Ligandy endogenne obejmują kwasy tłuszczowe, takie jak kwas arachidonowy, jak również inne wielonienasycone kwasy tłuszczowe i różne związki pochodzące od kwasów tłuszczowych, takie jak niektórzy członkowie rodziny metabolitów kwasu 15-hydroksyikozatetraenowego kwasu arachidonowego, np. 15( S )-HETE, 15(R) )-HETE oraz 15(S)-HpETE i kwas 13-hydroksyoktadekadienowy , metabolit kwasu linolowego . Syntetyczne ligandy obejmują leki fibratowe , które stosuje się do leczenia hiperlipidemii , oraz różnorodny zestaw insektycydów, herbicydów, plastyfikatorów i rozpuszczalników organicznych, określanych łącznie jako proliferatory peroksysomów.

Funkcjonować

Transkryptom PPARalfa wątroby myszy

Transkryptom PPARalfa ludzkiego hepatocytu

PPAR-α jest czynnikiem transkrypcyjnym i głównym regulatorem metabolizmu lipidów w wątrobie. PPAR-alfa jest aktywowany w warunkach braku energii i jest niezbędny w procesie ketogenezy , kluczowej odpowiedzi adaptacyjnej na przedłużony post. Aktywacja PPAR-alfa promuje wychwyt, wykorzystanie i katabolizm kwasów tłuszczowych poprzez regulację w górę genów zaangażowanych w transport kwasów tłuszczowych, wiązanie i aktywację kwasów tłuszczowych oraz β-oksydację peroksysomalnych i mitochondrialnych kwasów tłuszczowych .

Dystrybucja tkanek

Ekspresja PPAR-α jest najwyższa w tkankach, które szybko utleniają kwasy tłuszczowe . U gryzoni najwyższe poziomy ekspresji mRNA PPAR-alfa występują w wątrobie i brunatnej tkance tłuszczowej, a następnie w sercu i nerkach. Niższe poziomy ekspresji PPAR-alfa występują w jelicie cienkim i grubym, mięśniach szkieletowych i nadnerczach. Wydaje się, że ludzki PPAR-alfa jest wyrażany bardziej równomiernie w różnych tkankach, z wysoką ekspresją w wątrobie, jelicie, sercu i nerkach.

Studia nokautowe

Badania z użyciem myszy pozbawionych funkcjonalnego PPAR-alfa wskazują, że PPAR-α jest niezbędny do indukcji proliferacji peroksysomów przez różnorodny zestaw syntetycznych związków zwanych proliferatorami peroksysomów. Myszy pozbawione PPAR-alfa mają również zaburzoną odpowiedź na post, charakteryzującą się poważnymi zaburzeniami metabolicznymi, w tym niskim poziomem ciał ketonowych w osoczu , hipoglikemią i stłuszczeniem wątroby .

Farmakologia

PPAR-α jest farmaceutycznym celem fibratów , klasy leków stosowanych w leczeniu dyslipidemii. Fibraty skutecznie obniżają poziom trójglicerydów w surowicy i podnoszą poziom cholesterolu HDL w surowicy . Chociaż zaobserwowano kliniczne korzyści leczenia fibratami, ogólne wyniki są mieszane i wzbudzają zastrzeżenia co do szerokiego stosowania fibratów w leczeniu choroby wieńcowej serca , w przeciwieństwie do statyn . Agoniści PPAR-alfa mogą mieć wartość terapeutyczną w leczeniu niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby . PPAR-alfa może być również miejscem działania niektórych leków przeciwdrgawkowych .

Geny docelowe

PPAR-α reguluje procesy biologiczne poprzez zmianę ekspresji dużej liczby genów docelowych. W związku z tym funkcjonalna rola PPAR-alfa jest bezpośrednio związana z biologiczną funkcją jego docelowych genów. Badania profilowania ekspresji genów wykazały, że geny docelowe PPAR-alfa są liczone w setkach. Klasyczne geny docelowe PPAR-alfa obejmują PDK4 , ACOX1 i CPT1 . Nisko- i wysokoprzepustowa analiza ekspresji genów umożliwiła stworzenie kompleksowych map ilustrujących rolę PPAR-alfa jako głównego regulatora metabolizmu lipidów poprzez regulację licznych genów zaangażowanych w różne aspekty metabolizmu lipidów. Te mapy, skonstruowane dla wątroby myszy i wątroby człowieka , umieszczają PPAR-alfa w centrum regulatora wpływającego na wychwyt kwasów tłuszczowych i wiązanie wewnątrzkomórkowe, mitochondrialną β-oksydację i peroksysomalne utlenianie kwasów tłuszczowych, ketogenezę , obrót triglicerydami, glukoneogenezę i syntezę żółci /wydzielanie.

Interakcje

Wykazano, że PPAR-α wchodzi w interakcje z:

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Rakhshandehroo M, Hooiveld G, Müller M, Kersten S (2009). „Analiza porównawcza regulacji genów przez czynnik transkrypcyjny PPARalfa między myszą a człowiekiem” . PLOS 1 . 4 (8): e6796. Kod Bib : 2009PLoSO...4.6796R . doi : 10.1371/journal.pone.0006796 . PMC 2729378 . PMID 19710929 .
Berger J, Moller DE (2002). „Mechanizmy działania PPAR”. Annu. Ks . Med . 53 : 409–35. doi : 10.1146/annurev.med.53.082901.104018 . PMID 11818483 .
Kuenzli S, Saurat JH (2003). „Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów w biologii skóry”. Fr. J. Dermatol . 149 (2): 229–36. doi : 10.1046/j.1365-2133.2003.05532.x . PMID 12932225 . S2CID 644071 .
Mandard S, Müller M, Kersten S (2004). „geny docelowe receptora alfa aktywowane przez proliferatory peroksysomów”. Komórka. Mol. Nauka o życiu . 61 (4): 393–416. doi : 10.1007/s00018-003-3216-3 . PMID 14999402 . S2CID 39380100 .
van Raalte DH, Li M, Pritchard PH, Wasan KM (2005). „Receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPAR)-alfa: cel farmakologiczny z obiecującą przyszłością”. Farmacja Res . 21 (9): 1531-8. doi : 10.1023/B:PHAM.0000041444.06122.8d . PMID 15497675 . S2CID 24728859 .
Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC, Staels B (2006). „Ustalenie ról PPAR alfa w metabolizmie energetycznym i homeostazie naczyniowej” . J. Clin. Zainwestuj . 116 (3): 571–80. doi : 10.1172/JCI27989 . PMC 1386122 . PMID 16511589 .
Mukherjee R, Jow L, Noonan D, McDonnell DP (1995). „Ludzkie i szczurze receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR) wykazują podobną dystrybucję w tkankach, ale inną reakcję na aktywatory PPAR”. J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 51 (3–4): 157–66. doi : 10.1016/0960-0760(94)90089-2 . PMID 7981125 . S2CID 28301985 .
Miyata KS, McCaw SE, Patel HV, Rachubiński RA, Capone JP (1996). „Receptor jądrowy hormonu sierocego LXR alfa oddziałuje z receptorem aktywowanym przez proliferatory peroksysomów i hamuje sygnalizację proliferatorów peroksysomów” . J. Biol. Chem . 271 (16): 9189–92. doi : 10.1074/jbc.271.16.9189 . PMID 8621574 .
Chu R, Lin Y, Rao MS, Reddy JK (1996). „Klonowanie i identyfikacja szczurzej trifosfatazy dezoksyurydynowej jako inhibitora receptora alfa aktywowanego przez proliferatory peroksysomów” . J. Biol. Chem . 271 (44): 27670-6. doi : 10.1074/jbc.271.44.27670 . PMID 8910358 .
Tugwood JD, Aldridge TC, Lambe KG, Macdonald N, Woodyatt NJ (1997). „Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów: struktury i funkcje”. Anny. Akademia Nowego Jorku. Nauka . 804 : 252–65. doi : 10.1111/j.1749-6632.1996.tb18620.x . PMID 8993548 . S2CID 84519126 .
Li H, Gomes PJ, Chen JD (1997). „RAC3, koaktywator związany z receptorem steroidowym/jądrowym, który jest powiązany z SRC-1 i TIF2” . Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone . 94 (16): 8479-84. Kod Bibcode : 1997PNAS...94.8479L . doi : 10.1073/pnas.94.16.8479 . PMC 22964 . PMID 9238002 .
Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (1998). „p300 działa jako koaktywator dla receptora alfa aktywowanego przez proliferatory peroksysomów” . J. Biol. Chem . 272 (52): 33435–43. doi : 10.1074/jbc.272.52.33435 . PMID 9407140 .
Inoue I, Shino K, Noji S, Awata T, Katayama S (1998). „Ekspresja receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów alfa (PPAR alfa) w pierwotnych hodowlach ludzkich komórek śródbłonka naczyniowego”. Biochem. Biofizyka. Res. Komuna . 246 (2): 370-4. doi : 10.1006/bbrc.1998.8622 . PMID 9610365 .
Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (1998). „Rola regulacyjna dla RIP140 w aktywacji receptora jądrowego” . Mol. Endokrynol . 12 (6): 864–81. doi : 10.1210/mend.12.6.0123 . PMID 9626662 .
Rubino D, Driggers P, Arbit D, Kemp L, Miller B, Coso O, Pagliai K, Gray K, Gutkind S, Segars J (1998). „Charakterystyka Brx, nowego członka rodziny Dbl, który moduluje działanie receptora estrogenowego” . Onkogen . 16 (19): 2513-26. doi : 10.1038/sj.onc.1201783 . PMID 9627117 .
Yuan CX, Ito M, Fondell JD, Fu ZY, Roeder RG (1998). „Składnik TRAP220 kompleksu koaktywatora białka związanego z receptorem hormonu tarczycy (TRAP) oddziałuje bezpośrednio z receptorami jądrowymi w sposób zależny od ligandów” . Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone . 95 (14): 7939–44. Kod Bib : 1998PNAS...95.7939Y . doi : 10.1073/pnas.95.14.7939 . PMC 20908 . PMID 9653119 .
Chinetti G, Griglio S, Antonucci M, Torra IP, Delerive P, Majd Z, Fruchart JC, Chapman J, Najib J, Staels B (1998). „Aktywacja aktywowanych przez proliferatory receptorów alfa i gamma indukuje apoptozę ludzkich makrofagów pochodzących z monocytów” . J. Biol. Chem . 273 (40): 25573–80. doi : 10.1074/jbc.273.40.25573 . PMID 9748221 .
Costet P, Legendre C, Moré J, Edgar A, Galtier P, Pineau T (1998). „Niedobór receptora alfa-izoformy aktywowanego przez proliferatory peroksysomów prowadzi do postępującej dyslipidemii z otyłością i stłuszczeniem z dymorfizmem płciowym” . J. Biol. Chem . 273 (45): 29577-85. doi : 10.1074/jbc.273.45.29577 . PMID 9792666 .
Masuda N, Yasumo H, Furusawa T, Tsukamoto T, Sadano H, Osumi T (1998). „Czynnik wiążący receptor jądrowy-1 (NRBF-1), białko oddziałujące z szerokim spektrum receptorów jądrowych hormonów”. Gen . 221 (2): 225–33. doi : 10.1016/S0378-1119(98)00461-2 . PMID 9795230 .
Rakhshandehroo M, Sanderson LM, Matilainen M, Stienstra R, Carlberg C, de Groot PJ, Müller M, Kersten S (2007). „Kompleksowa analiza zależnej od PPARalfa regulacji metabolizmu lipidów w wątrobie poprzez profilowanie ekspresji” . PPAR Res . 2007 : 1-13. doi : 10.1155/2007/26839 . PMC 2233741 . PMID 18288265 .

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .

Languages

In other projects