PTEN (gen) - PTEN (gene)
Homolog fosfatazy i tensyny ( PTEN ) jest fosfatazą u ludzi kodowaną przez gen PTEN . Mutacje tego genu stanowią krok w rozwoju wielu nowotworów , w szczególności glejaka wielopostaciowego, raka płuc, raka piersi i raka prostaty. Geny odpowiadające PTEN ( ortologi ) zostały zidentyfikowane u większości ssaków, dla których dostępne są kompletne dane genomowe.
PTEN działa jako gen supresorowy nowotworu poprzez działanie swojego produktu białkowego fosfatazy . Ta fosfataza bierze udział w regulacji cyklu komórkowego , zapobiegając zbyt szybkiemu wzrostowi i podziałowi komórek. Jest celem wielu leków przeciwnowotworowych.
Białko kodowane przez ten gen to 3-fosfataza fosfatydyloinozytolu 3,4,5-trifosforanu . Zawiera domenę podobną do tensyny oraz domenę katalityczną podobną do domeny białkowych fosfataz tyrozynowych o podwójnej specyficzności . W przeciwieństwie do większości białkowych fosfataz tyrozynowych, białko to preferencyjnie defosforyluje substraty fosfoinozytydu . Negatywnie reguluje wewnątrzkomórkowy poziom 3,4,5-trifosforanu fosfatydyloinozytolu w komórkach i działa jako supresor nowotworu poprzez ujemną regulację szlaku sygnałowego Akt/PKB .
Funkcjonować
Białko PTEN działa jako fosfataza do defosforylacji fosfatydyloinozytolu (3,4,5)-trifosforanu ( PtdIns (3,4,5) P 3 lub PIP 3 ). PTEN specyficznie katalizuje defosforylację 3' fosforanu pierścienia inozytolu w PIP 3 , dając produkt bifosforanowy PIP 2 ( PtdIns(4,5)P2 ). Ta defosforylacja jest ważna, ponieważ powoduje hamowanie szlaku sygnałowego Akt , który odgrywa ważną rolę w regulowaniu zachowań komórkowych, takich jak wzrost, przeżycie i migracja komórek.
PTEN ma również słabą aktywność fosfatazy białkowej , ale ta aktywność jest również kluczowa dla jego roli jako supresora nowotworów . Aktywność fosfatazy białkowej PTEN może być zaangażowana w regulację cyklu komórkowego , zapobiegając zbyt szybkiemu wzrostowi i podziałowi komórek. Istnieje wiele zgłoszonych substratów białkowych dla PTEN, w tym IRS1 i Disheveled .
PTEN jest jednym z celów dla kandydatów na leki, takich jak oncomiR , MIRN21 .
Struktura
Struktura rdzenia PTEN (rozwiązany przez krystalografii rentgenowskiej , patrz rysunek do górnej prawej) pokazuje, że składa się głównie z fosfatazą domeny i domeny C2 : domena fosfatazy zawiera aktywne miejsce , które wykonują enzymatyczne funkcję białka, podczas gdy domena C2 wiąże się z błoną fosfolipidową . W ten sposób PTEN wiąże się z błoną zarówno przez jej domeny fosfatazy, jak i C2, przenosząc miejsce aktywne do związanego z błoną PIP 3 w celu jego defosforylacji.
Dwie domeny PTEN, domena białkowej fosfatazy tyrozynowej i domena C2, są dziedziczone razem jako pojedyncza jednostka, a zatem stanowią superdomenę nie tylko w PTEN, ale także w różnych innych białkach grzybów, roślin i zwierząt, na przykład tensyna białka i auksylina .
Aktywnego miejsca PTEN składa się z trzech pętli, na TI Loop , po pętla P , a Loop WPD , wszystkie nazwane po PTPB1 nomenklatury. Razem tworzą niezwykle głęboką i szeroką kieszeń, która pozwala PTEN pomieścić obszerny substrat fosfatydyloinozytolu 3,4,5-trifosforanu . Uważa się, że mechanizm reakcji defosforylacji PTEN przebiega przez pośredni fosfoenzym , z tworzeniem wiązania fosfodiestrowego na aktywnym miejscu cysteiny C124.
W strukturze krystalicznej PTEN nie występuje krótki 10-aminokwasowy region nieustrukturyzowany N-końcowy domeny fosfatazy (od reszt 6 do 15), znany różnie jako domena wiążąca PIP2 (PBD) lub motyw wiążący PIP2 (PBM) Region ten zwiększa powinowactwo PTEN do błony komórkowej poprzez wiązanie z 4,5-bisfosforanem fosfatydyloinozytolu lub ewentualnie z dowolnym anionowym lipidem.
W strukturze krystalicznej nie występuje również samoistnie nieuporządkowany region C-końcowy (CTR) (obejmujący reszty 353-403). CTR jest konstytutywnie fosforylowany w różnych pozycjach, które wpływają na różne aspekty PTEN, w tym jego zdolność do wiązania się z błonami lipidowymi, a także działa jako fosfataza białkowa lub lipidowa.
Dodatkowo, PTEN może być również wyrażany jako PTEN-L (znany jako PTEN-Long lub PTEN-α), wariant alternatywnego miejsca startu inicjatora leucynowego , który dodaje dodatkowe 173 aminokwasy do N-końca PTEN. Dokładna rola tego rozszerzenia o 173 aminokwasy nie jest jeszcze znana, ponieważ powoduje wydzielanie PTEN z komórki lub interakcję z mitochondriami. Przewiduje się, że wydłużenie N-końcowe jest w dużej mierze nieuporządkowane, chociaż istnieją dowody, że istnieje pewna struktura w ostatnich dwudziestu aminokwasach wydłużenia (najbliższa metionina startowa PTEN).
Znaczenie kliniczne
Nowotwór
PTEN jest jednym z najczęściej traconych supresorów nowotworów u ludzi; w rzeczywistości szacuje się, że nawet 70% mężczyzn z rakiem prostaty utraciło kopię genu PTEN w momencie diagnozy. Wiele badań wykazało zwiększoną częstość utraty PTEN w guzach, które są lepiej widoczne w skanach diagnostycznych, takich jak mpMRI , potencjalnie odzwierciedlając zwiększoną proliferację i gęstość komórek w tych guzach.
Podczas rozwoju nowotworu dochodzi do mutacji i delecji PTEN, które dezaktywują jego aktywność enzymatyczną, prowadząc do zwiększonej proliferacji komórek i zmniejszonej śmierci komórek. Częsta genetyczna inaktywacja PTEN występuje w przypadku glejaka wielopostaciowego , raka endometrium i raka prostaty ; a zmniejszoną ekspresję stwierdza się w wielu innych typach nowotworów, takich jak rak płuc i piersi. Ponadto mutacja PTEN powoduje również szereg dziedzicznych predyspozycji do raka.
Neoplazja nienowotworowa
Naukowcy zidentyfikowali ponad 70 mutacji w genie PTEN u osób z zespołem Cowdena . Mutacje te mogą być zmianami małej liczby par zasad lub, w niektórych przypadkach, delecjami dużej liczby par zasad. Większość z tych mutacji powoduje, że gen PTEN wytwarza białko, które nie działa prawidłowo lub w ogóle nie działa. Wadliwe białko nie jest w stanie zatrzymać podziału komórek ani sygnalizować śmierci nieprawidłowym komórkom, co może prowadzić do wzrostu guza, szczególnie w piersi , tarczycy lub macicy .
Mutacje w genie PTEN powodują kilka innych zaburzeń, które, podobnie jak zespół Cowdena, charakteryzują się rozwojem nienowotworowych guzów zwanych hamartoma . Zaburzenia te obejmują zespół Bannayana-Rileya-Ruvalcaby i zespół podobny do Proteusa . Razem, zaburzenia spowodowane PTEN mutacji zwany PTEN zespołów hamartomatycznych nowotworowych lub PHTS. Mutacje odpowiedzialne za te zespoły powodują, że powstałe białko jest niefunkcjonalne lub nieobecne. Wadliwe białko pozwala komórce dzielić się w niekontrolowany sposób i zapobiega obumieraniu uszkodzonych komórek, co może prowadzić do wzrostu guzów.
Funkcja mózgu i autyzm
Przytacza się, że defekty genu PTEN mogą być potencjalną przyczyną zaburzeń ze spektrum autyzmu .
W przypadku uszkodzenia białko PTEN wchodzi w interakcję z białkiem drugiego genu znanego jako Tp53, aby tłumić wytwarzanie energii w neuronach. Ten poważny stres prowadzi do gwałtownego wzrostu szkodliwych zmian mitochondrialnego DNA i nieprawidłowego poziomu produkcji energii w móżdżku i hipokampie, obszarach mózgu krytycznych dla zachowań społecznych i procesów poznawczych. Gdy białko PTEN jest niewystarczające, jego interakcja z p53 powoduje niedobory i defekty innych białek, które również stwierdzono u pacjentów z trudnościami w uczeniu się, w tym z autyzmem . Osoby z autyzmem i mutacjami PTEN mogą mieć makrocefalię (niezwykle duże głowy).
U pacjentów z wadliwym PTEN mogą rozwinąć się zmiany masy móżdżku zwane zwojami dysplastycznymi lub chorobą Lhermitte-Duclos .
Regeneracja komórek
Silne powiązanie PTEN z hamowaniem wzrostu komórek jest badane jako możliwy cel terapeutyczny w tkankach, które tradycyjnie nie regenerują się u dojrzałych zwierząt, takich jak neurony ośrodkowe. Ostatnio wykazano, że mutanty delecyjne PTEN umożliwiają regenerację nerwów u myszy.
Jako cel narkotykowy
Inhibitory PTEN
Związki Bisperoxovanadium mogą mieć działanie neuroochronne po uszkodzeniu OUN. PTEN jest hamowany przez sarkopoterium .
Linie komórkowe
Linie komórkowe ze znanymi mutacjami PTEN obejmują:
Interakcje
Wykazano, że PTEN (gen) wchodzi w interakcje z:
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Li J, Yen C, Liaw D, Podsypanina K, Bose S, Wang SI, Puc J, Miliaresis C, Rodgers L, McCombie R, Bigner SH, Giovanella BC, Ittmann M, Tycko B, Hibshoosh H, Wigler MH, Parsons R (marzec 1997). „PTEN, przypuszczalny gen białkowej fosfatazy tyrozynowej zmutowany w ludzkim raku mózgu, piersi i prostaty”. Nauka . 275 (5308): 1943-7. doi : 10.1126/science.275.5308.1943 . PMID 9072974 . S2CID 23093929 .
- Simpson L, Parsons R (marzec 2001). „PTEN: życie jako supresor nowotworu”. Eksperymentalne badania nad komórkami . 264 (1): 29–41. doi : 10.1006/excr.2000.5130 . PMID 11237521 .
- inż C (wrzesień 2003). „PTEN: jeden gen, wiele zespołów”. Mutacja ludzka . 22 (3): 183–98. doi : 10.1002/humu.10257 . PMID 12938083 . S2CID 13417857 .
- Hamada K, Sasaki T, Koni PA, Natsui M, Kishimoto H, Sasaki J, Yajima N, Horie Y, Hasegawa G, Naito M, Miyazaki J, Suda T, Itoh H, Nakao K, Mak TW, Nakano T, Suzuki A (wrzesień 2005). „Ścieżka PTEN/PI3K reguluje prawidłowy rozwój naczyń i angiogenezę guza” . Geny i rozwój . 19 (17): 2054–65. doi : 10.1101/gad.1308805 . PMC 1199575 . PMID 16107612 .
- Leslie NR, Downes CP (sierpień 2004). „Funkcja PTEN: jak normalne komórki ją kontrolują, a komórki nowotworowe ją tracą” . Czasopismo Biochemiczne . 382 (Pt 1): 1–11. doi : 10.1042/BJ20040825 . PMC 1133909 . PMID 15193142 .
- Sansal I, Sprzedawcy WR (lipiec 2004). „Biologia i znaczenie kliniczne szlaku supresorowego nowotworu PTEN”. Czasopismo Onkologii Klinicznej . 22 (14): 2954–63. doi : 10.1200/JCO.2004.02.141 . PMID 15254063 .
- Waite KA, inż. C (kwiecień 2002). „Protean PTEN: forma i funkcja” . American Journal of Human Genetics . 70 (4): 829–44. doi : 10.1086/340026 . PMC 379112 . PMID 11875759 .
- Zhou XP, Waite KA, Pilarski R, Hampel H, Fernandez MJ, Bos C, Dasouki M, Feldman GL, Greenberg LA, Ivanovich J, Matloff E, Patterson A, Pierpont ME, Russo D, Nassif NT, Eng C (sierpień 2003 ). „Mutacje i delecje promotora PTEN linii zarodkowej w zespole Cowden/Bannayan-Riley-Ruvalcaba prowadzą do nieprawidłowego białka PTEN i rozregulowania szlaku kinazy 3-fosfoinozytolu/Akt” . American Journal of Human Genetics . 73 (2): 404-11. doi : 10.1086/377109 . PMC 1180378 . PMID 12844284 .
- Ji SP, Zhang Y, Van Cleemput J, Jiang W, Liao M, Li L, Wan Q, Backstrom JR, Zhang X (marzec 2006). „Zakłócenie sprzężenia PTEN z receptorami 5-HT2C tłumi reakcje behawioralne wywołane przez nadużywanie narkotyków”. Medycyna przyrodnicza . 12 (3): 324–9. doi : 10.1038/nm1349 . PMID 16474401 . S2CID 22093776 .
Zewnętrzne linki
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW wpis dotyczący zespołu guza hamartoma PTEN (PHTS)
- PTEN+Białko w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
- „Gen PTEN – homolog fosfatazy i tensyny” . Karty Genetyczne . Instytut Nauki Weizmanna. Zarchiwizowane od oryginału w dniu 2007-10-08 . Źródło 2009-03-12 .
- „Przegląd genów wszystkich opublikowanych badań powiązań AD dla PTEN” . Alzforum: AlzGene . Forum Badań nad Alzheimerem. Zarchiwizowane od oryginału w dniu 2009-02-10 . Źródło 2009-03-12 .
- Badania pokazują rolę defektu genów w zachowaniach podobnych do autyzmu
- Zatańcz swój doktorat 2017: Historia tłumienia nowotworów Deepti Mathur. PTEN i rak wyjaśnione w tańcu. Szlak metaboliczny wykorzystuje glutaminę do tworzenia składnika DNA. Szlak ten jest częściowo regulowany przez PTEN. Utrata PTEN umożliwia przejście szlaku w nadbieg, co prowadzi do raka. Lek, który przerywa szlak PTEN, preferencyjnie niszczy komórki nowotworowe.
- PDBe-KB zawiera przegląd wszystkich informacji o strukturze dostępnych w PDB dla ludzkiej fosfatydyloinozytolu 3,4,5-trifosforano-3-fosfatazy i fosfatazy białkowej o podwójnej swoistości PTEN
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .