PTEN (gen) - PTEN (gene)

PTEN
Pten.jpg
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB
Identyfikatory
Skróty PTEN , 10q23del, BZS, CWS1, DEC, GLM2, MHAM, MMAC1, PTEN1, TEP1, homolog fosfatazy i tensyny, homolog fosfatazy i tensyny, PTENbeta
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 601728 MGI : 109583 HomoloGene : 265 Karty genowe : PTEN
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000314
NM_001304717
NM_001304718

NM_008960
NM_177096

RefSeq (białko)

NP_000305
NP_001291646
NP_001291647
NP_000305.3

NP_032986

Lokalizacja (UCSC) Chr 10: 87,86 – 87,97 Mb Chr 19: 32,76 – 32,83 Mb
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz
Wypełniający przestrzeń model białka PTEN (niebieski) skompleksowany z kwasem winowym (brązowy).

Homolog fosfatazy i tensyny ( PTEN ) jest fosfatazą u ludzi kodowaną przez gen PTEN . Mutacje tego genu stanowią krok w rozwoju wielu nowotworów , w szczególności glejaka wielopostaciowego, raka płuc, raka piersi i raka prostaty. Geny odpowiadające PTEN ( ortologi ) zostały zidentyfikowane u większości ssaków, dla których dostępne są kompletne dane genomowe.

PTEN działa jako gen supresorowy nowotworu poprzez działanie swojego produktu białkowego fosfatazy . Ta fosfataza bierze udział w regulacji cyklu komórkowego , zapobiegając zbyt szybkiemu wzrostowi i podziałowi komórek. Jest celem wielu leków przeciwnowotworowych.

Białko kodowane przez ten gen to 3-fosfataza fosfatydyloinozytolu 3,4,5-trifosforanu . Zawiera domenę podobną do tensyny oraz domenę katalityczną podobną do domeny białkowych fosfataz tyrozynowych o podwójnej specyficzności . W przeciwieństwie do większości białkowych fosfataz tyrozynowych, białko to preferencyjnie defosforyluje substraty fosfoinozytydu . Negatywnie reguluje wewnątrzkomórkowy poziom 3,4,5-trifosforanu fosfatydyloinozytolu w komórkach i działa jako supresor nowotworu poprzez ujemną regulację szlaku sygnałowego Akt/PKB .

Funkcjonować

Białko PTEN działa jako fosfataza do defosforylacji fosfatydyloinozytolu (3,4,5)-trifosforanu ( PtdIns (3,4,5) P 3 lub PIP 3 ). PTEN specyficznie katalizuje defosforylację 3' fosforanu pierścienia inozytolu w PIP 3 , dając produkt bifosforanowy PIP 2 ( PtdIns(4,5)P2 ). Ta defosforylacja jest ważna, ponieważ powoduje hamowanie szlaku sygnałowego Akt , który odgrywa ważną rolę w regulowaniu zachowań komórkowych, takich jak wzrost, przeżycie i migracja komórek.

PTEN ma również słabą aktywność fosfatazy białkowej , ale ta aktywność jest również kluczowa dla jego roli jako supresora nowotworów . Aktywność fosfatazy białkowej PTEN może być zaangażowana w regulację cyklu komórkowego , zapobiegając zbyt szybkiemu wzrostowi i podziałowi komórek. Istnieje wiele zgłoszonych substratów białkowych dla PTEN, w tym IRS1 i Disheveled .

PTEN jest jednym z celów dla kandydatów na leki, takich jak oncomiR , MIRN21 .

Struktura

Struktura rdzenia PTEN (rozwiązany przez krystalografii rentgenowskiej , patrz rysunek do górnej prawej) pokazuje, że składa się głównie z fosfatazą domeny i domeny C2 : domena fosfatazy zawiera aktywne miejsce , które wykonują enzymatyczne funkcję białka, podczas gdy domena C2 wiąże się z błoną fosfolipidową . W ten sposób PTEN wiąże się z błoną zarówno przez jej domeny fosfatazy, jak i C2, przenosząc miejsce aktywne do związanego z błoną PIP 3 w celu jego defosforylacji.

Dwie domeny PTEN, domena białkowej fosfatazy tyrozynowej i domena C2, są dziedziczone razem jako pojedyncza jednostka, a zatem stanowią superdomenę nie tylko w PTEN, ale także w różnych innych białkach grzybów, roślin i zwierząt, na przykład tensyna białka i auksylina .

Aktywnego miejsca PTEN składa się z trzech pętli, na TI Loop , po pętla P , a Loop WPD , wszystkie nazwane po PTPB1 nomenklatury. Razem tworzą niezwykle głęboką i szeroką kieszeń, która pozwala PTEN pomieścić obszerny substrat fosfatydyloinozytolu 3,4,5-trifosforanu . Uważa się, że mechanizm reakcji defosforylacji PTEN przebiega przez pośredni fosfoenzym , z tworzeniem wiązania fosfodiestrowego na aktywnym miejscu cysteiny C124.

W strukturze krystalicznej PTEN nie występuje krótki 10-aminokwasowy region nieustrukturyzowany N-końcowy domeny fosfatazy (od reszt 6 do 15), znany różnie jako domena wiążąca PIP2 (PBD) lub motyw wiążący PIP2 (PBM) Region ten zwiększa powinowactwo PTEN do błony komórkowej poprzez wiązanie z 4,5-bisfosforanem fosfatydyloinozytolu lub ewentualnie z dowolnym anionowym lipidem.

W strukturze krystalicznej nie występuje również samoistnie nieuporządkowany region C-końcowy (CTR) (obejmujący reszty 353-403). CTR jest konstytutywnie fosforylowany w różnych pozycjach, które wpływają na różne aspekty PTEN, w tym jego zdolność do wiązania się z błonami lipidowymi, a także działa jako fosfataza białkowa lub lipidowa.

Dodatkowo, PTEN może być również wyrażany jako PTEN-L (znany jako PTEN-Long lub PTEN-α), wariant alternatywnego miejsca startu inicjatora leucynowego , który dodaje dodatkowe 173 aminokwasy do N-końca PTEN. Dokładna rola tego rozszerzenia o 173 aminokwasy nie jest jeszcze znana, ponieważ powoduje wydzielanie PTEN z komórki lub interakcję z mitochondriami. Przewiduje się, że wydłużenie N-końcowe jest w dużej mierze nieuporządkowane, chociaż istnieją dowody, że istnieje pewna struktura w ostatnich dwudziestu aminokwasach wydłużenia (najbliższa metionina startowa PTEN).

Znaczenie kliniczne

Nowotwór

PTEN jest jednym z najczęściej traconych supresorów nowotworów u ludzi; w rzeczywistości szacuje się, że nawet 70% mężczyzn z rakiem prostaty utraciło kopię genu PTEN w momencie diagnozy. Wiele badań wykazało zwiększoną częstość utraty PTEN w guzach, które są lepiej widoczne w skanach diagnostycznych, takich jak mpMRI , potencjalnie odzwierciedlając zwiększoną proliferację i gęstość komórek w tych guzach.

Podczas rozwoju nowotworu dochodzi do mutacji i delecji PTEN, które dezaktywują jego aktywność enzymatyczną, prowadząc do zwiększonej proliferacji komórek i zmniejszonej śmierci komórek. Częsta genetyczna inaktywacja PTEN występuje w przypadku glejaka wielopostaciowego , raka endometrium i raka prostaty ; a zmniejszoną ekspresję stwierdza się w wielu innych typach nowotworów, takich jak rak płuc i piersi. Ponadto mutacja PTEN powoduje również szereg dziedzicznych predyspozycji do raka.

Neoplazja nienowotworowa

Naukowcy zidentyfikowali ponad 70 mutacji w genie PTEN u osób z zespołem Cowdena . Mutacje te mogą być zmianami małej liczby par zasad lub, w niektórych przypadkach, delecjami dużej liczby par zasad. Większość z tych mutacji powoduje, że gen PTEN wytwarza białko, które nie działa prawidłowo lub w ogóle nie działa. Wadliwe białko nie jest w stanie zatrzymać podziału komórek ani sygnalizować śmierci nieprawidłowym komórkom, co może prowadzić do wzrostu guza, szczególnie w piersi , tarczycy lub macicy .

Mutacje w genie PTEN powodują kilka innych zaburzeń, które, podobnie jak zespół Cowdena, charakteryzują się rozwojem nienowotworowych guzów zwanych hamartoma . Zaburzenia te obejmują zespół Bannayana-Rileya-Ruvalcaby i zespół podobny do Proteusa . Razem, zaburzenia spowodowane PTEN mutacji zwany PTEN zespołów hamartomatycznych nowotworowych lub PHTS. Mutacje odpowiedzialne za te zespoły powodują, że powstałe białko jest niefunkcjonalne lub nieobecne. Wadliwe białko pozwala komórce dzielić się w niekontrolowany sposób i zapobiega obumieraniu uszkodzonych komórek, co może prowadzić do wzrostu guzów.

Funkcja mózgu i autyzm

Przytacza się, że defekty genu PTEN mogą być potencjalną przyczyną zaburzeń ze spektrum autyzmu .

W przypadku uszkodzenia białko PTEN wchodzi w interakcję z białkiem drugiego genu znanego jako Tp53, aby tłumić wytwarzanie energii w neuronach. Ten poważny stres prowadzi do gwałtownego wzrostu szkodliwych zmian mitochondrialnego DNA i nieprawidłowego poziomu produkcji energii w móżdżku i hipokampie, obszarach mózgu krytycznych dla zachowań społecznych i procesów poznawczych. Gdy białko PTEN jest niewystarczające, jego interakcja z p53 powoduje niedobory i defekty innych białek, które również stwierdzono u pacjentów z trudnościami w uczeniu się, w tym z autyzmem . Osoby z autyzmem i mutacjami PTEN mogą mieć makrocefalię (niezwykle duże głowy).

U pacjentów z wadliwym PTEN mogą rozwinąć się zmiany masy móżdżku zwane zwojami dysplastycznymi lub chorobą Lhermitte-Duclos .

Regeneracja komórek

Silne powiązanie PTEN z hamowaniem wzrostu komórek jest badane jako możliwy cel terapeutyczny w tkankach, które tradycyjnie nie regenerują się u dojrzałych zwierząt, takich jak neurony ośrodkowe. Ostatnio wykazano, że mutanty delecyjne PTEN umożliwiają regenerację nerwów u myszy.

Jako cel narkotykowy

Inhibitory PTEN

Związki Bisperoxovanadium mogą mieć działanie neuroochronne po uszkodzeniu OUN. PTEN jest hamowany przez sarkopoterium .

Linie komórkowe

Linie komórkowe ze znanymi mutacjami PTEN obejmują:

Interakcje

Wykazano, że PTEN (gen) wchodzi w interakcje z:

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .