Palmitoiloetanoloamid - Palmitoylethanolamide
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
N- (2-hydroksyetylo)heksadekanamid |
|
| Inne nazwy | |
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| Skróty | GROSZEK |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.008.062 
|
| Numer WE | |
| KEGG | |
| Siatka | palmidrol |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 18 H 37 N O 2 | |
| Masa cząsteczkowa | 299,499 g·mol -1 |
| Wygląd zewnętrzny | Białe kryształy |
| Gęstość | 910 mg ml -1 |
| Temperatura topnienia | 93 do 98 ° C (199 do 208 ° F; 366 do 371 K) |
| log P | 5,796 |
| Zagrożenia | |
| Temperatura zapłonu | 323,9 °C (615,0 °F; 597,0 K) |
| Związki pokrewne | |
|
Związki pokrewne
|
|
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
|
 zweryfikuj ( co to jest ?)
  |
|
| Referencje do infoboksu | |
Palmitoiloetanoloamid ( PEA ) to endogenny amid kwasu tłuszczowego , należący do klasy agonistów czynników jądrowych. PEA badano w układach in vitro i in vivo przy użyciu egzogennie dodanego lub dozowanego związku; istnieją dowody na to, że wiąże się z receptorem jądrowym, przez co wywiera różnorodne skutki biologiczne, niektóre związane z przewlekłym stanem zapalnym i bólem.
Proponuje się, że głównym celem PEA jest receptor alfa aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPAR-α). PEA ma również powinowactwo do receptorów GPR55 i GPR119, podobnych do kannabinoidów . PEA nie może być ściśle uważana za klasyczny endokannabinoid, ponieważ nie ma powinowactwa do receptorów kannabinoidowych CB1 i CB2 . Jednak pierwotne badania potwierdzają wniosek, że obecność PEA (lub innych strukturalnie pokrewnych N-acyloetanoloamin ) zwiększa aktywność anandamidu poprzez „ efekt otoczenia ”.
Niektóre doniesienia z badań podstawowych potwierdzają wniosek, że poziomy PEA są zmienione, a układ endokannabinoidowy (ECS) jest „niezrównoważony” w ostrych i przewlekłych stanach zapalnych. Na przykład główny artykuł badawczy donosi, że deregulacja receptorów kannabinoidowych i ich endogennych ligandów towarzyszy rozwojowi i progresji zapalenia nerwów wywołanego β-amyloidem.
W niektórych badaniach podstawowych wykazano, że PEA ma właściwości przeciwzapalne , antynocyceptywne , neuroprotekcyjne i przeciwdrgawkowe .
Studia wczesne i najnowsze
Palmitoiloetanoloamid został odkryty w 1957 roku. Wskazania do jego stosowania jako środka przeciwzapalnego i przeciwbólowego pochodzą sprzed 1980 roku. W tym roku naukowcy opisali to, co nazwali „N-(2-hydroksyetylo)-palmitamidem” jako naturalny środek przeciwzapalny, stwierdzając: „Udało nam się wyizolować krystaliczny czynnik przeciwzapalny z lecytyny sojowej i zidentyfikować go jako ( S )-(2-hydroksyetylo)-palmitamid. Związek został również wyizolowany z frakcji fosfolipidowej żółtka jaja i z ekstrakcji heksanem mąka z orzeszków ziemnych”.
W 1975 roku czescy lekarze opisali wyniki badania klinicznego dotyczącego bólu stawów, w którym testowano przeciwbólowe działanie aspiryny w porównaniu z PEA; doniesiono, że oba leki zwiększają ruchy stawów i zmniejszają ból. W 1970 producentów leków Spofa Czechosłowacji wprowadzono Impulsin dawka tabletki PEA, w leczeniu i profilaktyce grypy i innych chorób układu oddechowego. W Hiszpanii firma Almirall wprowadziła Palmidrol w postaci tabletek i zawiesin w 1976 roku, z tych samych wskazań.
W połowie lat 90. opisano związek między anandamidem a PEA; ekspresję receptorów komórek tucznych wrażliwych na te dwie cząsteczki wykazali Levi-Montalcini i współpracownicy. W tym okresie pojawił się lepszy wgląd w funkcje endogennych pochodnych kwasów tłuszczowych, a związki takie jak oleamid , palmitoiloetanoloamid, 2-lineoiloglicerol i 2-palmitoiloglicerol badano pod kątem ich zdolności do modulowania wrażliwości na ból i stan zapalny poprzez to, co w tamtym czasie uważano za być szlakiem sygnalizacji endokannabinoidowej. W kwietniu 2021 r. chiński producent farmaceutyczny Cofttek wprowadził masową produkcję PEA.
Doniesienia pierwotne dostarczyły również dowodów na to, że PEA reguluje w dół hiperaktywne komórki tuczne w sposób zależny od dawki i że może podobnie łagodzić zachowania bólowe wywoływane w modelach bólu myszy. PEA i związki pokrewne, takie jak anandamid, również wydają się mieć działanie synergistyczne w modelach bólu i analgezji.
Modele zwierzęce
W różnych modelach zwierzęcych PEA wydaje się mieć pewną obietnicę; naukowcy byli w stanie wykazać odpowiednią skuteczność kliniczną w różnych zaburzeniach, od stwardnienia rozsianego po ból neuropatyczny.
W teście wymuszonego pływania na myszach palmitoiloetanoloamid był porównywalny z fluoksetyną pod względem depresji . Włoskie badania opublikowane w 2011 roku okazało się, że PEA zmniejszył podniesionego ciśnienia wewnątrzgałkowego w jaskrze . W modelu urazu kręgosłupa PEA zmniejszyła powstały deficyt neurologiczny poprzez zmniejszenie naciekania i aktywacji komórek tucznych. PEA w tym modelu zmniejszała również aktywację mikrogleju i astrocytów . Jego aktywność jako inhibitora zapalenia przeciwdziała reaktywnej astrogliozie indukowanej przez peptyd beta-amyloidowy , w modelu istotnym dla neurodegeneracji, prawdopodobnie poprzez mechanizm działania PPAR-α . W modelach udaru i innych urazów OUN PEA wykazywała właściwości neuroprotekcyjne.
Modele zwierzęce przewlekłego bólu i zapalenia
Ból przewlekły i ból neuropatyczny to wskazania, na które w klinice istnieje duża niezaspokojona potrzeba. PEA została przetestowana na różnych modelach zwierzęcych pod kątem bólu przewlekłego i neuropatycznego. Ponieważ kannabinoidy, takie jak THC , okazały się skuteczne w stanach bólu neuropatycznego. Wydaje się, że przeciwbólowe i przeciwnadczulicowe działanie PEA w dwóch modelach bólu ostrego i uporczywego można przynajmniej częściowo wytłumaczyć syntezą neurosteroidów de novo . W modelu przewlekłego bólu ziarniniakowego i stanu zapalnego PEA może zapobiegać tworzeniu się nerwów i kiełkowaniu, mechanicznej allodyni, a PEA hamowała aktywację zwojów korzeni grzbietowych , co jest cechą charakterystyczną dla bólu neuropatycznego. Mechanizm działania PEA jako cząsteczki przeciwbólowej i przeciwzapalnej prawdopodobnie ma różne aspekty. PEA hamuje uwalnianie zarówno preformowanych, jak i nowo zsyntetyzowanych mediatorów komórek tucznych, takich jak histamina i TNF-alfa . PEA, jak również jego analog adelmidrol (diamidowa pochodna kwasu azelainowego), mogą zarówno obniżać poziom komórek tucznych. PEA zmniejsza ekspresję cyklooksygenazy-2 (COX-2) i indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS) oraz zapobiega degradacji IkB-alfa i jądrowej translokacji p65 NF-kappaB , która jest związana z PEA jako endogennym agonistą PPAR-alfa. W 2012 roku stało się jasne, że PEA może również zmniejszać uszkodzenia reperfuzyjne i negatywny wpływ wstrząsu na różne parametry końcowe, takie jak dysfunkcja nerek, uszkodzenie niedokrwienne i stan zapalny, najprawdopodobniej poprzez szlak PPAR-alfa. Wśród mierzonych markerów reperfuzji i zapalenia PEA może zmniejszać wzrost kreatyniny, γGT, AST, translokację jądrową NF-κBp65; aktywność MPO w nerkach i poziom MDA, ekspresja nitrotyrozyny, PAR i cząsteczek adhezyjnych, infiltracja i aktywacja komórek tucznych i apoptoza.
Biologiczne reakcje na dawkowanie PEA w modelach zwierzęcych iu ludzi są badane pod kątem udziału PEA w mechanizmie naprawczym związanym z przewlekłym stanem zapalnym i przewlekłym bólem u pacjentów. W modelu bólu trzewnego (zapalenie pęcherza moczowego ) PEA była w stanie osłabić hiperrefleksję trzewno-trzewną wywołaną zapaleniem pęcherza moczowego, jedną z przyczyn, dla których PEA jest obecnie badana w zespole bolesnego pęcherza. W innym modelu bólu pęcherza, indukowanego terpentyną zapalenia pęcherza moczowego u szczura, PEA również osłabiała przeczulicę bólową odnosu w sposób zależny od dawki. Przewlekły ból miednicy u pacjentów wydaje się korzystnie reagować na leczenie PEA.
Aktywność w komórkach nieneuronowych
PEA, jako N- acyloetanoloamina , ma właściwości fizykochemiczne porównywalne z anandamidem i chociaż nie jest ściśle endokannabinoidem, często bada się ją w połączeniu z anandamidem ze względu na ich nakładające się szlaki syntetyczne i metaboliczne. N- acyloetanoloaminy, takie jak PEA, często działają jako cząsteczki sygnalizacyjne, aktywujące receptory i regulujące różne funkcje fizjologiczne. Wiadomo, że PEA aktywuje receptory wewnątrzkomórkowe, jądrowe i związane z błoną oraz reguluje wiele funkcji fizjologicznych związanych z kaskadą zapalną i przewlekłymi stanami bólowymi. Lipidy endokannabinoidowe, takie jak PEA, są szeroko rozpowszechnione w przyrodzie w różnych tkankach roślin, bezkręgowców i ssaków.
Mechanizm działania PEA jest czasami opisywany jako autacoid Local Injury Antagonism (akronim ALIA), a PEA według tej nomenklatury jest ALIAamidem . Levi-Montalcini i współpracownicy przedstawili w 1993 roku dowody na to, że amidy lipidowe typu N-acyloetanoloaminy, takie jak PEA, są potencjalnymi prototypami naturalnie występujących cząsteczek zdolnych do modulowania aktywacji komórek tucznych, a jej grupa użyła w tym raporcie akronimu ALIA. Autocoid jest cząsteczką regulacji, produkowane lokalnie. ALIAamid jest autokoidem syntetyzowanym na żądanie w odpowiedzi na uraz i działa lokalnie, aby przeciwdziałać takiej patologii. wkrótce po przełomowym artykule Levi-Montalciniego, komórki tuczne okazały się ważnym celem dla przeciwzapalnego działania PEA. Od 1993 roku opublikowano co najmniej 25 prac na temat różnych efektów PEA na komórki tuczne. Komórki te często znajdują się w pobliżu zakończeń nerwów czuciowych, a ich degranulacja może wzmocnić sygnał nocyceptywny, dlatego uważa się, że mastocyty obwodowe są prozapalne i pronocyceptywne. Aktywność PEA jest obecnie postrzegana jako nowy postęp w leczeniu bólu neuropatycznego i pokrewnych zaburzeń opartych na nadmiernej aktywacji komórek glejowych i związanych z glejem, takich jak cukrzyca i jaskra. Mikroglej odgrywa kluczową rolę w zjawisku nakręcania i uczulenia centralnego.
Znaczenie kliniczne
Skutki doustnego dawkowania PEA badano u ludzi i obejmują one próby kliniczne dla różnych stanów bólowych, zespołów zapalnych i bólowych. Dzienne dawki wahają się od 300-1200 mg na dzień. W systematycznej metaanalizie z 2017 r. obejmującej 10 badań, w tym dane od 786 pacjentów otrzymujących PEA ze wskazań bólowych i 512 osób z grupy kontrolnej, stwierdzono, że PEA wiąże się ze znacznie większą redukcją bólu niż obserwowana w grupie kontrolnej ( p < 0,001). Pozytywny wpływ zaobserwowano również w zastosowaniach na skórę, szczególnie w przypadku wyprysku atopowego, który może być powiązany z aktywacją PPAR alfa.
W analizie z 2015 roku podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próby PEA w bólu kulszowym, liczba potrzebna do leczenia wyniosła 1,5. Jego pozytywny wpływ w przewlekłym bólu i stanach zapalnych, takich jak wyprysk atopowy, wydaje się wynikać głównie z aktywacji PPAR alfa. Od 2012 roku opublikowano szereg nowych badań, w tym badania dotyczące jaskry. PEA wydaje się również być jednym z czynników odpowiedzialnych za zmniejszenie wrażliwości na ból podczas i po sporcie, porównywalnym z endogennymi opiatami (endorfinami).
Z klinicznego punktu widzenia najważniejsze i obiecujące wskazania do PEA są związane z neuropatycznymi i przewlekłymi stanami bólowymi, takimi jak ból w neuropatii cukrzycowej, ból kulszowy, CRPS, ból miednicy i stany bólu neuropatycznego z ucisku. W ślepej próbie opisanej w trakcie konferencji pacjenci dotknięci bólem z powodu zapalenia błony maziowej lub zapalenia kości i stawów TMJ (łącznie N=25) byli losowo przydzielani do grup PEA lub ibuprofenu na dwa tygodnie; zmniejszenie bólu zgłaszane po dwóch tygodniach było znacznie wyższe w grupie leczonej PEA, podobnie jak w przypadku poprawy funkcji żucia. W 2012 roku 20 pacjentów cierpiących na neuropatię wywołaną talidomidem i bortezomibem miało poprawę funkcji nerwów i zmniejszenie bólu po dwumiesięcznym leczeniu PEA. Autorzy wskazali, że chociaż efekt placebo może odgrywać rolę w łagodzeniu bólu, zmiany w pomiarach neurofizjologicznych wyraźnie wskazywały, że PEA wywiera pozytywny wpływ na grupy włókien mielinowych. Szesnastu mężczyzn i czternaście kobiet cierpiących na dwa główne rodzaje bólu neuropatycznego opornego na leczenie przeciwbólowe – obwodową neuropatię cukrzycową (4 mężczyzn, 7 kobiet) lub neuralgię poopryszczkową (12 mężczyzn, 7 kobiet) – których objawy obejmowały osiem kategorii bólu („pieczenie „, „kostno-stawowe”, „piercing” itp.), którzy byli wcześniej leczeni pregabaliną, zostali przeniesieni do PEA, po czym leczenie pregabaliną było stopniowo przywracane; wszystkie reagowały dobrze po 45 dniach i wykazywały znaczne zmniejszenie oceny bólu (bez interakcji lek-lek).
W 2013 r. opublikowano metaprzegląd dotyczący skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania PEA w leczeniu przeziębienia i grypy , oparty na raportach z sześciu podwójnie ślepych, randomizowanych, kontrolowanych badań placebo , dotyczących proponowanego działania przeciwzapalnego i retynoprotekcyjnego PEA.
W 2019 roku u Szkotki z wcześniej nieudokumentowaną odmianą wrodzonej niewrażliwości na ból odnotowano znaczny wzrost amidów kwasów tłuszczowych, w tym PEA, arachidonoiloetanoloamidu i oleoiloetanoloamidu . Stwierdzono to być wynikiem kombinacji hypomorphic polimorfizmu pojedynczego nukleotydu z kwasów tłuszczowych hydrolazy amidu (FAAH) obok mutacji pseudogenu , FAAH-OUT . Pseudogen był wcześniej uważany za niekodujący DNA , FAAH-OUT okazał się zdolny do modulowania ekspresji FAAH, co czyni go możliwym przyszłym celem dla opracowania nowych leków przeciwbólowych/przeciwlękowych.
W 2020 roku zasugerowano PEA jako lek, który może okazać się korzystny w leczeniu zapalenia płuc wywołanego infekcją SARS-CoV-2. Firma farmaceutyczna o nazwie FSD Pharma przystąpiła do badania klinicznego fazy 1 PEA pod nazwą FSD-201 i uzyskała zgodę FDA na przejście do fazy 2a dla tego wskazania.
Metabolizm
PEA jest metabolizowana przez komórkowe enzymy hydrolazę amidu kwasu tłuszczowego (FAAH) i hydrolazę amidu kwasu N-acyloetanoloaminy (NAAA), z których ta ostatnia jest bardziej specyficzna wobec PEA niż inne amidy kwasów tłuszczowych.
Bezpieczeństwo
PEA jest ogólnie uważana za bezpieczną i bez niepożądanych reakcji na leki (ADR) lub interakcji lekowych. W badaniu z 2016 r. oceniającym twierdzenia dotyczące bezpieczeństwa w szesnastu badaniach klinicznych, sześciu opisach przypadków/badaniach pilotażowych i metaanalizie PEA jako środka przeciwbólowego stwierdzono, że dla okresów leczenia do 49 dni dane kliniczne przemawiały przeciwko poważnym ADR z częstością 1/ 200 lub więcej. Zbiorcza metaanaliza z 2016 r. obejmująca dwanaście badań wykazała, że nie zarejestrowano ani nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych. Nie zgłoszono żadnych danych dotyczących interakcji z PEA. W oparciu o mechanizm PEA można uznać, że może wchodzić w interakcje z innymi agonistami PPAR-α stosowanymi w leczeniu wysokich triglicerydów; pozostaje to niepotwierdzone.
Bibliografia
Dalsza lektura
- Lambert DM, Vandevoorde S, Jonsson KO, Fowler CJ (marzec 2002). „Rodzina palmitoiloetanoloamidów: nowa klasa środków przeciwzapalnych?”. Aktualna chemia medyczna . 9 (6): 663-74. doi : 10.2174/0929867023370707 . PMID 11945130 .
- Walker JM, Krey JF, Chu CJ, Huang SM (grudzień 2002). „Endokannabinoidy i pokrewne pochodne kwasów tłuszczowych w modulacji bólu”. Chemia i Fizyka Lipidów . 121 (1–2): 159–72. doi : 10.1016/S0009-3084(02)00152-4 . PMID 12505698 .
- Darmani NA, Izzo AA, Degenhardt B, Valenti M, Scaglione G, Capasso R, et al. (czerwiec 2005). „Zaangażowanie związku kannabimimetycznego, N-palmitoilo-etanoloaminy, w stanach zapalnych i neuropatycznych: przegląd dostępnych danych przedklinicznych i pierwsze badania na ludziach”. Neurofarmakologia . 48 (8): 1154–63. doi : 10.1016/j.neuropharm.2005.01.001 . PMID 15910891 . S2CID 14828175 .
- O'Sullivan SE (listopad 2007). „Kanabinoidy idą jądrowo: dowody na aktywację receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów” . Brytyjski Czasopismo Farmakologii . 152 (5): 576–82. doi : 10.1038/sj.bjp.0707423 . PMC 2190029 . PMID 17704824 .
- Godlewski G, Offertáler L, Wagner JA, Kunos G (wrzesień 2009). „Receptory dla acyloetanoloamidów-GPR55 i GPR119” . Prostaglandyny i inne mediatory lipidowe . 89 (3–4): 105–11. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2009.07.001 . PMC 2751869 . PMID 19615459 .
- Keppel Hesselink JM, de Boer T, Witkamp RF (2013). „Palmitoylethanolamide: Naturalny środek przeciwzapalny, skuteczny i bezpieczny przeciwko grypie i przeziębieniu” . Międzynarodowy Dziennik Zapaleń . 2013 : 151028. doi : 10.1155/2013/151028 . PMC 3771453 . PMID 24066256 .
- Keppel Hesselink JM, Costagliola C, Fakhry J, Kopsky DJ (2015). „Palmitoiloetanoloamid, naturalny retinoprotektant: jego domniemane znaczenie w leczeniu jaskry i retinopatii cukrzycowej” . Czasopismo Okulistyki . 2015 : 430596. doi : 10.1155/2015/430596 . PMC 4667059 . PMID 26664738 .
- Poseł Davisa, Behm B, Mehta Z, Fernandez C (grudzień 2019 r.). „Potencjalne korzyści palmitoiloetanoloamidu w paliacji: jakościowy przegląd systematyczny”. American Journal of Hospicjum i Opieki Paliatywnej . 36 (12): 1134–1154. doi : 10.1177/1049909119850807 . PMID 31113223 . S2CID 162169643 .