Hormon przytarczyc - Parathyroid hormone

PTH
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów : PDBe RCSB Lista kodów identyfikacyjnych PDB 1BWX , 1ET1 , 1FVY , 1HPH , 1HPY , 1HTH , 1ZWA , 1ZWB , 1ZWD , 1ZWE , 1ZWF , 1ZWG , 2L1X , 3C4M
Identyfikatory
Skróty	PTH , PTH1, parathormon, parathormon, FIH1
Identyfikatory zewnętrzne	OMIM : 168450 MGI : 97799 HomoloGene : 266 Karty genowe : PTH
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Chromosom 11 (ludzki) Zespół muzyczny 11p15.3 Początek 13 492 054 pz Kończyć się 13 496 181 bp
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Chromosom 7 (mysz) Zespół muzyczny 7 F1|7 59,19 cm Początek 113 385 580 pz Kończyć się 113 388 570 pz
Wzór ekspresji RNA Więcej danych o wyrażeniach referencyjnych
Ontologia genów Funkcja molekularna • Aktywność czynnika transkrypcji RNA polimerazy II dalszy wzmacniacz specyficznego względem sekwencji wiązania • Aktywność hormonalna • wiązania Receptor hormonu przytarczycznego • typu 1 Receptor hormonu przytarczycznego wiązania • białka N-koniec wiązania • receptora liganda aktywność • receptor hormonu peptydowego wiązania • GO: 0001200 GO :0001133, GO:0001201 Aktywność czynnika transkrypcyjnego wiążącego DNA, swoista dla polimerazy RNA II • GO:0001948 wiązanie z białkami Komponent komórkowy • wewnątrzkomórkowa struktura anatomiczna • obszar zewnątrzkomórkowy • przestrzeń zewnątrzkomórkowa Proces biologiczny • pozytywna regulacja transdukcji sygnału • pozytywna regulacja proliferacji komórek w szpiku kostnym • pozytywna regulacja proliferacji osteoklastów • odpowiedź na lek • odpowiedź na czynnik wzrostu fibroblastów • apoptotyczny szlak sygnałowy za pośrednictwem hormonów • proces metaboliczny cAMP • odpowiedź na etanol • odpowiedź na przytarczyce hormon • rozwój układu kostnego • pozytywna regulacja kostnienia • odpowiedź na jon ołowiu • odpowiedź na poziomy składników odżywczych • szlak sygnalizacyjny receptora sprzężonego z białkiem G • odpowiedź na witaminę D • negatywna regulacja procesu apoptotycznego w komórce szpiku kostnego • negatywna regulacja transkrypcji przez RNA polimeraza II • komórkowy proces biosyntezy makrocząsteczek • komórkowa homeostaza jonów wapnia • homeostaza liczby komórek w tkance • odpowiedź na jon kadmu • transdukcja sygnału białka Rho • pozytywna regulacja importu glukozy • pozytywna regulacja procesu biosyntezy glikogenu • resorpcja kości • pozytywna regulacja mineralizacji kości na • regulacji ekspresji genów • pozytywnej regulacji transkrypcji przez polimerazę RNA II • sygnalizacji komórka-komórka • aktywacji aktywności fosfolipazy C • negatywnej regulacji różnicowania chondrocytów • pozytywnej regulacji procesu biosyntezy fosforanu inozytolu • negatywnej regulacji mineralizacji kości związanej z dojrzewaniem kości • regulacji aktywności receptora sygnalizacji • cyklazy adenylowej aktywującego receptor sprzężony z białkiem G, ścieżkę sygnałową • transport jonów wapnia • magnezu homeostaza jonów • kości mineralizacji • fosforan homeostaza jonów • jonów wapnia homeostazy • negatywnej regulacji transportu jonów wapnia Źródła: Amigo / QuickGO
Ortologi
Gatunek	Człowiek	Mysz
Entrez	5741	19226
Zespół	ENSG00000152266	ENSMUSG00000059077
UniProt	P01270	Q9Z0L6
RefSeq (mRNA)	NM_000315 NM_001316352	NM_020623
RefSeq (białko)	NP_000306 NP_001303281	NP_065648
Lokalizacja (UCSC)	Chr 11: 13.49 – 13.5 Mb	Chr 7: 113,39 – 113,39 Mb
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Parathormon ( PTH ), zwany także parathormonem lub paratyryną , jest hormonem peptydowym wydzielanym przez gruczoły przytarczyczne, który reguluje stężenie wapnia w surowicy poprzez wpływ na kości, nerki i jelita.

PTH wpływa na przebudowę kości , która jest ciągłym procesem, w którym tkanka kostna jest na przemian resorpowana i odbudowywana w czasie. PTH jest wydzielany w odpowiedzi na niski poziom wapnia (Ca2 ⁺ ) w surowicy krwi. PTH pośrednio stymuluje aktywność osteoklastów w macierzy kostnej ( osteon ), w celu uwolnienia większej ilości jonowego wapnia (Ca2 ⁺ ) do krwi, aby podnieść niski poziom wapnia w surowicy. Te kości działać jako A (metaforycznej) „ banku wapnia”, z którego organizm może zrobić „wycofywania”, ile potrzeba, aby utrzymać ilość wapnia we krwi na odpowiednim poziomie , pomimo stale obecnych wyzwań metabolizm , stres i odżywczych odmian . PTH to „klucz, który odblokowuje skarbiec banku”, aby usunąć wapń.

PTH jest wydzielany głównie przez komórki naczelne gruczołów przytarczycznych. Jest to polipeptyd zawierający 84 aminokwasy , który jest prohormonem . Ma masę cząsteczkową około 9500 Da . Jego działaniu przeciwstawia się hormon kalcytonina .

Istnieją dwa rodzaje receptorów PTH. Receptory parathormonu 1 , aktywowane przez 34 N-końcowe aminokwasy PTH, występują w dużych ilościach w komórkach kości i nerek. Receptory parathormonu 2 są obecne w dużych ilościach w komórkach ośrodkowego układu nerwowego, trzustki, jąder i łożyska. Okres półtrwania PTH wynosi około 4 minuty.

Choroby, które dają za mało lub za dużo PTH, takie jak niedoczynność przytarczyc , nadczynność przytarczyc i zespoły paranowotworowe, mogą powodować choroby kości , hipokalcemię i hiperkalcemię .

Struktura

hPTH-(1-34) krystalizuje jako lekko wygięty, długi, spiralny dimer. Rozszerzona spiralna konformacja hPTH-(1-34) jest prawdopodobną konformacją bioaktywną. N-końcowy fragment 1-34 hormonu przytarczyc (PTH) jest krystalizacji, a struktura została udoskonalona 0,9 nm rozmiar.

helikalna struktura dimeru hPTH-(1-34)

Funkcjonować

Regulacja wapnia w surowicy

Gruczoł przytarczyczny uwalnia PTH, który utrzymuje wapń w homeostazie.

Schematyczne przedstawienie ruchów jonów wapnia do iz osocza krwi (centralny kwadrat oznaczony PLASMA Ca ²⁺ ) u osoby dorosłej w równowadze wapniowej: Szerokości czerwonych strzałek wskazujących ruch do iz osocza są mniej więcej proporcjonalnie do dziennych ilości wapnia przemieszczanych we wskazanych kierunkach. Wielkość centralnego kwadratu nie jest proporcjonalna do wielkości schematycznej kości, która reprezentuje wapń obecny w szkielecie i zawiera około 25 000 mmol (lub 1 kg) wapnia w porównaniu z 9 mmol (360 mg) rozpuszczonym w osocze krwi. Różnokolorowe wąskie strzałki wskazują, gdzie działają określone hormony, a ich działanie ("+" oznacza stymulację; "-" oznacza hamowanie), gdy ich poziom w osoczu jest wysoki. PTH to parathormon, 1,25 OH VIT D ₃ to kalcytriol lub 1,25 dihydroksywitamina D ₃ , a CALCITONIN to hormon wydzielany przez tarczycę, gdy poziom zjonizowanego wapnia w osoczu jest wysoki lub wzrasta. Schemat nie pokazuje bardzo małych ilości wapnia, które przemieszczają się do iz komórek organizmu, ani nie wskazuje wapnia, który jest związany z białkami zewnątrzkomórkowymi (w szczególności białkami osocza) lub fosforanami osocza.

Hormon przytarczyc reguluje poziom wapnia w surowicy poprzez wpływ na kości, nerki i jelita:

W kościach PTH wzmaga uwalnianie wapnia z dużego zbiornika zawartego w kościach. Resorpcja kości to normalne niszczenie kości przez osteoklasty , które są pośrednio stymulowane przez PTH. Stymulacja jest pośrednia, ponieważ osteoklasty nie mają receptora dla PTH; raczej PTH wiąże się z osteoblastami , komórkami odpowiedzialnymi za tworzenie kości. Wiązanie stymuluje osteoblasty do zwiększenia ekspresji RANKL i hamuje wydzielanie osteoprotegeryny (OPG). Wolny OPG kompetycyjnie wiąże się z RANKL jako receptor wabikowy , zapobiegając interakcji RANKL z RANK , receptorem RANKL. Wiązanie RANKL do RANK (ułatwione przez zmniejszoną ilość OPG dostępną do wiązania nadmiaru RANKL) stymuluje prekursory osteoklastów, które są z linii monocytów , do fuzji. Powstałe komórki wielojądrowe to osteoklasty, które ostatecznie pośredniczą w resorpcji kości . Estrogen reguluje również ten szlak poprzez wpływ na PTH. Estrogen hamuje wytwarzanie TNF przez komórki T poprzez regulację różnicowania i aktywności komórek T w szpiku kostnym, grasicy i obwodowych narządach limfatycznych. W szpiku kostnym estrogen zmniejsza proliferację krwiotwórczych komórek macierzystych poprzez mechanizm zależny od IL-7.

W nerkach około 250 mmol jonów wapnia jest filtrowanych do przesączu kłębuszkowego dziennie. Większość tego (245 mmol/d) jest ponownie wchłaniana z płynu kanalikowego, pozostawiając około 5 mmol/d do wydalenia z moczem. Ta reabsorpcja zachodzi w całym kanaliku (większość, 60-70%, w kanaliku proksymalnym ), z wyjątkiem cienkiego odcinka pętli Henlego . Krążący parathormon wpływa jedynie na reabsorpcję zachodzącą w kanalikach dystalnych i przewodach zbiorczych nerek (patrz przypis). Ważniejszym wpływem PTH na nerki jest jednak hamowanie reabsorpcji fosforanów (HPO ₄ ^2- ) z płynu kanalikowego, co skutkuje zmniejszeniem stężenia fosforanów w osoczu. Jony fosforanowe tworzą z wapniem nierozpuszczalne w wodzie sole. Zatem zmniejszenie stężenia fosforanów w osoczu krwi (dla danego całkowitego stężenia wapnia) zwiększa ilość zjonizowanego wapnia. Trzecim ważnym działaniem PTH na nerki jest stymulacja przemiany 25-hydroksywitaminy D w 1,25-dihydroksywitaminę D ( kalcytriol ), która jest uwalniana do krążenia. Ta ostatnia forma witaminy D jest aktywnym hormonem, który stymuluje wychwyt wapnia z jelita.

Poprzez nerki PTH zwiększa wchłanianie wapnia w jelicie poprzez zwiększenie produkcji aktywowanej witaminy D . Aktywacja witaminy D następuje w nerkach. PTH regulację w górę 25-hydroksywitaminy D ₃ 1-a-hydroksylazy , enzymu odpowiedzialnego za 1-alfa- hydroksylacji z 25-hydroksy witaminy D , witaminy D konwersji do postaci aktywnej ( 1,25-dihydroksy witaminy D ). Ta aktywowana forma witaminy D zwiększa wchłanianie wapnia (jako jonów Ca ²⁺ ) przez jelita za pośrednictwem kalbindyny .

PTH był jednym z pierwszych hormonów, w których wykazano, że wykorzystuje system drugiego przekaźnika białka G, cyklazy adenylylowej .

Regulacja fosforanów w surowicy

PTH zmniejsza wchłanianie zwrotne fosforanów z kanalika proksymalnego nerki, co oznacza, że ​​więcej fosforanów jest wydalane z moczem.

Jednak PTH zwiększa wychwyt fosforanów z jelit i kości do krwi. W kościach podczas rozpadu kości uwalniane jest nieco więcej wapnia niż fosforanów. W jelitach wchłanianie zarówno wapnia, jak i fosforanów odbywa się za pośrednictwem wzrostu aktywowanej witaminy D. Wchłanianie fosforanów nie jest tak zależne od witaminy D jak wapnia. Efektem końcowym uwalniania PTH jest niewielki spadek netto stężenia fosforanów w surowicy.

Synteza witaminy D

PTH zwiększa aktywność enzymu 1-α-hydroksylazy , który przekształca 25-hydroksycholekalcyferol, główną krążącą postać nieaktywnej witaminy D, w 1,25-dihydroksycholekalcyferol, aktywną formę witaminy D, w nerkach.

Interaktywna mapa ścieżek

Kliknij poniżej geny, białka i metabolity, aby połączyć się z odpowiednimi artykułami.

[[Plik:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

|alt=Ścieżka syntezy witaminy D ( zobacz / edytuj )]]

Ścieżka syntezy witaminy D ( zobacz / edytuj )

Regulacja wydzielania PTH

Wydzielanie parathormonu determinowane jest głównie stężeniem zjonizowanego wapnia w surowicy w wyniku ujemnego sprzężenia zwrotnego . Komórki przytarczyczne wyrażają receptory wyczuwające wapń na powierzchni komórki. PTH jest wydzielane, gdy [Ca2 ⁺ ] jest obniżone (kalcytonina jest wydzielana, gdy poziom wapnia w surowicy jest podwyższony). Receptory wapniowe sprzężone z białkiem G wiążą wapń pozakomórkowy i można je znaleźć na powierzchni wielu różnych komórek rozmieszczonych w mózgu , sercu , skórze , żołądku , komórkach C i innych tkankach. W przytarczycach wysokie stężenia wapnia pozakomórkowego powodują aktywację kaskady sprzężonej z białkiem Gq G poprzez działanie fosfolipazy C . To hydrolizuje 4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu (PIP2) w celu uwolnienia wewnątrzkomórkowych przekaźników IP3 i diacyloglicerolu (DAG). Ostatecznie te dwa przekaźniki powodują uwolnienie wapnia z zapasów wewnątrzkomórkowych do przestrzeni cytoplazmatycznej. Stąd wysokie stężenie wapnia pozakomórkowego prowadzi do wzrostu stężenia wapnia w cytoplazmie. W przeciwieństwie do mechanizmu, który wykorzystuje większość komórek wydzielniczych, to wysokie stężenie wapnia w cytoplazmie hamuje fuzję pęcherzyków zawierających granulki preformowanego PTH z błoną komórki przytarczycznej, a tym samym hamuje uwalnianie PTH.

W przytarczycach magnez pełni tę rolę w sprzężeniu bodźcowo-sekrecyjnym. Niewielki spadek poziomu magnezu w surowicy stymuluje reabsorpcyjną aktywność PTH w nerkach. Ciężka hipomagnezemia hamuje wydzielanie PTH, a także powoduje oporność na PTH, prowadząc do odwracalnej postaci niedoczynności przytarczyc.

Stymulatory

• Zmniejszona surowica [Ca ²⁺ ].
• Łagodne spadki w surowicy [Mg ²⁺ ].
• Wzrost poziomu fosforanów w surowicy (podwyższony poziom fosforanów powoduje kompleksowanie z wapniem w surowicy, tworząc fosforan wapnia, co zmniejsza stymulację receptorów wrażliwych na Ca (CaSr), które nie wyczuwają fosforanu wapnia, powodując wzrost PTH).
• Adrenalina
• Histamina

Inhibitory

• Zwiększona surowica [Ca ²⁺ ].
• Poważne zmniejszenie stężenia [Mg ²⁺ ] w surowicy , które również powoduje objawy niedoczynności przytarczyc (takie jak hipokalcemia ).
• Kalcytriol
• Wzrost fosforanów w surowicy. Czynnik wzrostu fibroblastów-23 (FGF23) jest wytwarzany w osteoblastach (z kości) w odpowiedzi na wzrost stężenia fosforanów w surowicy (Pi). Wiąże się z receptorem czynnika wzrostu fibroblastów przytarczyc i hamuje uwalnianie PTH. Może się to wydawać sprzeczne, ponieważ PTH faktycznie pomaga pozbyć się fosforanów z krwi, ale powoduje również uwalnianie fosforanów do krwi z resorpcji kości. FGF23 hamuje PTH, a następnie zajmuje jego miejsce, pomagając hamować ponowne wchłanianie fosforanów w nerkach bez działania uwalniającego fosforany na kości.

Zaburzenia

Nadczynność przytarczyc , czyli obecność nadmiernej ilości parathormonu we krwi, występuje w dwóch bardzo różnych zestawach okoliczności. Pierwotna nadczynność przytarczyc jest spowodowana autonomicznym, nieprawidłowym wydzielaniem PTH z przytarczyc, podczas gdy wtórna nadczynność przytarczyc jest odpowiednio wysokim stężeniem PTH postrzeganym jako fizjologiczna odpowiedź na hipokalcemię . Niski poziom PTH we krwi jest znany jako niedoczynność przytarczyc i jest najczęściej spowodowany uszkodzeniem lub usunięciem przytarczyc podczas operacji tarczycy.

Istnieje wiele rzadkich, ale dobrze opisanych schorzeń genetycznych wpływających na metabolizm parathormonu, w tym rzekoma niedoczynność przytarczyc , rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna i autosomalnie dominująca hipokalcemia hiperkalciuryczna. Warto zauważyć, że PTH pozostaje niezmienione w pseudopseudoniedoczynności przytarczyc . U kobiet z osteoporozą podawanie egzogennego analogu parathormonu ( teryparatyd w codziennych wstrzyknięciach) nałożonego na terapię estrogenową powodowało zwiększenie masy kostnej i zmniejszenie liczby złamań kręgów i innych kręgów o 45 do 65%.

Pomiar

PTH można mierzyć we krwi w kilku różnych postaciach: nienaruszonego PTH; N-końcowy PTH; PTH średniocząsteczkowy i C-końcowy PTH oraz różne testy są stosowane w różnych sytuacjach klinicznych.

Średni poziom PTH wynosi 8–51 pg/ml. Prawidłowy całkowity poziom wapnia w osoczu waha się od 8,5 do 10,2 mg/dl (2,12 mmol/l do 2,55 mmol/l).

Przewodnik interpretacyjny

Nienaruszone zakresy PTH i wapnia są różne dla wieku; wapń jest również inny dla płci.

Organizmy modelowe

W badaniu funkcji PTH wykorzystano organizmy modelowe . Warunkową linię myszy knockout o nazwie Pth ^{tm1a(EUCOMM)Wtsi} wytworzono w Wellcome Trust Sanger Institute . Samce i samice poddano standaryzowanemu przesiewowi fenotypowemu w celu określenia skutków delecji. Wykonano dodatkowe ekrany: - Dogłębne fenotypowanie immunologiczne

Zobacz też

• Zaburzenia metabolizmu wapnia
• Rodzina parathormonów
• Białko związane z parathormonem
• Przedotakt

Notatka

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

• Multimedia związane z parathormonem w Wikimedia Commons
• Parathormon: monografia analitu – Stowarzyszenie Biochemii Klinicznej i Medycyny Laboratoryjnej
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P01270 (hormon przytarczyc) w PDBe-KB .