Efekt wieku ojca - Paternal age effect

Ojcowski efekt wiek jest związek statystyczny między wiekiem ojca w momencie poczęcia i efektów biologicznych na dziecko. Takie skutki mogą dotyczyć masy urodzeniowej , wad wrodzonych, oczekiwanej długości życia i wyników psychologicznych. Przegląd z 2017 r. wykazał, że chociaż poważne skutki zdrowotne są związane z wyższym wiekiem ojców, całkowity wzrost problemów spowodowanych wiekiem ojców jest niski. Chociaż wiek ojca wzrósł w latach 1960-1970, nie jest to postrzegane jako poważny problem zdrowia publicznego.

Genetyczna jakość plemników, jak również ich objętość i ruchliwość, wszystko to może spadać wraz z wiekiem, co skłoniło genetyka populacyjnego Jamesa F. Crow do stwierdzenia, że ​​„największym mutacyjnym zagrożeniem dla zdrowia ludzkiego genomu są płodne starsze mężczyźni”.

Efekt wieku ojcowskiego został po raz pierwszy zaproponowany pośrednio przez niemieckiego lekarza Wilhelma Weinberga w 1912 roku i wyraźnie przez brytyjskiego psychiatrę Lionela Penrose'a w 1955 roku. Badania oparte na DNA rozpoczęły się niedawno, w 1998 roku, w kontekście badania ojcostwa.

Efekty zdrowotne

Zaproponowano dowody na wpływ wieku ojcowskiego na szereg stanów, chorób i innych skutków. W wielu z nich statystyczne dowody powiązania są słabe, a powiązanie może być powiązane z czynnikami zakłócającymi lub różnicami behawioralnymi. Proponowane warunki, aby wykazać korelację z wiekiem ojca, obejmują:

Zaburzenia jednogenowe

Zaawansowany wiek ojcowski może być związane z wyższym ryzykiem wystąpienia pewnych zaburzeń jednogenowych spowodowanych mutacjami tych FGFR2 , FGFR3 i RET genów. Warunki te zespół Aperta , zespół Crouzona , zespół Pfeiffer , achondroplazji , dysplazję tanatoforyczną , zespołu gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 , oraz wiele hormonalnej typu nowotworów 2b . Najbardziej znaczący efekt dotyczy achondroplazji (forma karłowatości ), która może wystąpić u około 1 na 1875 dzieci spłodzonych przez mężczyzn w wieku powyżej 50 lat, w porównaniu do 1 na 15 000 w populacji ogólnej. Jednak ryzyko achondroplazji jest nadal uważane za znikome klinicznie. W FGFR geny mogą być szczególnie podatne na ojcowskim efektu ze względu na wiek samolubnego spermatogoniów selekcji, przy czym wpływ spermatogoniów mutacji u starszych mężczyzn zwiększonej ponieważ komórki z pewnymi mutacjami mają wybiórczą korzyść w stosunku do innych komórek ( § mutacje DNA ).

Efekty ciąży

W kilku badaniach stwierdzono, że zaawansowany wiek ojca wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poronienia . Siła powiązania jest różna w zależności od badań. Sugeruje się, że te poronienia są spowodowane nieprawidłowościami chromosomowymi w nasieniu starzejących się mężczyzn. Sugeruje się również zwiększone ryzyko urodzenia martwego dziecka w przypadku ciąż spłodzonych przez mężczyzn w wieku powyżej 45 lat.

Wyniki urodzeń

W przeglądzie systematycznym opublikowanym w 2010 r. stwierdzono, że wykres ryzyka niskiej masy urodzeniowej u niemowląt w wieku ojca ma kształt „spodka” (w kształcie litery U); oznacza to, że największe ryzyko występuje w niskim i wysokim wieku ojca. W porównaniu z grupą referencyjną w wieku ojców 25–28 lat, iloraz szans dla niskiej masy urodzeniowej wyniósł około 1,1 w wieku 20 lat i około 1,2 w wieku 50 lat. Nie stwierdzono związku wieku ojca z porodami przedwczesnymi lub z małymi urodzeniami w wieku ciążowym .

Choroba umysłowa

Schizofrenia jest związana z zaawansowanym wiekiem ojca. Niektóre badania dotyczące zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) i zaawansowanego wieku ojca wykazały związek między tymi dwoma, chociaż wydaje się również, że rośnie wraz z wiekiem matki .

W jednym z badań ryzyko choroby afektywnej dwubiegunowej , szczególnie w przypadku choroby o wczesnym początku, ma kształt litery J, przy czym najniższe ryzyko dotyczy dzieci w wieku od 20 do 24 lat, dwukrotne ryzyko młodszych ojców i trzykrotne ryzyko ojcowie >50 lat. Nie ma podobnego związku z wiekiem matki. Drugie badanie wykazało również ryzyko schizofrenii zarówno u ojców w wieku powyżej 50 lat, jak i ojców w wieku poniżej 25 lat. Stwierdzono, że ryzyko u młodszych ojców dotyczy tylko dzieci płci męskiej.

Badanie z 2010 roku wykazało, że związek między wiekiem rodziców a zaburzeniami psychotycznymi jest silniejszy z wiekiem matki niż z wiekiem ojca.

W przeglądzie z 2016 r. stwierdzono, że mechanizm kryjący się za zgłoszonymi powiązaniami nadal nie jest jasny, z dowodami zarówno na selekcję osób podatnych na choroby psychiczne do późnego ojcostwa, jak i na mutacje przyczynowe. Omawiane mechanizmy nie wykluczają się wzajemnie.

W przeglądzie z 2017 r. stwierdzono, że zdecydowana większość badań potwierdza związek między starszym wiekiem ojca a autyzmem i schizofrenią, ale istnieją mniej przekonujące i niespójne dowody na powiązania z innymi chorobami psychicznymi.

Raki

Wiek ojca może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem raka piersi , ale związek ten jest słaby i ma mylące skutki.

Według przeglądu z 2017 r. istnieją spójne dowody na wzrost częstości występowania ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci wraz z wiekiem ojca. Wyniki dotyczące powiązań z innymi nowotworami wieku dziecięcego są bardziej mieszane (np. siatkówczak ) lub generalnie negatywne.

Cukrzyca

Sugerowano, że wysoki wiek ojca jest czynnikiem ryzyka cukrzycy typu 1 , ale wyniki badań są niespójne i nie ustalono wyraźnego związku.

Zespół Downa

Wydaje się , że wpływ wieku ojcowskiego może istnieć w odniesieniu do zespołu Downa , ale jest on bardzo mały w porównaniu z wpływem wieku matki .

Inteligencja

Przegląd z 2005 r. wykazał zależność w kształcie litery U między wiekiem ojca a niskimi ilorazami inteligencji (IQ). Najwyższe IQ stwierdzono w wieku 25-29 lat ojcowskich; ojcowie młodsi niż 25 i starsi niż 29 zwykle mieli dzieci z niższym IQ. Odkryto również, że „co najmniej pół tuzina innych badań… wykazało znaczące powiązania między wiekiem ojca a ludzką inteligencją”. W badaniu z 2009 roku zbadano dzieci w wieku 8 miesięcy, 4 lat i 7 lat i stwierdzono, że wyższy wiek ojca wiązał się z gorszymi wynikami w prawie wszystkich zastosowanych testach neuropoznawczych , ale wyższy wiek matki wiązał się z lepszymi wynikami w tych samych testach; był to efekt odwrotny do zaobserwowanego w przeglądzie z 2005 r., który wykazał, że wiek matki zaczął korelować z niższą inteligencją w młodszym wieku niż wiek ojca, jednak dwa inne wcześniejsze badania były zgodne z wynikami badania z 2009 roku. Artykuł wstępny towarzyszący artykułowi z 2009 r. podkreślał znaczenie kontrolowania statusu społeczno-ekonomicznego w badaniach nad wiekiem i inteligencją ojców. Badanie przeprowadzone w 2010 roku w Hiszpanii również wykazało związek między zaawansowanym wiekiem ojca a niepełnosprawnością intelektualną.

Z drugiej strony, późniejsze badania wykazały, że wcześniej zgłaszane negatywne skojarzenia można wyjaśnić czynnikami zakłócającymi, zwłaszcza inteligencją i wykształceniem rodziców. Ponowna analiza badania z 2009 r. wykazała, że ​​efekt wieku ojca można wytłumaczyć dostosowaniem do wykształcenia matki i liczby rodzeństwa. Szkockie badanie z 2012 r. nie wykazało znaczącego związku między wiekiem ojca a inteligencją, po dostosowaniu tego, co początkowo było odwrotnym powiązaniem U dla wykształcenia rodziców i statusu społeczno-ekonomicznego, a także liczby rodzeństwa. W badaniu z 2013 r. przeprowadzonym na pół miliona Szwedów skorygowano zamieszanie genetyczne, porównując braci, i nie znaleziono związku między wiekiem ojca a IQ potomstwa. Inne badanie z 2014 r. wykazało początkowo pozytywny związek między wiekiem ojca a IQ potomstwa, który zniknął po dostosowaniu do IQ rodziców.

Długość życia

W artykule z 2008 r. stwierdzono związek w kształcie litery U między wiekiem ojców a ogólną śmiertelnością dzieci (tj. śmiertelność do 18 roku życia). Chociaż względne wskaźniki śmiertelności były wyższe, liczby bezwzględne były niskie, ze względu na stosunkowo rzadkie występowanie nieprawidłowości genetycznych. Badanie zostało skrytykowane za niedostosowanie się do zdrowia matek, co może mieć duży wpływ na śmiertelność dzieci. Naukowcy odkryli również korelację między wiekiem ojca a śmiercią potomstwa w wyniku urazu lub zatrucia, co wskazuje na potrzebę kontroli czynników zakłócających społeczne i behawioralne.

W 2012 roku badanie wykazało, że wyższy wiek ojcostwa ma tendencję do zwiększania długości telomerów u potomstwa do dwóch pokoleń. Ponieważ długość telomerów ma wpływ na zdrowie i śmiertelność, może to mieć wpływ na zdrowie i tempo starzenia się potomstwa. Autorzy spekulowali, że efekt ten może stanowić mechanizm, dzięki któremu populacje mają pewną plastyczność w dostosowywaniu długowieczności do różnych kontekstów społecznych i ekologicznych.

Płodność ojca

Przegląd z 2001 r. sugerował, że starsi mężczyźni mają zmniejszoną liczbę ciąż, wydłużenie czasu do ciąży i zwiększoną niepłodność w danym momencie. Podczas kontroli na wiek partnerki, porównań między mężczyzn poniżej 30 roku życia i mężczyzn powyżej 50 roku życia stwierdzono względne zmniejszenie się odsetka ciąż między 23% a 38%.

Powiązane cechy społeczne i genetyczne

Wiek ojca a ryzyko śmierci ojca
(w populacji francuskiej)
Wiek ojca
w chwili urodzenia
Ryzyko śmierci ojca
przed ukończeniem przez dziecko 18. roku życia
20 1,5%
25 2,2%
30 3,3%
35 5,4%
40 8,3%
45 12,1%

Rodzice nie decydują, kiedy rozmnażać się losowo. Oznacza to, że wpływ wieku ojcowskiego może być mylony przez społeczne i genetyczne predyktory czasu reprodukcji.

W badaniu symulacyjnym stwierdzono, że zgłoszony w literaturze epidemiologicznej wpływ wieku ojców na zaburzenia psychiczne jest zbyt duży, aby można go było wyjaśnić wyłącznie mutacjami. Dochodzą do wniosku, że model, w którym rodzice z genetyczną skłonnością do chorób psychicznych mają tendencję do rozmnażania się później, lepiej wyjaśnia literaturę.

Późniejszy wiek rodzicielstwa wiąże się również z bardziej stabilnym środowiskiem rodzinnym, gdzie starsi rodzice są mniej skłonni do rozwodu lub zmiany partnerów. Starsi rodzice mają również tendencję do zajmowania wyższej pozycji społeczno-ekonomicznej i deklarują, że czują się bardziej oddani swoim dzieciom i zadowoleni z rodziny. Z drugiej strony ryzyko śmierci ojca, zanim dziecko stanie się dorosłym, wzrasta wraz z wiekiem ojca.

Aby dostosować się do odpowiedzialności genetycznej, niektóre badania porównują pełne rodzeństwo. Dodatkowo lub alternatywnie, badania statystycznie dostosowują niektóre lub wszystkie z tych zakłócających czynników. Stosowanie porównań z rodzeństwem lub korygowanie większej liczby zmiennych towarzyszących często zmienia kierunek lub wielkość wpływu wieku ojcowskiego. Na przykład w jednym z badań czerpiących z fińskich danych ze spisu powszechnego stwierdzono, że wzrost śmiertelności potomstwa wraz z wiekiem ojca można całkowicie wyjaśnić utratą rodziców. Z drugiej strony, populacyjne badanie kohortowe oparte na 2,6 milionach danych ze Szwecji wykazało, że ryzyko zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi było tylko pozytywnie związane z wiekiem ojca podczas porównywania rodzeństwa.

Mechanizmy

Istnieje kilka hipotetycznych łańcuchów przyczynowości, w których podwyższony wiek ojca może prowadzić do skutków zdrowotnych. Istnieją różne rodzaje mutacji genomu, z różnymi mechanizmami mutacji:

  • Mutacje długości DNA powtarzającego się DNA (takie jak telomery i mikrosatelity ), spowodowane błędami kopiowania komórkowego
  • Mutacje punktowe DNA, spowodowane błędami kopiowania komórek, a także urazami chemicznymi i fizycznymi, takimi jak promieniowanie
  • pęknięcia i rearanżacje chromosomów, które mogą wystąpić w komórce spoczynkowej
  • zmiany epigenetyczne, tj. metylacja DNA, która może aktywować lub wyciszać określone geny, a czasami jest przekazywana z rodzica na dziecko

Długość telomerów

Telomery to powtarzające się sekwencje genetyczne na obu końcach każdego chromosomu, które chronią strukturę chromosomu . Z wiekiem większość telomerów ulega skróceniu, ale telomery plemników wydłużają się. Potomstwo starszych ojców ma dłuższe telomery zarówno w spermie, jak iw białych krwinkach . W dużym badaniu wykazano pozytywny wpływ wieku matki na długość telomerów, ale nie stwierdzono niezależnego wpływu wieku matki. Ponieważ w badaniu wykorzystano bliźnięta , nie można było porównać rodzeństwa, które nie zgadzało się z wiekiem ojca. Okazało się, że długość telomerów jest dziedziczna w 70%.

Mutacje punktowe DNA

W przeciwieństwie do oogenezy , produkcja plemników jest procesem trwającym całe życie. Każdego roku po okresie dojrzewania spermatogonia (prekursory plemników ) dzieli się mejotycznie około 23 razy. W wieku 40 lat spermatogonia przeszła około 660 takich podziałów, w porównaniu do 200 w wieku 20 lat. Podczas replikacji DNA poprzedzającej podziały komórkowe mogą czasami wystąpić błędy w kopiowaniu , co może prowadzić do nowych mutacji ( de novo ) w plemnikach. DNA.

Egoistyczny wybór spermatogoniów hipoteza proponuje, że wpływ mutacji spermatogoniów u starszych mężczyzn jest wzmocniona, ponieważ komórki z pewnymi mutacjami mają selektywną przewagę nad innymi komórkami. Taka przewaga pozwoliłaby na zwiększenie liczby zmutowanych komórek poprzez ekspansję klonalną . W szczególności mutacje, które wpływają na szlak RAS , który reguluje proliferację spermatogoniów, wydają się oferować przewagę konkurencyjną dla komórek spermatogoniów, prowadząc jednocześnie do chorób związanych z wiekiem ojcowskim.

Zmiany epigenetyczne

Produkcja plemników obejmuje metylację DNA , proces epigenetyczny regulujący ekspresję genów . W trakcie tego procesu czasami dochodzi do nieprawidłowego imprintingu genomowego i innych błędów, które mogą wpływać na ekspresję genów związanych z określonymi zaburzeniami, zwiększając podatność potomstwa. Wydaje się, że częstotliwość tych błędów wzrasta wraz z wiekiem. To mogłoby wyjaśniać związek między wiekiem ojca a schizofrenią.; Wiek ojca wpływa na zachowanie potomstwa, prawdopodobnie poprzez mechanizm epigenetyczny rekrutujący represor transkrypcyjny REST.

Sperma

Przegląd z 2001 r. dotyczący zmienności jakości i płodności nasienia w zależności od wieku mężczyzn wykazał, że starsi mężczyźni mieli niższą objętość nasienia, niższą ruchliwość plemników i zmniejszony odsetek normalnych plemników.

Przegląd z 2014 r. wykazał, że rosnący wiek mężczyzn wiąże się ze spadkiem wielu cech nasienia, w tym objętości nasienia i procentowej ruchliwości. Jednak przegląd ten wykazał również, że koncentracja plemników nie spadała wraz ze wzrostem wieku mężczyzn.

Efekty sprzężone z X

Niektórzy klasyfikują efekt wieku ojcowskiego jako jeden z dwóch różnych typów. Jeden efekt jest bezpośrednio związany z zaawansowanym wiekiem ojcowskim i autosomalnymi mutacjami u potomstwa. Drugi efekt jest efektem pośrednim związanym z mutacjami na chromosomie X, które są przekazywane córkom, które są następnie zagrożone posiadaniem synów z chorobami sprzężonymi z chromosomem X.

Historia

Wady wrodzone były rozpoznawane u dzieci starszych mężczyzn i kobiet już w starożytności. W książce szóstej Plato „s Republic , Sokrates stwierdza, że mężczyźni i kobiety powinni mieć dzieci w«prime ich życia»zamieszczonego na dwadzieścia w kobiecie i trzydzieści w człowieku. Twierdzi, że w proponowanym przez niego społeczeństwie mężczyznom powinno się zabronić płodzenia dzieci po pięćdziesiątce i że potomstwo takich związków powinno być uważane za „potomstwo ciemności i dziwnej żądzy”. Sugeruje wymierzenie sprawcom i ich potomstwu odpowiednich kar.

W 1912 roku Wilhelm Weinberg , niemiecki lekarz, jako pierwszy postawił hipotezę, że niedziedziczne przypadki achondroplazji mogą występować częściej u ostatnio urodzonych dzieci niż u dzieci urodzonych wcześniej przez tę samą grupę rodziców. Weinberg „nie rozróżniał wieku ojca, wieku matki i kolejności urodzenia ” w swojej hipotezie. W 1953 Krooth użył terminu „efekt wieku ojcowskiego” w kontekście achondroplazji, ale błędnie sądził, że stan ten reprezentuje efekt wieku matki. Wpływ wieku ojcowskiego na achondroplazję został opisany przez Lionela Penrose'a w 1955. Na poziomie DNA, wpływ wieku ojcowskiego został po raz pierwszy odnotowany w 1998 roku w rutynowych testach na ojcostwo.

Zainteresowanie naukowe skutkami wieku ojców jest istotne, ponieważ średni wiek ojców wzrósł w krajach takich jak Wielka Brytania, Australia i Niemcy, a także dlatego, że w Stanach Zjednoczonych między 1980 a 2006 rokiem wzrosła liczba urodzeń ojców w wieku 30–54 lat. Możliwe przyczyny wzrostu średniego wieku ojców to wydłużająca się średnia długość życia oraz wzrastające wskaźniki rozwodów i powtórnych małżeństw. Jednak pomimo niedawnego wzrostu średniego wieku ojca, najstarszy ojciec udokumentowany w literaturze medycznej urodził się w 1840 r.: George Isaac Hughes miał 94 lata w chwili narodzin syna przez drugą żonę, artykuł w czasopiśmie z 1935 r. z Amerykańskiego Towarzystwa Medycznego stwierdził, że jego płodność „została zdecydowanie i pozytywnie sprawdzona medycznie” i spłodził córkę w 1936 roku w wieku 96 lat. W 2012 roku dwóch 96-letnich mężczyzn, Nanu Ram Jogi i Ramjit Raghav , obaj z Indii, twierdził, że w tym roku spłodził dzieci.

Ocena medyczna

American College of Medical Genetics zaleca położnicze badanie ultrasonograficzne w 18-20 tygodni ciąży w przypadkach zaawansowanego wiekiem ojca do oceny rozwoju płodu, ale zauważa, że procedura ta „jest mało prawdopodobne, aby wykryć wiele warunków zainteresowania.” Zauważają również, że nie ma standardowej definicji zaawansowanego wieku ojcowskiego ; jest powszechnie definiowany jako wiek 40 lat lub więcej, ale efekt zwiększa się liniowo wraz z wiekiem ojca, a nie pojawia się w jakimkolwiek konkretnym wieku. Według przeglądu z 2006 r. wszelkie niekorzystne skutki zaawansowanego wieku ojcowskiego „należy rozważyć z potencjalnymi korzyściami społecznymi dla dzieci urodzonych przez starszych ojców, którzy mają większe szanse na zrobienie postępów w karierze i osiągnięcie bezpieczeństwa finansowego”.

Genetyk James F. Crow opisał mutacje, które mają bezpośredni widoczny wpływ na zdrowie dziecka, a także mutacje, które mogą być utajone lub mieć niewielki widoczny wpływ na zdrowie dziecka; wiele takich drobnych lub ukrytych mutacji pozwala dziecku na reprodukcję, ale powoduje poważniejsze problemy dla wnuków, prawnuków i późniejszych pokoleń.

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki