Pazopanib - Pazopanib
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Wymowa | / S Ć z oʊ P ə n ɪ b / paz- OH -pə piszącej |
| Nazwy handlowe | Votrient |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a610013 |
| Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
| Drogi administracji |
Doustnie ( tabletki ) |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 21% (14-39%) |
| Wiązanie białek | >99,5% |
| Metabolizm | Wątroba : CYP3A4 (główny), 1A2 i 2C8 (niewielki) |
| Okres półtrwania eliminacji | 30,9 ± 4 godziny |
| Wydalanie | Kał (pierwotny), mocz (<4%) |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 21 H 23 N 7 O 2 S |
| Masa cząsteczkowa | 437,52 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?) (zweryfikuj)
| |
Pazopanib , sprzedawany pod marką Votrient , jest lekiem przeciwnowotworowym sprzedawanym na całym świecie przez firmę Novartis . Jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora wielokierunkowego , który blokuje wzrost guza i hamuje angiogenezę . Została dopuszczona do leczenia raka nerkowokomórkowego i mięsaka tkanek miękkich przez liczne organy administracji na całym świecie.
Zastosowania medyczne
Jest zatwierdzony przez wiele organów regulacyjnych na całym świecie, w tym amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) (19 października 2009 r.), Europejską Agencję Leków (EMA) (14 czerwca 2010 r.), brytyjską Agencję ds. Regulacji Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej ( MHRA) (14 czerwca 2010 r.) i Australijskiej Administracji Towarów Terapeutycznych (TGA) (30 czerwca 2010 r.) do stosowania w leczeniu zaawansowanego/przerzutowego raka nerkowokomórkowego i zaawansowanych mięsaków tkanek miękkich . W Australii i Nowej Zelandii jest on dotowany w ramach programu świadczeń farmaceutycznych (PBS) i odpowiednio przez firmę Pharmac , pod wieloma warunkami, w tym:
- Lek stosuje się w leczeniu raka jasnokomórkowego nerki, najczęstszego podtypu histologicznego.
- Faza leczenia to kontynuacja leczenia przez ponad 3 miesiące.
- Pacjentka otrzymała receptę na pazopanib.
- Pacjent musi mieć stabilną lub odpowiadającą chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST).
- To leczenie musi być jedynym subsydiowanym inhibitorem kinazy tyrozynowej w przypadku tego schorzenia.
Pazopanib wykazał również początkowe właściwości terapeutyczne u pacjentów z rakiem jajnika i niedrobnokomórkowym rakiem płuca, chociaż plany wystąpienia do EMA o zmianę obejmującą zaawansowanego raka jajnika zostały wycofane i nie będzie ubiegać się o pozwolenie w żadnym kraju.
Przeciwwskazania
Jedynym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na pazopanib lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych. Przestrogi obejmują:
- Zgłaszano nadciśnienie, w tym kryzysy nadciśnieniowe.
- Zgłaszano wydłużenie odstępu QT i torsades de pointes .
- Zgłaszano mikroangiopatię zakrzepową .
- Zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową .
- Zgłaszano zespół hemolityczno-mocznicowy .
- Zmiany parametrów hematologicznych odnotowano u 31–37% pacjentów.
- Obserwowano przypadki dysfunkcji serca (zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory i zastoinowa niewydolność serca ).
- W randomizowanych badaniach klinicznych obserwowano śmiertelne krwotoki, tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowe oraz perforacje w przewodzie pokarmowym .
Ma jedno ostrzeżenie o czarnej skrzynce wydane przez amerykańską FDA, a mianowicie poważną hepatotoksyczność, w tym ofiary śmiertelne.
Niekorzystne skutki
Najczęstsze działania niepożądane pazopanibu to nudności, wymioty, biegunka (występuje u około połowy pacjentów), zmiany koloru włosów, nadciśnienie (zwykle występujące w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia), utrata apetytu, hiperglikemia , hipoglikemia , zaburzenia elektrolitowe (w tym hipokalcemia , hipomagnezemia , hipofosfatemia ), anomalie laboratoryjne (w tym zwiększenie aktywności AspAT , AlAT i białka w moczu), obrzęk, wypadanie włosów lub przebarwienia, zmiany smaku, ból brzucha, wysypka, zmęczenie i zahamowanie czynności szpiku kostnego (w tym leukopenia , neutropenia , małopłytkowość i limfopenia ). Wiąże się to z niskim, ale realnym ryzykiem potencjalnie śmiertelnego uszkodzenia wątroby.
Przedawkować
Leczenie przedawkowania jest czysto podtrzymujące, a objawy obejmują nadciśnienie 3 stopnia i zmęczenie.
Interakcje
Interakcje leków obejmują:
- Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami enzymu wątrobowego CYP3A4 (np. ketokonazol , rytonawir , klarytromycyna , sok grejpfrutowy) może zwiększać stężenie pazopanibu w surowicy, ponieważ jest to substrat CYP3A4.
- Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna , karbamazepina ) zmniejszają stężenie pazopanibu w surowicy.
- Jest substratem glikoproteiny p (PGP), a zatem inhibitory PGP, takie jak chinidyna, mogą wchodzić w interakcje z pazopanibem.
- Pazopanib nie jest substratem żadnego z enzymów wątrobowych OATP1B1 i OATP1B3 .
- Pazopanib działa hamująco na OATP1B1, ale nie na OATP1B3.
Farmakologia
Mechanizm akcji
Pazopanib jest inhibitorem wielu kinaz , który ogranicza wzrost guza poprzez ukierunkowanie na angiogenezę poprzez hamowanie enzymów , w tym receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego ( VEGFR ) , receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu ( PDGFR ) , c- KIT i FGFR .
Farmakokinetyka
Po doustnym przyjęciu pojedynczej tabletki biodostępność pazopanibu wynosi 21%, przy czym między ludźmi mieści się w zakresie 14–39%. Najwyższe stężenia w osoczu osiąga po medianie 3,5 godziny; zakres w badaniach wynosił od 1,0 do 11,9 godzin. Przy regularnym przyjmowaniu pole pod krzywą (AUC) zwiększa się od 1,23- do 4-krotnie w porównaniu z pojedynczą dawką. Przyjmowanie leku razem z jedzeniem w przybliżeniu podwaja AUC, jak również najwyższe stężenia w osoczu ( Cmax ); a zmiażdżenie tabletki zwiększa 1,46-krotnie AUC, jak również podwaja Cmax .
W krwiobiegu ponad 99,5% substancji wiąże się z białkami osocza . Enzymem wątrobowym odpowiedzialnym głównie za metabolizm leku jest CYP3A4; i jest niewielki wkład CYP1A2 i CYP2C8 . Metabolity zidentyfikowane w testach na ludzkich komórkach wątroby i mikrosomach obejmują różne pochodne hydroksylowe i prawdopodobnie kwas karboksylowy . Tylko 6% krążącej substancji ma postać metabolitów, a wszystkie z wyjątkiem jednego są od 10 do 20 razy mniej aktywne niż sam pazopanib. W związku z tym uważa się, że metabolity nie są ważne dla działania terapeutycznego leku.
Pazopanib jest eliminowany z biologicznym okresem półtrwania wynoszącym średnio 30,9±4 godzin (zakres 21–51 godzin), głównie z kałem. Mniej niż 4% jest wydalane z moczem.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Pazopanib” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- „chlorowodorek pazopanibu” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.