Pęcherzyca zwykła - Pemphigus vulgaris

Pęcherzyca zwykła
Pemphigus vulgaris - intermed mag.jpg
Mikrofotografia pęcherzycy zwykłej z charakterystycznym „nagrobkiem”. Bejca H&E .
Specjalność Dermatologia Edytuj to na Wikidanych

Pemphigus vulgaris jest rzadką przewlekłą chorobą pęcherzową skóry i najczęstszą postacią pęcherzycy . Pemphigus pochodzi od greckiego słowa pemphix , oznaczającego pęcherz . Jest klasyfikowana jako reakcja nadwrażliwości typu II , w której powstają przeciwciała przeciwko desmosomom , składnikom skóry, które utrzymują pewne warstwy skóry związane ze sobą. Gdy desmosomy są atakowane, warstwy skóry oddzielają się, a obraz kliniczny przypomina pęcherz. Te pęcherze są spowodowane akantolizą lub rozerwaniem połączeń międzykomórkowych w wyniku odpowiedzi, w której pośredniczy autoprzeciwciało. Z biegiem czasu stan nieuchronnie postępuje bez leczenia: zmiany powiększają się i rozprzestrzeniają w całym ciele, zachowując się fizjologicznie jak ciężkie oparzenie.

Przed pojawieniem się nowoczesnych metod leczenia śmiertelność z powodu choroby była bliska 90%. Obecnie śmiertelność po leczeniu wynosi 5-15% z powodu wprowadzenia kortykosteroidów jako podstawowego leczenia. Niemniej jednak, w 1998 roku pęcherzyca zwykła była czwartą najczęstszą przyczyną śmierci z powodu choroby skóry.

Choroba dotyka głównie osoby w średnim i starszym wieku w wieku 50-60 lat. Historycznie częściej występowały u kobiet.

Symptomy i objawy

Pęcherzyca zwykła

Pemphigus vulgaris najczęściej objawia się pęcherzami w jamie ustnej (szczególnie na błonie śluzowej policzków i podniebienia), ale obejmuje również pęcherze skórne. Inne powierzchnie błony śluzowej , spojówka , nos, przełyk , penis , srom , pochwa , szyjka macicy i odbyt również mogą być zaatakowane. Często widoczne są wiotkie pęcherze na skórze z oszczędzoną skórą pokrywającą dłonie i podeszwy.

Pęcherze często ulegają erozji i pozostawiają owrzodzone zmiany i nadżerki . Dodatni znak Nikolsky'ego (indukcja powstawania pęcherzy na normalnej skórze lub na krawędzi pęcherza) wskazuje na chorobę.

Silny ból podczas żucia może prowadzić do utraty wagi i niedożywienia .

Patofizjologia

Pęcherzyca jest chorobą autoimmunologiczną wywoływaną przez przeciwciała skierowane zarówno przeciwko desmogleinie 1, jak i desmogleinie 3 obecne w desmosomach . Utrata desmosomów powoduje utratę spójności między keratynocytami w naskórku i zaburzenie funkcji barierowej pełnionej przez nienaruszoną skórę. Proces ten jest klasyfikowany jako reakcja nadwrażliwości typu II (w której przeciwciała wiążą się z antygenami na własnych tkankach organizmu). W badaniu histologicznym podstawne keratynocyty są zwykle nadal przyczepione do błony podstawnej, co prowadzi do charakterystycznego wyglądu zwanego „nagrobkiem”. Płyn przesiękowy gromadzi się pomiędzy keratynocytami a warstwą podstawną (rozszczepienie ponadpodstawne), tworząc pęcherz i powodując tzw. dodatni objaw Nikolsky'ego . Jest to cecha kontrastująca z pemfigoidem pęcherzowym , który, jak się uważa, jest spowodowany przeciwciałami przeciwko hemidesmosomom i gdzie odwarstwienie następuje między naskórkiem a skórą właściwą (pęcherze podnaskórkowe). Klinicznie pęcherzyca zwykła charakteryzuje się rozległymi wiotkimi pęcherzami i nadżerkami śluzówkowo-skórnymi. Uważa się, że ciężkość choroby, jak również zmiany w błonie śluzowej, są wprost proporcjonalne do poziomu desmogleiny 3. Łagodniejsze formy pęcherzycy (takie jak liściaste i rumieniowe) są bardziej antydesmogleinowe 1 .

Choroba pojawia się najczęściej u osób w średnim lub starszym wieku, zwykle zaczynając od pęcherza, który łatwo pęka. Może również zacząć się pęcherzami w jamie ustnej. Zmiany mogą stać się dość rozległe.

Diagnoza

Ponieważ jest to choroba rzadka, diagnoza jest często skomplikowana i zajmuje dużo czasu. Na początku choroby pacjenci mogą mieć nadżerki w jamie ustnej lub pęcherze na skórze. Te pęcherze mogą być swędzące lub bolesne. Teoretycznie pęcherze powinny wykazywać dodatni znak Nikolsky'ego , w którym skóra złuszcza się od lekkiego ocierania, ale nie zawsze jest to wiarygodne. Złotym standardem diagnozy jest biopsja ciosowa z obszaru wokół zmiany, która jest badana za pomocą bezpośredniego barwienia immunofluorescencyjnego , w której komórki są akantolityczne , to znaczy pozbawione normalnych połączeń międzykomórkowych, które utrzymują je razem. Można je również zobaczyć na rozmazie Tzancka . Komórki te są zasadniczo zaokrąglonymi, jądrzastymi keratynocytami utworzonymi w wyniku uszkodzenia komórek desmogleiny białka adhezyjnego za pośrednictwem przeciwciał .

Pęcherzyca zwykła łatwo pomylić z liszajem i kandydozą . IgG4 jest uważany za patogenny. Rozpoznanie można potwierdzić, badając infekcje, które powodują te inne stany, oraz brak odpowiedzi na leczenie antybiotykami .

Leczenie

W przeszłości stosowano kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne w celu zmniejszenia objawów pęcherzycy, jednak steroidy wiążą się z poważnymi i długotrwałymi skutkami ubocznymi, a ich stosowanie powinno być jak najbardziej ograniczone. Z różnym powodzeniem stosowano również immunoglobuliny dożylne , mykofenolan mofetylu , metotreksat , azatioprynę i cyklofosfamid .

Uznaną alternatywą dla sterydów są przeciwciała monoklonalne, takie jak rytuksymab , które są coraz częściej stosowane jako leczenie pierwszego rzutu. Latem 2018 r. FDA udzieliła pełnej aprobaty rituximabowi dla tego zastosowania, po pomyślnej ocenie szybkiej ścieżki. W wielu seriach przypadków wielu pacjentów osiąga remisję po jednym cyklu rytuksymabu. Leczenie jest bardziej skuteczne, jeśli zostanie rozpoczęte na wczesnym etapie choroby, być może nawet w momencie diagnozy. Leczenie rytuksymabem w połączeniu z comiesięcznymi wlewami immunoglobuliny dożylnej spowodowało długotrwałą remisję bez nawrotu choroby w ciągu 10 lat po przerwaniu leczenia. Było to małe badanie próbne z udziałem 11 pacjentów z 10 pacjentami śledzonymi do zakończenia.

Rytuksymab wykazał wyższą skuteczność w porównaniu z mykofenolanem mofetylu w badaniu klinicznym III fazy, którego wyniki opublikowano w 2021 roku.

Epidemiologia

Pemphigus vulgaris jest stosunkowo rzadką chorobą, która dotyka tylko około 1 do 5 osób na 1 milion w Wielkiej Brytanii, z częstością występowania 1-10 przypadków na 1 milion osób na całym świecie. Szacuje się, że częstość występowania w Stanach Zjednoczonych wynosi 30 000-40 000 przypadków. Przypadki P. vulgaris zwykle rozwijają się dopiero po około 50 roku życia. Choroba nie jest zaraźliwa, co oznacza, że ​​nie może przenosić się z osoby na osobę. Obecnie nie ma możliwości dowiedzenia się, kto zostanie dotknięty P. vulgaris w swoim życiu, ponieważ zwykle nie jest to zaburzenie genetyczne i zwykle jest wywoływane w późniejszym życiu przez czynniki środowiskowe. Mężczyźni i kobiety są w równym stopniu dotknięci chorobą i stwierdzono, że choroba dotyka ludzi z wielu różnych kultur i środowisk rasowych, zwłaszcza Żydów aszkenazyjskich, ludzi pochodzenia śródziemnomorskiego, północnoindyjskiego i perskiego. Nie stwierdzono również różnicy w częstości zachorowań, biorąc pod uwagę czynniki społeczno-ekonomiczne.

Nieleczona, 8 na 10 osób z chorobą umiera w ciągu roku, a przyczyną śmierci jest infekcja lub utrata płynów, co jest bardzo powszechne w przypadku surowych, otwartych ran charakterystycznych dla P. vulgaris. Podczas leczenia tylko około 1 na 10 osób z tą chorobą umiera, albo z powodu stanu, albo skutków ubocznych leku.

Skutkiem tak rzadkiej choroby jest to, że nie ma wystarczających dowodów, aby udowodnić, że obecnie stosowane terapie są rzeczywiście tak skuteczne, jak mogłyby być. Lekarze starają się znaleźć skuteczne środki oszczędzające sterydy, które można by zastosować w leczeniu, aby zmniejszyć skutki uboczne długotrwałego leczenia sterydami. Niewielka liczba przypadków utrudnia testowanie istotności statystycznej między grupą dotkniętą chorobą a grupą kontrolną podczas testowania, czy te rodzaje systematycznego leczenia są skuteczne.

Badania

Badania nad wykorzystaniem genetycznie zmodyfikowanych limfocytów T w leczeniu pęcherzycy zwykłej u myszy zostały ogłoszone w 2016 roku. Rytuksymab atakuje na oślep wszystkie limfocyty B , co zmniejsza zdolność organizmu do kontrolowania infekcji. W eksperymentalnym leczeniu ludzkie limfocyty T są genetycznie modyfikowane, aby rozpoznawać tylko te limfocyty B, które wytwarzają przeciwciała przeciwko desmogleinie. W PV autoreaktywne komórki B wytwarzają przeciwciała przeciwko Dsg3, zaburzając jego funkcję adhezyjną i powodując powstawanie pęcherzy na skórze. Poprzez ekspresję Dsg3 na ich powierzchni, komórki CAAR-T wabią te komórki B i zabijają je. Komórki Dsg 3 CAAR-T wyeliminowały limfocyty B specyficzne dla Dsg3 na płytkach laboratoryjnych iu myszy, jak informowali wówczas naukowcy. Dr med. Aimee Payne z Penn i dr n. med. Michael Milone, współtwórca terapii raka CAR-T firmy Novartis, Kymriah, byli pionierami pomysłu CAAR-T i założyli biotechnologię Cabaletta Bio, mając nadzieję wprowadzać na rynek swoje terapie poprzez badania kliniczne. MuSK-CAAR-T jest drugim kandydatem w kolejce; firma uzyskała już zgodę FDA na przetestowanie swojego wiodącego projektu, DSG3-CAAR-T, u pacjentów z pęcherzycą pospolitą (PV), a faza 1 badania ma rozpocząć się w 2020 roku.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne