Fencyklidyna - Phencyclidine

Fencyklidyna
Struktura fencyklidyny.svg
Fencyklidyna-z-xtal-3D-balls.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Sernyl, Sernylan (oba przerwane)
Inne nazwy CI-395; Fenylocykloheksylopiperydyna; "Anielski pył"
AHFS / Drugs.com fencyklidyna

Odpowiedzialność uzależnień
Zmienna raportowana od niskiego do wysokiego
Drogi
administracji
Palenie , wstrzykiwanie , wciąganie , doustnie
Klasa leków antagoniści receptora NMDA ; Znieczulenie ogólne ; Halucynogeny dysocjacyjne
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Metabolizm Hydroksylacja oksydacyjna w wątrobie przez enzymy CYP450 , glukuronidacja
Metabolity PCHP, PPC, PCAA
Początek akcji 2–60 min
Okres półtrwania eliminacji 7–46 godzin
Czas trwania działania 6–48 godzin
Wydalanie Mocz
Identyfikatory
  • 1-(1-Fenylocykloheksylo)piperydyna
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.150.427 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 17 H 25 N
Masa cząsteczkowa 243,394  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Temperatura topnienia 46,5°C (115,7°F)
Temperatura wrzenia 136°C (277°F)
  • C1(C2(N3CCCCCC3)CCCCC2)=CC=CC=C1
  • InChI=1S/C17H25N/c1-4-10-16(11-5-1)17(12-6-2-7-13-17)18-14-8-3-9-15-18/h1, 4-5,10-11H,2-3,6-9,12-15H2 sprawdzaćTak
  • Klucz: JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
Strona danych
Fencyklidyna (strona danych)
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Fencyklidyna lub fenylocykloheksylopiperydyna ( PCP ), znana również między innymi jako anielski pył , jest halucynogennym lekiem dysocjacyjnym stosowanym ze względu na jego działanie zmieniające umysł. PCP może powodować halucynacje , zniekształcone postrzeganie dźwięków i gwałtowne zachowanie . Jako narkotyk rekreacyjny jest zwykle palony , ale może być przyjmowany doustnie , wciągany przez nos lub wstrzykiwany . Można go również mieszać z konopiami lub tytoniem .

Działania niepożądane mogą obejmować drgawki , śpiączkę , uzależnienie i zwiększone ryzyko samobójstwa . Retrospekcje mogą wystąpić pomimo przerwania użytkowania. Chemicznie PCP należy do klasy arylocykloheksyloaminy , a farmakologicznie jest środkiem znieczulającym dysocjacyjnie . PCP działa przede wszystkim jako antagonista receptora NMDA .

PCP jest najczęściej używany w Stanach Zjednoczonych. Podczas gdy zażywanie osiągnęło szczyt w Stanach Zjednoczonych w latach 70., w latach 2005-2011 w wyniku zażywania narkotyku nastąpił wzrost liczby wizyt na oddziałach ratunkowych. Od 2017 r. w Stanach Zjednoczonych około 1% osób w klasie 12 zgłosiło stosowanie PCP w poprzednim roku, podczas gdy 2,9% osób w wieku powyżej 25 lat zgłosiło stosowanie go w pewnym momencie swojego życia.

PCP został początkowo wyprodukowany w 1926 roku i wprowadzony na rynek jako lek znieczulający w latach 50-tych. Jej stosowanie u ludzi zostało zabronione w Stanach Zjednoczonych w 1965 r. ze względu na wysoki wskaźnik skutków ubocznych, podczas gdy jej stosowanie u zwierząt zostało zabronione w 1978 r. Ponadto odkryto ketaminę i była ona lepiej tolerowana jako środek znieczulający. PCP jest klasyfikowany jako lek w harmonogramie II w Stanach Zjednoczonych. Szereg pochodnych PCP zostało sprzedanych do użytku rekreacyjnego i niemedycznego.

Zastosowania rekreacyjne

Nielegalne PCP w kilku formach przejęte przez DEA .

Fencyklidyna jest stosowana ze względu na jej zdolność do wywoływania stanu dysocjacyjnego.

Efekty

Efekty behawioralne mogą się różnić w zależności od dawki. Niskie dawki powodują drętwienie kończyn i odurzenie, charakteryzujące się chwiejnym, niestabilnym chodem, bełkotliwą mową, przekrwionymi oczami i utratą równowagi. Umiarkowane dawki (5–10 mg donosowo lub 0,01–0,02 mg/kg domięśniowo lub dożylnie) powodują znieczulenie i znieczulenie. Wysokie dawki mogą prowadzić do drgawek . Lek jest często nielegalnie produkowany w słabo kontrolowanych warunkach; oznacza to, że użytkownicy mogą być nieświadomi rzeczywistej dawki, którą przyjmują.

Skutki psychologiczne obejmują poważne zmiany w obrazie ciała , utratę granic ego , paranoję i depersonalizację . Zgłaszane są również psychozy, pobudzenie i dysforia, halucynacje, niewyraźne widzenie, euforia i impulsy samobójcze , a także sporadyczne zachowania agresywne. Podobnie jak wiele innych leków, PCP jest znany z tego, że zmienia stany nastroju w nieprzewidywalny sposób, powodując, że niektóre osoby stają się oderwane, a inne ożywione. PCP może wywoływać uczucie siły, mocy i niewrażliwości, a także paraliżujący umysł.

Badania przeprowadzone przez Drug Abuse Warning Network w latach 70. pokazują, że doniesienia medialne o przemocy wywołanej przez PCP są mocno przesadzone, a incydenty przemocy są niezwykłe i często ograniczają się do osób mających reputację agresji niezależnie od zażywania narkotyków. Chociaż rzadkie, zdarzenia osób odurzonych PCP działających w nieprzewidywalny sposób, prawdopodobnie napędzane ich urojeniami lub halucynacjami, zostały nagłośnione. Inne często przytaczane rodzaje incydentów to wyrządzanie szkód majątkowych oraz różnego rodzaju samookaleczenia, np. wyrywanie sobie zębów. Efekty te nie zostały jednak odnotowane w jego zastosowaniu leczniczym w latach 50. i 60. XX wieku, a doniesienia o przemocy fizycznej na PCP często okazywały się bezpodstawne.

Od czasu do czasu wydaje się, że dawki rekreacyjne leku wywołują stan psychotyczny przypominający epizod schizofreniczny . Użytkownicy na ogół zgłaszają poczucie oderwania od rzeczywistości.

Objawy są podsumowane przez urządzenie mnemoniczne CZERWONE DANY: wściekłość, rumień (zaczerwienienie skóry), rozszerzone źrenice, urojenia, amnezja , oczopląs (drgania gałki ocznej podczas poruszania się na boki), pobudzenie i suchość skóry.

Nałóg

PCP sam pacjent indukuje ΔFosB ekspresji w D1 typów neuronów średnich kolczastych z jądro półleżące , a w związku z tym nadmierne użycie PCP wiadomo, że wywołują uzależnienie . Efekty nagradzające i wzmacniające PCP są przynajmniej częściowo mediowane przez blokowanie receptorów NMDA w wejściach glutaminergicznych do średnich neuronów kolczastych typu D1 w jądrze półleżącym. Wykazano, że PCP wywołuje warunkową niechęć do miejsca i warunkową preferencję miejsca w badaniach na zwierzętach.

Schizofrenia

Przegląd z 2019 r. wykazał, że wskaźnik przejścia od diagnozy psychozy wywołanej halucynogenem (w tym PCP) do diagnozy schizofrenii wyniósł 26%. Było to niższe niż psychozy wywołane konopiami indyjskimi (34%), ale wyższe niż psychozy wywołane amfetaminą (22%), opioidami (12%), alkoholem (10%) i środkami uspokajającymi (9%). Dla porównania, wskaźnik przejścia do schizofrenii w przypadku „krótkiej, nietypowej i nieokreślonej inaczej” psychozy wyniósł 36%.

Metody podawania

PCP występuje zarówno w postaci sproszkowanej, jak i płynnej (baza PCP jest najczęściej rozpuszczana w eterze ), ale zazwyczaj jest rozpylany na materiał liściasty, taki jak konopie indyjskie , mięta , oregano , tytoń , pietruszka lub liście imbiru , a następnie wędzony.

  • PCP można spożywać poprzez palenie. „Fry” lub „sherm” to uliczne określenia papierosów z marihuaną lub tytoniem, które są zanurzane w PCP, a następnie suszone.
  • Chlorowodorek PCP można wdmuchiwać (wciągać), w zależności od czystości.
  • Wolna zasada jest bardzo hydrofobowy i może być wchłaniana przez skórę i błon śluzowych (często przypadkowo).

Postępowanie w zatruciu

Postępowanie w zatruciu PCP polega głównie na opiece wspomagającej – kontrolowaniu oddychania, krążenia i temperatury ciała – oraz, we wczesnych stadiach, leczeniu objawów psychicznych. Benzodiazepiny , takie jak lorazepam , są lekami z wyboru do kontrolowania pobudzenia i drgawek (jeśli są obecne). Typowe leki przeciwpsychotyczne, takie jak fenotiazyny i haloperidol , były stosowane do kontrolowania objawów psychotycznych, ale mogą powodować wiele niepożądanych skutków ubocznych – takich jak dystonia – i dlatego ich stosowanie nie jest już preferowane; fenotiazyny są szczególnie ryzykowne, ponieważ mogą obniżać próg drgawkowy , nasilać hipertermię i wzmacniać antycholinergiczne działanie PCP. Jeśli podawany jest lek przeciwpsychotyczny, zaleca się domięśniowy haloperidol.

Wymuszona diureza kwasowa (za pomocą chlorku amonu lub, bezpieczniej, kwasu askorbinowego ) może zwiększać klirens PCP z organizmu i była w przeszłości kontrowersyjna zalecana jako środek odkażający . Jednak obecnie wiadomo, że tylko około 10% dawki PCP jest usuwane przez nerki, co powoduje, że zwiększony klirens moczu ma niewielkie konsekwencje; co więcej, zakwaszenie moczu jest niebezpieczne, ponieważ może wywołać kwasicę i pogorszyć rabdomiolizę (rozpad mięśni), co nie jest niezwykłym przejawem toksyczności PCP.

Farmakologia

Farmakodynamika

Fencyklidyna
Strona K i (nM) Akcja Gatunek Ref
NMDA 44–59 Antagonista Człowiek
MOR >10 000 NS Człowiek
DOR >10 000 NS Człowiek
KOR >10 000 NS Człowiek
NOP >10 000 NS Człowiek
σ 1 >10 000 Agonista świnka morska
σ 2 136 Agonista Szczur
D 2 >10 000 NS Człowiek
  D 2 Wysoka 2.7-4.3
144 ( EC 50 )
Agonista Szczur/człowiek
Człowiek

5-HT 2A >10 000 NS Człowiek
  5-HT 2A Wysoka ≥5000 Agonista? Szczur
SERT 2234 Inhibitor Człowiek
INTERNET >10 000 Inhibitor Człowiek
DAT >10 000 Inhibitor Człowiek
PCP 2 154 NS Człowiek
[ 3 H] 5-HT wychwytu 1,424 ( IC 50 ) Inhibitor Szczur
[ 3 H] Wiązanie NIS 16628 (IC 50 ) Inhibitor Szczur
[ 3 H] Pobieranie DA 347 (IC 50 ) Inhibitor Szczur
[ 3 H] Wiązanie CFT 1,547 (IC 50 ) Inhibitor Szczur
Wartości to K i (nM). Im mniejsza wartość, tym silniej lek wiąże się z miejscem.

PCP jest dobrze znany ze swojego podstawowego działania na receptor NMDA , jonotropowy receptor glutaminianu , u szczurów iw homogenacie mózgu szczura. Jako taki, PCP jest antagonistą receptora NMDA . Rola antagonizmu NMDAR w działaniu PCP, ketaminy i pokrewnych środków dysocjacyjnych została po raz pierwszy opublikowana na początku lat 80. przez Davida Lodge'a i współpracowników. Inni antagoniści receptora NMDA obejmują ketaminę, tyletaminę , dekstrometorfan , podtlenek azotu i dizocylpinę (MK-801).

Badania wskazują również, że PCP między innymi hamuje receptory nikotynowe acetylocholiny (nAChR). Analogi PCP wykazują różną siłę działania na receptory nACh i receptory NMDA. Wyniki wskazują, że presynaptyczne interakcje nAChR i receptora NMDA wpływają na postsynaptyczne dojrzewanie synaps glutaminergicznych, a tym samym wpływają na rozwój synaps i plastyczność w mózgu. Efekty te mogą prowadzić do zahamowania pobudzającej aktywności glutaminianu w niektórych obszarach mózgu, takich jak hipokamp i móżdżek, co potencjalnie prowadzi do utraty pamięci jako jednego ze skutków długotrwałego stosowania. Ostry wpływ na móżdżek objawia się zmianami ciśnienia krwi, częstości oddechów, tętna i utraty koordynacji mięśniowej podczas zatrucia.

PCP, takie jak ketamina, także działa jako silny dopaminowych D 2 wysokiej receptora częściowego agonisty w homogenacie mózgu szczura i posiada powinowactwo do ludzkiego sklonowanego D 2 wysokiej receptora. Aktywność ta może być związane z niektórymi innymi więcej cech psychotycznych PCP zatrucia, które świadczą o efektywne wykorzystanie D 2 antagonistów receptora (takiego jak haloperidol ) w leczeniu psychozy PCP.

Oprócz dobrze zbadanych interakcji z receptorami NMDA, wykazano również, że PCP hamuje wychwyt zwrotny dopaminy , a tym samym prowadzi do zwiększonego zewnątrzkomórkowego poziomu dopaminy, a tym samym do zwiększonej neurotransmisji dopaminergicznej . Jednak PCP ma niewielkie powinowactwo do ludzkich transporterów monoamin , w tym transportera dopaminy (DAT). Zamiast tego w hamowaniu wychwytu zwrotnego monoamin mogą pośredniczyć interakcje z miejscami allosterycznymi na transporterach monoamin. PCP szczególnie wysokie powinowactwo ligandu w miejscu PCP 2 (K i = 154 nm), nie-dobrze scharakteryzowanych powiązana do hamowania ponownego wychwytu monoaminy.

Badania na szczurach wskazują, że PCP oddziałuje pośrednio z receptorami opioidowymi ( endorfina i enkefalina ) w celu wywołania analgezji.

Wiążąca badaniu oceniano PCP w 56 miejscach w tym receptorów neurotransmiterów i do transportu i stwierdzono, że PCP miały K i wartości o> 10,000 nM we wszystkich miejscach z wyjątkiem dizocilpiny (MK-801) miejsca receptora NMDA (K I = 59 nM), przy czym σ 2 receptora ( PC12 ) (K i = 136 nm), a transporter serotoniny (K i = 2,234 nM). Badanie szczególności stwierdzono K i wartości o> 10,000 nM w D 2 receptora , z receptorami opioidowymi , w σ 1 receptora oraz dopaminy i norepinefryny transporterów . Wyniki te sugerują, że PCP jest wysoce selektywnym ligandem NMDAr i σ 2 receptora. Jednak PCP może również oddziaływać z miejscami allosterycznymi na transporterach monoamin, aby wywołać hamowanie wychwytu zwrotnego monoamin.

Mechanizm akcji

Fencyklidyna jest antagonistą receptora NMDA, który blokuje aktywność receptora NMDA powodując znieczulenie i znieczulenie bez powodowania depresji sercowo-oddechowej. NMDA jest receptorem pobudzającym w mózgu, gdy jest normalnie aktywowany, działa jak kanał jonowy i przez kanał przepływają jony dodatnie, powodując depolaryzację komórek nerwowych. Fencyklidyna wchodzi do kanału jonowego i wiąże się odwracalnie i niekonkurencyjnie wewnątrz porów kanału, blokując wnikanie jonów dodatnich do komórki, hamując w ten sposób depolaryzację komórki.

Neurotoksyczność

Niektóre badania wykazały, że podobnie jak inni antagoniści receptora NMDA, PCP może powodować rodzaj uszkodzenia mózgu zwanego zmianami Olneya u szczurów. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że duże dawki antagonisty receptora NMDA, dizocylpiny, powodowały powstawanie odwracalnych wakuoli w niektórych obszarach mózgów szczurów. Wszystkie badania zmian chorobowych Olney'a zostały przeprowadzone wyłącznie na zwierzętach innych niż ludzie i mogą nie dotyczyć ludzi. Jedno nieopublikowane badanie Franka Sharpa podobno nie wykazało uszkodzeń powodowanych przez antagonistę NDMA, ketaminę, strukturalnie podobny lek, daleko poza dawkami rekreacyjnymi, ale ponieważ badanie nigdy nie zostało opublikowane, jego ważność jest kontrowersyjna.

Wykazano również, że PCP powoduje schizofrenopodobne zmiany w poziomach N -acetyloasparaginianu i N -acetyloaspartyloglutaminianu w mózgu szczura, które są wykrywalne zarówno u żywych szczurów, jak i po badaniu sekcyjnym tkanki mózgowej. Wywołuje również u ludzi objawy naśladujące schizofrenię. PCP nie tylko powodował objawy podobne do schizofrenii, ale także powodował zmiany w elektroencefalogramie w szlaku wzgórzowo-korowym (wzrost delta, obniżona alfa) oraz w hipokampie (wzrost wybuchów teta), które były podobne do tych w schizofrenii. Indukowane przez PCP zwiększenie uwalniania dopaminy może łączyć hipotezy NMDA i dopaminy schizofrenii.

Farmakokinetyka

PCP jest metabolizowany do PCHP , PPC i PCAA . Lek jest metabolizowany w 90% przez hydroksylację oksydacyjną w wątrobie podczas pierwszego przejścia . Metabolityglukuronidowane i wydalane z moczem . Dziewięć procent spożytego PCP jest wydalane w niezmienionej postaci.

Podczas palenia część związku jest rozkładana pod wpływem ciepła na 1-fenylocykloheksen (PC) i piperydynę .

Konwersja PCP do PC i piperydyny pod wpływem ciepła.

Pojawienie się efektów PCP zajmuje od 15 do 60 minut.

Chemia

PCP to arylocykloheksyloamina .

Analogi

Możliwe analogi PCP

Mniej niż 30 różnych analogów PCP zostało zgłoszonych jako używane na ulicy w latach 70. i 80., głównie w Stanach Zjednoczonych. Tylko kilka z tych związków było szeroko stosowanych, w tym rolicyklidyna (PCPy), eticyklidyna (PCE) i tenocyklidyna (TCP). Mniej popularne analogi to 3-HO-PCP , 3-MeO-PCMo i 3-MeO-PCP .

Uogólniony motyw strukturalny wymagany dla aktywności podobnej do PCP pochodzi z badań zależności struktura-aktywność pochodnych PCP. Wszystkie te pochodne prawdopodobnie podzielają niektóre ze swoich efektów psychoaktywnych z samym PCP, chociaż znany jest szereg mocy i różnych mieszanin efektów znieczulających, dysocjacyjnych i pobudzających, w zależności od konkretnego leku i jego podstawników. W niektórych krajach, takich jak Stany Zjednoczone, Australia i Nowa Zelandia, wszystkie te związki zostałyby uznane za analogi substancji kontrolowanych PCP zgodnie z federalną ustawą o analogach, a zatem są nielegalnymi narkotykami, jeśli są sprzedawane do spożycia przez ludzi.

Historia

Wykazano również, że PCP powoduje schizofrenopodobne zmiany w poziomach N -acetyloasparaginianu i N -acetyloaspartyloglutaminianu w mózgu szczura, które są wykrywalne zarówno u żywych szczurów, jak i po badaniu sekcyjnym tkanki mózgowej. Wywołuje również u ludzi objawy naśladujące schizofrenię. PCP nie tylko powodował objawy podobne do schizofrenii, ale także powodował zmiany w elektroencefalogramie w szlaku wzgórzowo-korowym (wzrost delta, obniżona alfa) oraz w hipokampie (wzrost wybuchów teta), które były podobne do tych w schizofrenii. Indukowane przez PCP zwiększenie uwalniania dopaminy może łączyć hipotezy NMDA i dopaminy schizofrenii.

Społeczeństwo i kultura

Rozporządzenie

PCP jest substancją Schedule II w Stanach Zjednoczonych, a jej ACSCN to 7471. Jego limit produkcyjny na 2014 r. wynosił 19 gramów.

Jest to lek z Wykazu I zgodnie z ustawą o narkotykach i substancjach kontrolowanych w Kanadzie, lek z listy I ustawy opiumowej w Holandii oraz substancja klasy A w Wielkiej Brytanii.

Częstotliwość użycia

PCP zaczął pojawiać się jako narkotyk rekreacyjny w głównych miastach Stanów Zjednoczonych w latach 60. XX wieku. W 1978 roku magazyn People i Mike Wallace z 60 Minutes nazwali PCP problemem narkotykowym w kraju. Chociaż rekreacyjne używanie narkotyku zawsze było stosunkowo niskie, zaczęło znacznie spadać w latach 80. XX wieku. W badaniach liczba uczniów szkół średnich przyznających się do spróbowania PCP przynajmniej raz spadła z 13% w 1979 r. do mniej niż 3% w 1990 r.

Bibliografia

Zewnętrzne linki