Fenobarbital - Phenobarbital
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Prześwit |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a682007 |
Kategoria ciąży |
|
| Zależność odpowiedzialność |
Niski |
| Drogi administracji |
doustnie (PO), doodbytniczo (PR), pozajelitowo ( domięśniowo i dożylnie ) |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | >95% |
| Wiązanie białek | 20 do 45% |
| Metabolizm | Wątroba (głównie CYP2C19 ) |
| Początek akcji | w ciągu 5 min (IV) i 30 min (PO) |
| Okres półtrwania eliminacji | 53 do 118 godzin |
| Czas trwania działania | 4 godziny do 2 dni |
| Wydalanie | Nerki i kał |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.000.007 
|
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 12 H 12 N 2 O 3 |
| Masa cząsteczkowa | 232,239 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (zweryfikować) | |
Fenobarbital , znany również jako fenobarbiton lub fenobarb lub pod nazwą handlową Luminal , jest lekiem typu barbituran . Jest zalecany przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) w leczeniu niektórych rodzajów padaczki w krajach rozwijających się . W krajach rozwiniętych jest powszechnie stosowany w leczeniu napadów padaczkowych u małych dzieci , podczas gdy inne leki są powszechnie stosowane u starszych dzieci i dorosłych. Może być stosowany dożylnie , wstrzykiwany do mięśnia lub przyjmowany doustnie. Postać do wstrzykiwania może być stosowana w leczeniu stanu padaczkowego . Fenobarbital jest czasami stosowany w leczeniu problemów ze snem , lęku i odstawienia leku oraz w leczeniu chirurgicznym. Zwykle zaczyna działać w ciągu pięciu minut przy podawaniu dożylnym i pół godziny przy podawaniu doustnym. Jego efekty utrzymują się od czterech godzin do dwóch dni.
Skutki uboczne obejmują obniżony poziom świadomości wraz ze zmniejszonym wysiłkiem oddychania . Istnieją obawy dotyczące zarówno nadużywania, jak i wycofania po długotrwałym stosowaniu. Może również zwiększać ryzyko samobójstwa . Jest to kategoria ciążowa B lub D (w zależności od sposobu jej przyjmowania) w Stanach Zjednoczonych i kategoria D w Australii, co oznacza, że może powodować szkody, gdy jest przyjmowana przez kobiety w ciąży. Stosowany podczas karmienia piersią może powodować senność u dziecka. Niższa dawka jest zalecana u osób ze słabą czynnością wątroby lub nerek, a także osób starszych. Fenobarbital, podobnie jak inne barbiturany, działa poprzez zwiększenie aktywności hamującego neuroprzekaźnika GABA .
Fenobarbital został odkryty w 1912 roku i jest najstarszym wciąż powszechnie stosowanym lekiem przeciwpadaczkowym . Znajduje się na Liście Leków Podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia . Jest to najtańszy lek przeciwpadaczkowy w cenie około 5 USD rocznie w krajach rozwijających się . Dostęp może być jednak utrudniony, ponieważ niektóre kraje określają go jako lek kontrolowany .
Zastosowania medyczne
Fenobarbital stosuje się w leczeniu wszystkich rodzajów napadów, z wyjątkiem napadów nieświadomości . Jest nie mniej skuteczny w kontroli napadów niż fenytoina , jednak fenobarbital nie jest tak dobrze tolerowany. Fenobarbital może zapewnić przewagę kliniczną nad karbamazepiną w leczeniu napadów częściowych . Karbamazepina może mieć przewagę kliniczną nad fenobarbitalem w przypadku uogólnionych napadów toniczno- klonicznych . Jego bardzo długi aktywny okres półtrwania (53–118 godzin) oznacza, że u niektórych osób dawki nie muszą być przyjmowane codziennie, szczególnie po ustabilizowaniu się dawki w okresie kilku tygodni lub miesięcy i skutecznej kontroli napadów.
Lekami pierwszego rzutu w leczeniu stanu padaczkowego są benzodiazepiny , takie jak lorazepam lub diazepam . Jeśli te zawiodą, można zastosować fenytoinę , przy czym fenobarbital jest alternatywą w USA, ale w Wielkiej Brytanii stosuje się tylko trzecią linię. W przeciwnym razie jedynym leczeniem jest znieczulenie na oddziale intensywnej terapii . Światowa Organizacja Zdrowia (WHO), fenobarbital daje rekomendację pierwszego rzutu w krajach rozwijających się i jest powszechnie stosowany tam.
Fenobarbital jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu napadów u noworodków . Obawy, że napady u noworodków same w sobie mogą być szkodliwe, powodują, że większość lekarzy traktuje je agresywnie. Jednak żadne wiarygodne dowody nie potwierdzają takiego podejścia.
Fenobarbital jest czasem stosowany do detoksykacji alkoholu i detoksykacji benzodiazepin ze względu na swoje właściwości uspokajające i przeciwdrgawkowe. Benzodiazepiny chlordiazepoksyd (Librium) i oksazepam (Serax) w dużej mierze zastąpiły fenobarbital do detoksykacji.
Fenobarbital jest przydatny w przypadku bezsenności i lęku .
Inne zastosowania
Właściwości fenobarbitalu mogą skutecznie zmniejszać drżenie i drgawki związane z nagłym odstawieniem benzodiazepin.
Fenobarbital jest induktorem cytochromu P450 i jest stosowany w celu zmniejszenia toksyczności niektórych leków.
Fenobarbital jest czasami przepisywany w małych dawkach w celu wspomagania koniugacji bilirubiny u osób z zespołem Criglera-Najjara typu II lub u pacjentów z zespołem Gilberta .
Fenobarbital można również stosować w celu złagodzenia objawów zespołu cyklicznych wymiotów .
Fenobarbital jest powszechnie stosowanym środkiem o wysokiej czystości i dawkowaniu do śmiertelnego wstrzykiwania przestępcom z celi śmierci.
U niemowląt z podejrzeniem noworodków atrezja dróg żółciowych , fenobarbital stosuje się w przygotowaniu do 99m Tc-IDA żółciowa ( Hida , H epatobiliary 99m Tc i mino d iacetic CID) badania, która odróżnia zarośnięcie z zapaleniem wątroby lub cholestazy .
Fenobarbital jest stosowany jako drugorzędowy lek w leczeniu noworodków z zespołem abstynencji noworodków , stanem objawów odstawienia po ekspozycji na leki opioidowe w okresie życia płodowego .
W ogromnych dawkach fenobarbital jest przepisywany nieuleczalnie chorym pacjentom, aby umożliwić im zakończenie życia przez samobójstwo wspomagane przez lekarza .
Podobnie jak inne barbiturany, fenobarbital można stosować rekreacyjnie , ale jest to stosunkowo rzadkie.
Skutki uboczne
Sedacja i hipnoza są głównymi skutkami ubocznymi (czasami są również zamierzonymi skutkami) fenobarbitalu. Częste są również działania ośrodkowego układu nerwowego , takie jak zawroty głowy, oczopląs i ataksja . U pacjentów w podeszłym wieku może powodować podekscytowanie i splątanie, natomiast u dzieci może powodować paradoksalną nadpobudliwość .
Fenobarbital jest induktorem enzymów wątrobowych cytochromu P450 . Wiąże się z receptorami czynnika transkrypcyjnego, które aktywują transkrypcję cytochromu P450, zwiększając tym samym jego ilość, a tym samym jego aktywność. Z powodu tej większej ilości CYP450 leki metabolizowane przez układ enzymatyczny CYP450 będą miały zmniejszoną skuteczność. Dzieje się tak, ponieważ zwiększona aktywność CYP450 zwiększa klirens leku, zmniejszając ilość czasu, jaki mają do pracy.
Należy zachować ostrożność w przypadku dzieci. Wśród leków przeciwdrgawkowych zaburzenia behawioralne występują najczęściej w przypadku klonazepamu i fenobarbitalu.
Przeciwwskazania
Ostra przerywana porfiria , nadwrażliwość na jakikolwiek barbiturany, wcześniejsze uzależnienie od barbituranów, ciężka niewydolność oddechowa (jak w przypadku przewlekłej obturacyjnej choroby płuc ), ciężka niewydolność wątroby , ciąża i karmienie piersią są przeciwwskazaniami do stosowania fenobarbitalu.
Przedawkować
Fenobarbital powoduje depresję układów organizmu, głównie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego . Tak więc główną cechą przedawkowania fenobarbitalu jest „spowolnienie” funkcji organizmu, w tym zmniejszenie świadomości (nawet śpiączka ), bradykardia , bradypnoe , hipotermia i niedociśnienie (w przypadku masowego przedawkowania). Przedawkowanie może również prowadzić do obrzęku płuc i ostrej niewydolności nerek w wyniku wstrząsu i może prowadzić do śmierci.
Elektroencefalogramu (EEG) osoby z fenobarbital przedawkowania może wykazywać znaczne zmniejszenie aktywności elektrycznej, do punktu naśladując śmierć mózgu . Wynika to z głębokiej depresji ośrodkowego układu nerwowego i zwykle jest odwracalne.
Leczenie przedawkowania fenobarbitalu ma charakter wspomagający i polega głównie na utrzymywaniu drożności dróg oddechowych (poprzez intubację dotchawiczą i wentylację mechaniczną ), korekcję bradykardii i niedociśnienia (za pomocą płynów dożylnych i w razie potrzeby leków wazopresyjnych ) oraz usunięcie jak największej ilości leku z Ciało. W przypadku bardzo dużych przedawkowań podstawą leczenia jest wielodawkowy węgiel aktywowany, ponieważ lek ulega recyrkulacji jelitowo-wątrobowej. Alkalizacja moczu (uzyskiwana dzięki wodorowęglanowi sodu) zwiększa wydalanie przez nerki. Hemodializa skutecznie usuwa fenobarbital z organizmu i może skrócić jego okres półtrwania nawet o 90%. Nie jest dostępne żadne specyficzne antidotum na zatrucie barbituranami.
Mechanizm akcji
Phenobarbitol jest jako allosterycznego modulatora , który przedłuża czas kanału chlorkowego jest otwarty przez oddziaływanie z GABA A receptor podjednostek. Poprzez to działanie fenobarbital zwiększa przepływ jonów chlorkowych do neuronu, co zmniejsza pobudliwość neuronu postsynaptycznego . Hiperpolaryzacja tej błony postsynaptycznej prowadzi do zmniejszenia ogólnych aspektów pobudzających neuronu postsynaptycznego. Utrudniając depolaryzację neuronu, próg potencjału czynnościowego neuronu postsynaptycznego zostanie zwiększony. Fenobarbital stymuluje GABA do osiągnięcia tej hiperpolaryzacji. Uważa się również, że bezpośrednia blokada pobudzającej sygnalizacji glutaminianu przyczynia się do działania hipnotycznego/przeciwdrgawkowego obserwowanego w przypadku barbituranów.
Farmakokinetyka
Fenobarbital ma biodostępność po podaniu doustnym około 90%. Maksymalne stężenie w osoczu ( Cmax ) osiągane jest po ośmiu do 12 godzinach po podaniu doustnym. Jest to jeden z najdłużej działających barbituranów dostępnych na rynku – pozostaje w organizmie przez bardzo długi czas (okres półtrwania od dwóch do siedmiu dni) i ma bardzo niskie wiązanie z białkami (20 do 45%). Fenobarbital jest metabolizowany w wątrobie, głównie poprzez hydroksylację i glukuronidację , i indukuje wiele izoenzymów układu cytochromu P450 . Cytochrom P450 2B6 ( CYP2B6 ) jest specyficznie indukowany przez fenobarbital poprzez heterodimer receptora jądrowego CAR / RXR . Wydalany jest głównie przez nerki .
Zastosowania weterynaryjne
Fenobarbital jest jednym z pierwszych leków z wyboru w leczeniu padaczki u psów i jest pierwszym lekiem z wyboru w leczeniu padaczki u kotów.
Jest również stosowany w leczeniu zespołu przeczulicy kotów u kotów, gdy terapie antyobsesyjne okazują się nieskuteczne.
Może być również stosowany w leczeniu napadów padaczkowych u koni, gdy leczenie benzodiazepinami nie powiodło się lub jest przeciwwskazane.
Historia
Pierwszy lek barbituranowy, barbital , został zsyntetyzowany w 1902 roku przez niemieckich chemików Emila Fischera i Josepha von Meringa i po raz pierwszy wprowadzony na rynek jako Veronal przez Friedra . Bayer i komp . Do roku 1904 Fischer zsyntetyzował kilka powiązanych leków, w tym fenobarbital. Fenobarbital został wprowadzony na rynek w 1912 roku przez firmę farmaceutyczną Bayer jako marka Luminal. Pozostał powszechnie przepisywanym środkiem uspokajającym i nasennym aż do wprowadzenia benzodiazepin w latach 60. XX wieku.
Właściwości nasenne, uspokajające i nasenne fenobarbitalu były dobrze znane w 1912 roku, ale nie było jeszcze wiadomo, że jest skutecznym środkiem przeciwdrgawkowym. Młody lekarz Alfred Hauptmann podał go swoim pacjentom z padaczką jako środek uspokajający i odkrył, że ich napady padaczkowe są podatne na działanie leku. Hauptmann prowadził dokładne badania swoich pacjentów przez dłuższy czas. Większość z tych pacjentów używała jedynego wówczas skutecznego leku, bromku , który miał straszne skutki uboczne i ograniczoną skuteczność. Po podaniu fenobarbitalu ich padaczka uległa znacznej poprawie: najgorsi pacjenci mieli mniej i lżejsze napady, a niektórzy pacjenci nie mieli napadów. Ponadto poprawiły się fizycznie i psychicznie, ponieważ bromki zostały usunięte z ich schematu. Pacjenci, którzy zostali zinstytucjonalizowani z powodu ciężkości padaczki, mogli odejść, aw niektórych przypadkach wznowić pracę. Hauptmann odrzucił obawy, że jego skuteczność w powstrzymywaniu napadów może prowadzić do nagromadzenia się pacjentów, które należy „wypisać”. Jak się spodziewał, wycofanie leku spowodowało wzrost częstości napadów – nie było to lekarstwem. Lek został szybko przyjęty jako pierwszy szeroko skuteczny środek przeciwdrgawkowy, chociaż I wojna światowa opóźniła jego wprowadzenie w USA
W 1939 roku niemiecka rodzina poprosiła Adolfa Hitlera o zabicie ich niepełnosprawnego syna; pięciomiesięczny chłopiec otrzymał śmiertelną dawkę Luminalu po tym, jak Hitler wysłał własnego lekarza, aby go zbadał. Kilka dni później 15 psychiatrów zostało wezwanych do Kancelarii Hitlera i skierowano ich do rozpoczęcia tajnego programu przymusowej eutanazji .
W 1940 roku w klinice w Ansbach w Niemczech około 50 niepełnosprawnym intelektualnie dzieciom wstrzyknięto Luminal iw ten sposób zabito. W 1988 roku w miejscowym szpitalu przy Feuchtwanger Strasse 38 wzniesiono ku ich pamięci tablicę, chociaż nowsza tablica nie wspomina o tym, że pacjentów zabijano na miejscu przy użyciu barbituranów. Luminal był używany w nazistowskim programie eutanazji dzieci co najmniej do 1943 roku.
Fenobarbital stosowano w leczeniu żółtaczki noworodków poprzez zwiększenie metabolizmu wątrobowego, a tym samym obniżenie poziomu bilirubiny . W latach pięćdziesiątych odkryto fototerapię , która stała się standardowym leczeniem.
Fenobarbital był używany przez ponad 25 lat jako profilaktyki w leczeniu drgawek gorączkowych . Chociaż jest to skuteczne leczenie w zapobieganiu nawrotom drgawek gorączkowych, nie miało pozytywnego wpływu na wyniki leczenia pacjenta ani ryzyko rozwoju padaczki. Nie zaleca się już leczenia prostych napadów gorączkowych profilaktyką przeciwdrgawkową.
Społeczeństwo i kultura
Nazwy
Fenobarbital to INN, a fenobarbiton to BAN .
Synteza
Barbiturany, narkotyki otrzymać drogą reakcji kondensacji między pochodną o malonian dietylu i mocznikiem , w obecności mocnej zasady . Synteza fenobarbitalu również wykorzystuje to powszechne podejście, ale różni się sposobem otrzymywania tej pochodnej malonianu . Powodem tej różnicy jest fakt, że halogenki arylowe zazwyczaj nie ulegają podstawieniu nukleofilowemu w syntezie estru malonowego w taki sam sposób jak alifatyczne organosiarczany lub halowęglowodory . Aby przezwyciężyć ten brak reaktywności chemicznej, opracowano dwa dominujące podejścia syntetyczne wykorzystujące cyjanek benzylu jako materiał wyjściowy:
Pierwsza z tych metod polega na reakcji Pinnera cyjanku benzylu, dającej ester etylowy kwasu fenylooctowego . Następnie ten ester ulega krzyżowej kondensacji Claisena przy użyciu szczawianu dietylu , dając ester dietylowy kwasu fenylooksobutanodiowego. Po ogrzaniu ten związek pośredni łatwo traci tlenek węgla , dając fenylomalonian dietylu . Synteza estru malonowego z użyciem bromku etylu prowadzi do powstania estru α-fenylo-α-etylomalonowego. W końcu reakcja kondensacji z mocznikiem daje fenobarbital.
Drugie podejście wykorzystuje węglan dietylu w obecności mocnej zasady z wytworzeniem estru α-fenylocyjanooctowego. Alkilowanie tego estru przy użyciu bromku etylu przebiega przez pośredni anion nitrylowy z wytworzeniem estru α-fenylo-α-etylocyjanooctowego. Ten produkt jest następnie przekształcany w 4-iminopochodną po kondensacji z mocznikiem. Ostatecznie hydroliza kwasowa otrzymanego produktu daje fenobarbital.
Rozporządzenie
Poziom regulacji obejmuje nienarkotyczny (depresant) ( ACSCN 2285) w Stanach Zjednoczonych zgodnie z Ustawą o substancjach kontrolowanych z 1970 r., ale wraz z kilkoma innymi barbituranami i co najmniej jedną benzodiazepiną oraz kodeiną, dioniną lub dihydrokodeiną na niskim poziomie stężeń, ma również zwolnioną receptę i co najmniej jeden zwolniony lek złożony bez recepty, teraz ściślej regulowany pod względem zawartości efedryny . Fenobarbiton/fenobarbital występuje w dawkach subterapeutycznych, które sumują się w skuteczną dawkę, aby przeciwdziałać nadmiernej stymulacji i możliwym napadom padaczkowym spowodowanym celowym przedawkowaniem tabletek efedryny na astmę, które są obecnie regulowane na poziomie federalnym i stanowym jako: zastrzeżony lek OTC i/ lub obserwowany prekursor, niekontrolowany, ale obserwowany/objęty ograniczeniami lek na receptę i obserwowany prekursor, substancja kontrolowana tylko na receptę i obserwowany prekursor według Schedule II, III, IV lub V, lub Schedule V (które również podlegają regulacjom w hrabstwie/parafii, miasto, miasto lub dzielnica, a także poza faktem, że farmaceuta może również zdecydować się nie sprzedawać, a wymagany jest dowód tożsamości ze zdjęciem i podpisanie rejestru) zwolnione z zakazu stosowania środków odurzających / obserwowane leki OTC.
Wybrane przedawkowania
Japońscy oficerowie na pokładzie niemieckiego okrętu podwodnego U-234 zabili się fenobarbitalem, podczas gdy niemieccy członkowie załogi byli w drodze do USA, aby się poddać (ale zanim Japonia się poddała).
Tajemnicza kobieta, znana jako Isdal Woman , została znaleziona martwa w Bergen w Norwegii, 29 listopada 1970 roku. Jej śmierć była spowodowana oparzeniami, fenobarbitalem i zatruciem tlenkiem węgla; postawiono wiele teorii na temat jej śmierci i uważa się, że mogła być szpiegiem .
Brytyjski lekarz weterynarii Donald Sinclair , lepiej znany jako postać Siegfried Farnon z serii książek Jamesa Herriota „Wszystkie stworzenia wielkie i małe” , popełnił samobójstwo w wieku 84 lat, wstrzykując sobie przedawkowanie fenobarbitalu. Działacz Abbie Hoffman również popełnił samobójstwo, spożywając fenobarbital w połączeniu z alkoholem, 12 kwietnia 1989 r.; podczas autopsji w jego ciele znaleziono pozostałości około 150 tabletek. Z przedawkowania zmarła również brytyjska aktorka Phyllis Barry w 1954 roku i aktorka/modelka Margaux Hemingway w 1996 roku.
Trzydziestu dziewięciu członków religijnej grupy UFO Heaven's Gate popełniło zbiorowe samobójstwo w marcu 1997 roku, wypijając śmiertelną dawkę fenobarbitalu i wódki „a następnie położył się na śmierć” z nadzieją wejścia do statku kosmicznego obcych.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Fenobarbital” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.