Fenytoina - Phenytoin
Dane kliniczne | |
---|---|
Wymowa | / F ə n ɪ t oʊ ɪ n , f ɛ n ɪ t ɔɪ n / |
Nazwy handlowe | Dilantin, inne |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a682022 |
Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
Drogi administracji |
Doustnie , dożylnie |
Klasa leków | Przeciwdrgawkowy |
Kod ATC | |
Status prawny | |
Status prawny | |
Dane farmakokinetyczne | |
Biodostępność | 70–100% (doustnie), 24,4% (odbytnicze) |
Wiązanie białek | 95% |
Metabolizm | Wątroba |
Początek akcji | 10-30 min (dożylnie) |
Okres półtrwania eliminacji | 10–22 godziny |
Czas trwania działania | 24 godziny |
Wydalanie | Układ moczowy (23–70%), żółć |
Identyfikatory | |
| |
Numer CAS | |
Identyfikator klienta PubChem | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CZEBI | |
CHEMBL | |
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
Karta informacyjna ECHA | 100.000,298 |
Dane chemiczne i fizyczne | |
Formuła | C 15h 12n 2O 2 |
Masa cząsteczkowa | 252,273 g·mol -1 |
Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
(co to jest?) (zweryfikuj) |
Fenytoina ( PHT ), sprzedawana między innymi pod marką Dilantin , jest lekiem przeciwpadaczkowym . Jest przydatny w zapobieganiu napadom toniczno-klonicznym (znanym również jako napady typu grand mal) i napadom ogniskowym , ale nie napadom nieświadomości . Postać dożylna, fosfenytoina , jest stosowana w przypadku stanu padaczkowego, który nie ulega poprawie pod wpływem benzodiazepin . Może być również stosowany w niektórych zaburzeniach rytmu serca lub bólu neuropatycznym . Można go przyjmować dożylnie lub doustnie. Postać dożylna zazwyczaj zaczyna działać w ciągu 30 minut i działa przez 24 godziny. Poziomy we krwi można zmierzyć, aby określić odpowiednią dawkę.
Częste działania niepożądane to nudności, ból brzucha, utrata apetytu, słaba koordynacja, zwiększony wzrost włosów i powiększenie dziąseł . Potencjalnie poważne skutki uboczne obejmują senność , samookaleczenie , problemy z wątrobą, zahamowanie czynności szpiku kostnego , niskie ciśnienie krwi i toksyczną nekrolizę naskórka . Istnieją dowody na to, że stosowanie w czasie ciąży powoduje nieprawidłowości u dziecka. Wydaje się, że jest bezpieczny w użyciu podczas karmienia piersią . Alkohol może zakłócać działanie leku.
Fenytoina została po raz pierwszy wyprodukowana w 1908 r. przez niemieckiego chemika Heinricha Biltza i okazała się przydatna w przypadku napadów padaczkowych w 1936 r. Znajduje się na liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia . Fenytoina jest dostępna jako lek generyczny . W 2017 roku był to 221 najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad dwoma milionami recept.
Zastosowania medyczne
Napady padaczkowe
- Napady toniczno-kloniczne : stosowane głównie w profilaktyce napadów toniczno-klonicznych o złożonej symptomatologii (napady psychoruchowe). Aby uzyskać działanie przeciwdrgawkowe, może być wymagany okres 5–10 dni dawkowania.
- Napady ogniskowe : stosowane głównie w celu ochrony przed rozwojem napadów ogniskowych o złożonej symptomatologii ( napady psychoruchowe i płata skroniowego ). Skuteczny również w kontrolowaniu napadów ogniskowych z objawami autonomicznymi.
- Napady nieświadomości : Nie stosuje się w leczeniu czystych napadów nieświadomości ze względu na ryzyko zwiększenia częstotliwości napadów. Może być jednak stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwdrgawkowymi podczas połączonej nieobecności i napadów toniczno-klonicznych.
- Napady padaczkowe podczas operacji: Metaanaliza z 2018 r. wykazała, że wczesne leczenie przeciwpadaczkowe fenytoiną lub fenobarbitalem zmniejszało ryzyko napadów padaczkowych w pierwszym tygodniu po operacji neurochirurgicznej w przypadku guzów mózgu.
- Stan padaczkowy : Rozważany po niepowodzeniu leczenia benzodiazepinami ze względu na powolny początek działania .
Inne
- Nieprawidłowe rytmy serca : może być stosowany w leczeniu częstoskurczu komorowego i nagłych epizodów częstoskurczu przedsionkowego po niepowodzeniu innych leków antyarytmicznych lub kardiowersji . Jest lekiem antyarytmicznym klasy 1b .
- Toksyczność digoksyny : Preparat dożylny jest lekiem z wyboru w przypadku zaburzeń rytmu serca spowodowanych toksycznością glikozydów nasercowych .
- Neuralgia nerwu trójdzielnego : lek drugiego wyboru po karbamazepinie .
Uwagi specjalne
- Fenytoina ma wąski indeks terapeutyczny . Jego zakres terapeutyczny dla działania przeciwdrgawkowego wynosi 10-20 μg/ml, a dla działania antyarytmicznego 10-20 μg/ml.
- Unikać podawania preparatu domięśniowego, chyba że jest to konieczne ze względu na śmierć komórek skóry i miejscowe zniszczenie tkanki.
- Pacjenci w podeszłym wieku mogą wykazywać wcześniejsze objawy toksyczności.
- U osób otyłych do obliczeń dawkowania należy przyjąć idealną masę ciała.
- Ciąża: Kategoria ciąży D ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu hydantoiny płodowej i krwawienia z płodu. Jednak optymalna kontrola napadów jest bardzo ważna w czasie ciąży, więc lek można kontynuować, jeśli korzyści przewyższają ryzyko. Ze względu na zmniejszenie stężenia leku w wyniku zwiększenia objętości osocza w czasie ciąży , może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki fenytoiny, jeśli tylko jest to możliwe w celu kontroli napadów.
- Karmienie piersią: Producent nie zaleca karmienia piersią, ponieważ niskie stężenia fenytoiny przenikają do mleka matki.
- Choroby wątroby: Nie stosować doustnej dawki nasycającej. Rozważ zastosowanie zmniejszonej dawki podtrzymującej.
- Choroba nerek: Nie stosować doustnej dawki nasycającej. Można rozpocząć od standardowej dawki podtrzymującej i dostosować w razie potrzeby.
- Stosowanie dożylne jest przeciwwskazane u pacjentów z bradykardią zatokową , blokiem zatokowo- przedsionkowym , blokiem przedsionkowo - komorowym II lub III stopnia , zespołem Stokesa-Adamsa lub nadwrażliwością na fenytoinę, inne hydantoiny lub którykolwiek składnik danej postaci leku.
Skutki uboczne
Częste działania niepożądane to nudności, ból brzucha, utrata apetytu, słaba koordynacja, zwiększony wzrost włosów i powiększenie dziąseł . Potencjalnie poważne skutki uboczne obejmują senność , samookaleczenie , problemy z wątrobą, zahamowanie czynności szpiku kostnego , niskie ciśnienie krwi i toksyczną nekrolizę naskórka . Istnieją dowody na to, że stosowanie w czasie ciąży powoduje nieprawidłowości u dziecka. Jego stosowanie wydaje się być bezpieczne w okresie karmienia piersią . Alkohol może zakłócać działanie leku.
Serce i naczynia krwionośne
Przy szybkim wlewie dożylnym fenytoiny można zaobserwować poważne niskie ciśnienie krwi i nieprawidłowe rytmy serca. Wlew dożylny nie powinien przekraczać 50 mg/min u dorosłych lub 1–3 mg/kg/min (lub 50 mg/min, w zależności od tego, co jest wolniejsze) u dzieci. W trakcie i po wlewie dożylnym należy monitorować pracę serca. Ze względu na te zagrożenia, jeśli to możliwe, należy stosować doustną fenytoinę.
Neurologiczna
W dawkach terapeutycznych fenytoina może wywoływać oczopląs przy spojrzeniu bocznym. Przy dawkach toksycznych pacjenci doświadczają oczopląsu pionowego, podwójnego widzenia , uspokojenia polekowego , niewyraźnej mowy, ataksji móżdżkowej i drżenia . Nagłe odstawienie fenytoiny może spowodować zwiększenie częstości napadów, w tym stan padaczkowy .
Fenytoina mogą gromadzić się w korze mózgowej w długich okresach czasu, które mogą powodować zanik w móżdżku . Stopień atrofii jest związany z czasem trwania leczenia fenytoiną i nie jest związany z dawkowaniem leku.
Wiadomo, że fenytoina jest czynnikiem sprawczym rozwoju neuropatii obwodowej .
Krew
Folian występuje w pożywieniu w postaci poliglutaminianu, który jest następnie przekształcany w monoglutaminian przez koniugazę jelitową i wchłaniany przez jelito czcze. Fenytoina działa poprzez hamowanie tego enzymu, powodując w ten sposób niedobór kwasu foliowego , a tym samym niedokrwistość megaloblastyczną . Inne działania niepożądane mogą obejmować: agranulocytozę , niedokrwistość aplastyczną , zmniejszenie liczby białych krwinek i małą liczbę płytek krwi .
Ciąża
Fenytoina jest znanym teratogenem , ponieważ dzieci narażone na fenytoinę są bardziej narażone na wady wrodzone niż dzieci urodzone przez kobiety bez padaczki i kobiety z nieleczoną padaczką. Wady wrodzone, które występują u około 6% narażonych dzieci, obejmują wady cewy nerwowej , wady serca i nieprawidłowości twarzoczaszki . Zespół składa się z anomalii twarzoczaszki (szeroki grzbiet nosa, rozszczep wargi i podniebienia, mniejsza niż normalna głowa ). Nie można określić wpływu na IQ, ponieważ żadne badanie nie obejmuje fenytoiny w monoterapii, jednak gorsze zdolności językowe i opóźniony rozwój motoryczny były związane ze stosowaniem fenytoiny w czasie ciąży. Zespół ten przypomina dobrze opisany płodowy zespół alkoholowy i został również nazwany „ płodowym zespołem hydantoiny ”. Niektórzy zalecają unikanie politerapii i utrzymywanie minimalnej możliwej dawki w czasie ciąży, ale przyznają, że aktualne dane nie wykazują wpływu dawki na ryzyko wad wrodzonych. Dane gromadzone obecnie przez Rejestr Ciąży Padaczek i Leków Przeciwpadaczkowych mogą pewnego dnia ostatecznie odpowiedzieć na to pytanie.
Nowotwór
Nie ma dobrych dowodów sugerujących, że fenytoina jest ludzkim czynnikiem rakotwórczym .
Usta
Fenytoina została powiązana z polekowym powiększeniem dziąseł (przerostem dziąseł), prawdopodobnie z powodu wspomnianego niedoboru kwasu foliowego; rzeczywiście, dowody z randomizowanego kontrolowanego badania sugerują, że suplementacja kwasem foliowym może zapobiegać powiększaniu się dziąseł u dzieci przyjmujących fenytoinę. Stężenia w osoczu potrzebne do wywołania zmian dziąseł nie zostały jasno określone. Na efekty składają się: krwawienie podczas sondowania, zwiększony wysięk dziąseł , wyraźna odpowiedź zapalna dziąseł na poziom płytki nazębnej, powiązana w niektórych przypadkach z utratą masy kostnej, ale bez odwarstwienia zębów.
Skóra
Nadmierne owłosienie , zespół Stevensa-Johnsona , zespół rękawica fioletowy , wysypka, złuszczające zapalenie skóry , świąd , nadmierne owłosienie i brutalizacji rysów twarzy można zobaczyć w pacjentów przyjmujących fenytoinę.
Terapię fenytoiną powiązano z zagrażającymi życiu reakcjami skórnymi zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczną martwicą naskórka (TEN). Warunki te są znacznie częściej u pacjentów z danym HLA-B allelem , HLA-B * 1502 . Ten allel występuje prawie wyłącznie u pacjentów z pochodzeniem z rozległych obszarów Azji, w tym z Indianami południowoazjatyckimi.
Fenytoina jest metabolizowana głównie do postaci nieaktywnej przez enzym CYP2C9 . Zmiany w obrębie genu CYP2C9, które powodują zmniejszoną aktywność enzymatyczną, są związane ze zwiększonymi stężeniami fenytoiny, jak również doniesieniami o toksyczności leku z powodu tych zwiększonych stężeń. The US Food and Drug Administration (FDA) notatki na etykiecie fenytoina narkotyków, że skoro mocne dowody istnieje powiązanie HLA-B * 1502 z ryzykiem wystąpienia SJS lub TEN u pacjentów przyjmujących karbamazepinę , należy rozważyć, aby unikając fenytoina jako alternatywa dla karbamazepina u pacjentów z tym allelem.
Układ odpornościowy
Wiadomo, że fenytoina powoduje polekowy toczeń .
Fenytoina jest również związana z indukcją odwracalnego niedoboru IgA .
Psychologiczny
Fenytoina może zwiększać ryzyko myśli lub zachowań samobójczych. Osoby przyjmujące fenytoinę należy monitorować pod kątem wszelkich zmian nastroju, rozwoju lub nasilenia depresji i/lub myśli lub zachowań samobójczych.
Kości
Przewlekłe stosowanie fenytoiny wiąże się ze zmniejszoną gęstością kości i zwiększonymi złamaniami kości. Fenytoina indukuje enzymy metabolizujące w wątrobie. Prowadzi to do zwiększonego metabolizmu witaminy D , a tym samym obniżenia poziomu witaminy D. Niedobór witaminy D , a także niski poziom wapnia i fosforanów we krwi powodują zmniejszenie gęstości mineralnej kości.
Interakcje
Fenytoina jest induktorem CYP3A4 i CYP2C9 rodów P450 enzymu odpowiedzialnego za rozkład w wątrobie różnych leków.
Badanie przeprowadzone w 1981 r. przez National Institutes of Health wykazało, że leki zobojętniające podawane jednocześnie z fenytoiną „zmieniły nie tylko stopień wchłaniania, ale także wydawały się zmieniać szybkość wchłaniania. fenytoiny Należy ostrzec pacjentów przed równoczesnym stosowaniem leków zobojętniających i fenytoiny.
Warfaryna i trimetoprim zwiększają stężenie fenytoiny w surowicy i wydłużają okres półtrwania fenytoiny w surowicy poprzez hamowanie jej metabolizmu. Jeśli to możliwe, rozważ skorzystanie z innych opcji.
Farmakologia
Mechanizm akcji
Uważa się, że fenytoina chroni przed napadami, powodując zależne od napięcia blokowanie kanałów sodowych bramkowanych napięciem . Blokuje to utrzymujące się powtarzalne wystrzeliwanie potencjałów czynnościowych o wysokiej częstotliwości . Osiąga się to poprzez zmniejszenie amplitudy potencjałów czynnościowych zależnych od sodu poprzez wzmocnienie inaktywacji w stanie stacjonarnym. Kanały sodowe występują w trzech głównych konformacjach: w stanie spoczynku, w stanie otwartym i w stanie nieaktywnym.
Fenytoina wiąże się preferencyjnie z nieaktywną formą kanału sodowego. Ponieważ oddysocjowanie związanego leku z nieaktywnym kanałem zajmuje trochę czasu, istnieje zależny od czasu blok kanału. Ponieważ udział nieaktywnych kanałów zwiększa się przez depolaryzację błony, a także przez powtarzalne wystrzeliwanie, wiązanie do stanu nieaktywnego przez sól sodową fenytoiny może wytworzyć zależny od napięcia, zależny od użycia i czasu blok potencjałów czynnościowych zależnych od sodu.
Wydaje się, że głównym miejscem działania jest kora ruchowa, gdzie rozprzestrzenianie się napadów padaczkowych jest zahamowane. Prawdopodobnie poprzez promowanie wypływu sodu z neuronów, fenytoina ma tendencję do stabilizowania progu nadpobudliwości spowodowanej nadmierną stymulacją lub zmianami środowiskowymi zdolnymi do zmniejszenia gradientu sodu w błonie. Obejmuje to zmniejszenie potencjonowania potężcowego w synapsach, co zapobiega detonacji ognisk napadów korowych w sąsiednich obszarach korowych. Fenytoina zmniejsza maksymalną aktywność ośrodków pnia mózgu odpowiedzialnych za fazę toniczną uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.
Farmakokinetyka
Kinetyka eliminacji fenytoiny wykazuje mieszany, nieliniowy przebieg eliminacji w stężeniach terapeutycznych. Gdy fenytoina ma niskie stężenie, jest usuwana przez kinetykę pierwszego rzędu , a przy wysokich stężeniach przez kinetykę zerowego rzędu . Niewielki wzrost dawki może prowadzić do dużego wzrostu stężenia leku, gdy wydalanie ulega wysyceniu. Czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego jest często dłuższy niż 2 tygodnie.
Historia
Fenytoina (difenylohydantoina) została po raz pierwszy zsyntetyzowana przez niemieckiego chemika Heinricha Biltza w 1908 roku. Biltz sprzedał swoje odkrycie firmie Parke-Davis, która nie znalazła dla niej natychmiastowego zastosowania. W 1938 roku zewnętrzni naukowcy, w tym H. Houston Merritt i Tracy Putnam, odkryli przydatność fenytoiny do kontrolowania napadów, bez uspokajającego działania związanego z fenobarbitalem .
Według Goodmana i Gilmana Farmakologiczne Podstawy Terapii
W przeciwieństwie do wcześniejszego przypadkowego odkrycia przeciwdrgawkowych właściwości bromku potasu i fenobarbitalu, fenytoina była produktem poszukiwań wśród niesedatywnych strukturalnych krewnych fenobarbitalu środków zdolnych do tłumienia drgawek elektrowstrząsami u zwierząt laboratoryjnych.
Został zatwierdzony przez FDA w 1953 roku do stosowania w napadach.
Jack Dreyfus , założyciel Dreyfus Fund , stał się głównym zwolennikiem fenytoiny jako środka do kontrolowania nerwowości i depresji, kiedy otrzymał receptę na Dilantin w 1966 roku. Twierdził, że dostarczał duże ilości leku Richardowi Nixonowi przez cały czas 1960 i wczesne 1970, chociaż jest to kwestionowane przez byłych doradców Białego Domu i historyków prezydenckich. Doświadczenie Dreyfusa z fenytoiną zostało opisane w jego książce A Remarkable Medicine Has Been Overlooked . Pomimo ponad 70 milionów dolarów w osobistym finansowaniu, jego dążenie do oceny fenytoiny pod kątem alternatywnych zastosowań miało niewielki trwały wpływ na społeczność medyczną. Wynikało to częściowo z tego, że Parke-Davis niechętnie inwestował w lek zbliżający się do końca okresu ważności patentu, a częściowo z powodu mieszanych wyników różnych badań.
W 2008 r. lek został umieszczony na liście Potencjalnych Sygnałów Poważnych Zagrożeń FDA w celu dalszej oceny w celu zatwierdzenia. Lista identyfikuje leki, które FDA zidentyfikowała jako potencjalny problem bezpieczeństwa, ale nie oznacza, że FDA zidentyfikowała związek przyczynowy między lekiem a wymienionym ryzykiem. Aby rozwiązać ten problem, w listopadzie 2011 r. zaktualizowano część „Ostrzeżenia i środki ostrożności” na etykiecie produktu leczniczego Dilantin do wstrzykiwań o dodatkowe informacje dotyczące zespołu fioletowych rękawiczek.
Społeczeństwo i kultura
Ekonomia
Fenytoina jest dostępna jako lek generyczny.
Od września 2012 roku licencję na dopuszczenie do obrotu w Wielkiej Brytanii posiada firma Flynn Pharma Ltd z Dublina w Irlandii , a produkt, choć identyczny, nazywa się Phenytoin Sodium xx mg Flynn Hard Capsules. ( XX mg w nazwie odnosi się do mocy — na przykład „Phenytoin sól sodowa 25 mg Flynn Hard Capsules”). Kapsułki są jeszcze wykonane przez Pfizer zakładu „s GOEDECKE zależnej w Freiburg , Niemcy i wciąż mają Epanutin wydrukowane na nich. Po sprzedaży przez Pfizer brytyjskiej licencji marketingowej firmie Flynn Pharma cena 28-paku 25 mg kapsułek sodowych fenytoiny z oznaczeniem Epanutin wzrosła z 66 pensów (około 0,88 USD) do 15,74 GBP (około 25,06 USD). Kapsułki o innych mocnych stronach również podrożały o ten sam czynnik – 2,384%, co kosztowało brytyjską Narodową Służbę Zdrowia dodatkowe 43 miliony funtów (około 68,44 miliona dolarów) rocznie. Przedsiębiorstwa zostały skierowane do Urzędu ds. Konkurencji i Rynków (CMA), który stwierdził, że wykorzystywały swoją dominującą pozycję na rynku do pobierania „wygórowanych i nieuczciwych” cen.
CMA nałożyła rekordową karę 84,2 miliona funtów na producenta Pfizer i 5,2 miliona funtów na dystrybutora Flynn Pharma i nakazała firmom obniżenie cen.
Nazwy handlowe
Fenytoina jest sprzedawana pod wieloma markami na całym świecie.
Badania
Wstępne dowody sugerują, że miejscowa fenytoina jest przydatna w gojeniu się ran u osób z przewlekłymi ranami skóry. Metaanaliza potwierdziła również zastosowanie fenytoiny w leczeniu różnych owrzodzeń.
W niektórych badaniach klinicznych sprawdzano, czy fenytoina może być stosowana jako neuroprotektor w stwardnieniu rozsianym .
Bibliografia
Dalsza lektura
- Dziekan L (2016). „Terapia fenytoiną i genotypy HLA-B*15:02 i CYP2C9” . W Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS i in. (wyd.). Podsumowania Genetyki Medycznej . Narodowe Centrum Informacji Biotechnologicznej (NCBI). PMID 28520374 . Identyfikator regału: NBK385287.
Linki zewnętrzne
- „Fenytoina” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Angielskie tłumaczenie niemieckiego artykułu z 1908 r. o syntezie fenytoiny autorstwa Heinricha Biltz