Badanie kontrolowane placebo — Placebo-controlled study

Placebo na receptę stosowane w badaniach i praktyce.

Badania kontrolowane placebo to sposób testowania terapii medycznej, w którym oprócz grupy pacjentów, którzy otrzymują leczenie, które ma być oceniane, oddzielna grupa kontrolna otrzymuje pozorowane leczenie „ placebo ”, które jest specjalnie zaprojektowane, aby nie przynosić rzeczywistego efektu . Placebo są najczęściej stosowane w badaniach zaślepionych , w których badani nie wiedzą, czy otrzymują leczenie rzeczywiste, czy placebo. Często istnieje również inna grupa „historii naturalnej”, która w ogóle nie jest leczona.

Celem grupy placebo jest uwzględnienie efektu placebo , to znaczy efektów leczenia, które nie zależą od samego leczenia. Czynniki takie obejmują świadomość, że ktoś otrzymuje leczenie, uwagę pracowników służby zdrowia oraz oczekiwania co do skuteczności leczenia przez osoby prowadzące badanie. Bez grupy placebo do porównania nie można stwierdzić, czy samo leczenie przyniosło jakikolwiek efekt.

Pacjenci często wykazują poprawę, nawet po pozorowanym lub „fałszywym” leczeniu. Takie celowo obojętne leczenie placebo może przybierać różne formy, takie jak pigułka zawierająca tylko cukier, operacja, w której nie wykonuje się nic skutecznego (tylko nacięcie, a czasami drobne dotknięcie lub manipulacja leżącymi poniżej strukturami) lub urządzenie medyczne (takie jak maszyna USG ), które w rzeczywistości nie jest włączony. Ponadto, ze względu na naturalną zdolność organizmu do leczenia i efekty statystyczne, takie jak regresja do średniej , wielu pacjentów wyzdrowieje, nawet jeśli nie otrzyma żadnego leczenia. Dlatego istotnym pytaniem przy ocenie leczenia nie jest „czy leczenie działa?” ale „czy leczenie działa lepiej niż leczenie placebo, czy w ogóle nie ma leczenia?” Jak napisał jeden z badaczy wczesnych badań klinicznych , „pierwszym celem próby terapeutycznej jest odkrycie, czy pacjenci, którzy otrzymują badane leczenie, są leczeni szybciej, pełniej lub częściej, niż byliby bez niego”. s.195 Mówiąc szerzej, celem badania klinicznego jest określenie, jakie terapie, w jakich okolicznościach, dla których pacjentów, w jakich warunkach, są najskuteczniejsze.

Dlatego stosowanie placebo jest standardowym elementem kontrolnym większości badań klinicznych , w których próbuje się dokonać pewnego rodzaju ilościowej oceny skuteczności leków lub terapii. Taki test lub badanie kliniczne nazywa się badaniem kontrolowanym placebo , a jego kontrola jest typu negatywnego . Badanie, którego kontrolą jest leczenie wcześniej przetestowane, a nie brak leczenia, nazywa się badaniem kontroli pozytywnej , ponieważ jego kontrola jest typu pozytywnego . Rządowe agencje regulacyjne zatwierdzają nowe leki dopiero po tym, jak testy ustalą nie tylko, że pacjenci na nie reagują, ale także, że ich efekt jest większy niż placebo (poprzez oddziaływanie na większą liczbę pacjentów, przez silniejsze oddziaływanie na osoby reagujące lub jedno i drugie).

Ten ścisły związek efektów placebo z RCT ma głęboki wpływ na to, jak efekty placebo są rozumiane i cenione w środowisku naukowym.

Metodologia

Oślepiający

Oślepianie to ukrywanie informacji od uczestników, które mogą w jakiś sposób na nich wpłynąć, aż do zakończenia eksperymentu. Dobry oślepienie może zmniejszyć lub wyeliminować eksperymentalne uprzedzeń , takich jak stronniczości potwierdzenia , z efektem placebo , na efekt obserwatora i innych. Niewidomy może zostać nałożony na każdego uczestnika eksperymentu, w tym badanych, badaczy, techników, analityków danych i ewaluatorów. W niektórych przypadkach, chociaż zaślepianie byłoby przydatne, jest to niemożliwe lub nieetyczne. Na przykład nie jest możliwe oślepienie pacjenta na jego leczenie podczas interwencji fizjoterapeutycznej. Dobry protokół kliniczny zapewnia, że ​​zaślepianie jest tak skuteczne, jak to możliwe w ramach ograniczeń etycznych i praktycznych.

W trakcie eksperymentu uczestnik zostaje odślepiony, jeśli wywnioskuje lub w inny sposób uzyska informacje, które zostały przed nim zamaskowane. Odślepienie, które następuje przed zakończeniem badania, jest źródłem błędu eksperymentalnego, ponieważ błąd, który został wyeliminowany przez zaślepienie, zostaje ponownie wprowadzony. Odślepienie jest powszechne w ślepych eksperymentach i musi być mierzone i raportowane.

Grupy historii naturalnej

Pojawiła się praktyka wykorzystywania dodatkowej grupy historii naturalnej jako tak zwanej „ trzeciej ręki ” badania; a próby prowadzone są z wykorzystaniem trzech losowo wybranych , jednakowo dobranych grup próbnych, Reilly napisał: „ …trzeba pamiętać, że przymiotnik „losowy” [w pojęciu „próba losowa”] powinien odnosić się do metody losowania próby i nie do samej próbki.

  • Grupa aktywnego leku ( A ): którzy otrzymują aktywny lek testowany.
  • Grupa leków Placebo ( P ): którzy otrzymują lek placebo, który symuluje lek aktywny.
  • Grupa historii naturalnej ( NH ): którzy nie otrzymują żadnego leczenia (i w związku z tym ich stan może przebiegać w sposób naturalny ).

Wyniki w każdej grupie są obserwowane i porównywane ze sobą, co pozwala nam zmierzyć:

  • Skuteczność leczenia aktywnym lekiem : różnica między A i NH (tj. A-NH ).
  • Skuteczność składnika aktywnego leku aktywnego : różnica między A i P (tj. AP ).
  • Wielkość odpowiedzi placebo : różnica między P i NH (tj. P-NH ).

Jest kwestią interpretacji, czy wartość P-NH wskazuje na skuteczność całego procesu leczenia, czy wielkość „odpowiedzi na placebo” . Wyniki tych porównań następnie określają, czy dany lek jest uważany za skuteczny.

Grupy historii naturalnej dostarczają przydatnych informacji, gdy oddzielne grupy osób są używane w projekcie badania równoległego lub podłużnego. Jednak w badaniach krzyżowych , w których każdy pacjent przechodzi obydwa terapie po kolei, naturalna historia badanego stanu przewlekłego (np. postęp) jest dobrze rozumiana, przy czym czas trwania badania jest tak dobrany, aby intensywność stanu była mniej lub bardziej stabilna. przez ten czas. (Wang i wsp. podają przykład cukrzycy w późnej fazie, której przebieg naturalny jest na tyle długi, że dopuszczalne jest nawet badanie naprzemienne trwające 1 rok). W takich okolicznościach nie oczekuje się, aby grupa z historią naturalną dostarczyła użytecznych informacji.

Indeksowanie

W niektórych badaniach klinicznych poszczególnych leków może się zdarzyć, że poziom „odpowiedzi placebo” u uczestników badania jest albo znacznie wyższy, albo niższy (w stosunku do działania „aktywnego” leku) niż można by oczekiwać po innych badaniach podobne leki. W takich przypadkach, gdy wszystkie inne czynniki są równe , rozsądne jest stwierdzenie, że:

  • stopień, w jakim występuje znacznie wyższy poziom „odpowiedzi na placebo”, niż można by się spodziewać, jest wskaźnikiem stopnia, w jakim aktywny składnik leku nie jest skuteczny .
  • stopień, w którym jest znacznie niższy poziom odpowiedzi „placebo”, niż można by oczekiwać jest wskaźnikiem stopnia, w którym w pewnym konkretnym sposób placebo jest nie symulującym aktywnego leku w odpowiedni sposób.

Jednak w szczególnych przypadkach, takich jak stosowanie cymetydyny w leczeniu wrzodów, znaczny poziom odpowiedzi na placebo może również okazać się wskaźnikiem tego, jak bardzo leczenie zostało skierowane na niewłaściwy cel.

Problemy wdrożeniowe

Przyczepność

Projekt Coronary Drug miał na celu zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności leków do długotrwałego leczenia choroby wieńcowej u mężczyzn. Osoby z grupy placebo, które stosowały się do leczenia placebo (przyjmowały placebo regularnie zgodnie z instrukcjami), wykazały prawie połowę wskaźnika śmiertelności niż osoby, które nie przestrzegały zaleceń . Podobne badanie kobiet podobnie wykazało, że przeżycie było prawie 2,5 razy większe u tych, które stosowały placebo. Ten pozorny efekt placebo mógł wystąpić, ponieważ:

  • Przestrzeganie protokołu miało efekt psychologiczny, tj. prawdziwy efekt placebo.
  • Ludzie, którzy byli już zdrowsi, byli bardziej zdolni lub bardziej skłonni do przestrzegania protokołu.
  • Ludzie posłuszni byli bardziej pracowici i dbali o zdrowie we wszystkich aspektach swojego życia.

Odsłanianie

W niektórych przypadkach uczestnik badania może wydedukować lub w inny sposób uzyskać informacje, które były przed nim zaślepione. Na przykład pacjent przyjmujący lek psychoaktywny może rozpoznać, że bierze lek. Kiedy tak się dzieje, nazywa się to odślepieniem . Ten rodzaj odślepienia można zniwelować stosując aktywne placebo , czyli lek o działaniu zbliżonym do leku aktywnego, co utrudnia pacjentom określenie, w której grupie się znajdują.

Aktywne placebo zostało użyte w Eksperymencie Marsh Chapel , ślepym badaniu, w którym grupa eksperymentalna otrzymała substancję psychodeliczną psilocybinę, podczas gdy grupa kontrolna otrzymała dużą dawkę niacyny , substancji, która wytwarza zauważalne efekty fizyczne mające na celu doprowadzić badanych do uwierzenia. otrzymali lek psychoaktywny.

Historia

James Lind i szkorbut

Portret szkockiego lekarza Jamesa Linda (1716-1794)

W 1747 roku James Lind (1716-1794), lekarz okrętowy na HMS Salisbury , przeprowadził pierwsze badanie kliniczne, kiedy badał skuteczność owoców cytrusowych w przypadkach szkorbutu . Losowo podzielił dwunastu pacjentów na szkorbut, których „przypadki były tak podobne, jak ja mogłem mieć”, na sześć par. Każda para otrzymała inne lekarstwo. Zgodnie z Traktatem Linda o szkorbutu z 1753 r. w trzech częściach, zawierającym dochodzenie w sprawie natury, przyczyn i leczenia choroby, wraz z krytycznym i chronologicznym spojrzeniem na to, co zostało opublikowane na ten temat , środki zaradcze były następujące: jedna kwarta cydru dziennie dwadzieścia pięć kropli eliksiru witriol ( kwas siarkowy ) trzy razy dziennie, dwie łyżki octu trzy razy dziennie, łyk wody morskiej (pół litra dziennie), dwie pomarańcze i jedna cytryna dziennie, i powidełka (mieszanka zawierająca czosnek , musztardę , balsam peruwiański i mirrę ).

Zauważył, że para, która otrzymała pomarańcze i cytryny, wróciła do zdrowia w ciągu sześciu dni leczenia, tak że jedna z nich wróciła do służby, a druga była na tyle zdrowa, że ​​mogła zająć się resztą chorych.

Magnetyzm zwierzęcy

W 1784 roku francuska komisja królewska zbadała istnienie magnetyzmu zwierzęcego , porównując skutki rzekomo „namagnesowanej” wody z działaniem zwykłej wody. Nie zbadał praktyk Franza Mesmera , ale zbadał znacząco różne praktyki jego współpracownika Charlesa d'Eslon (1739-1786).

Traktory Perkins

W 1799 r. John Haygarth zbadał skuteczność instrumentów medycznych zwanych „ traktorami Perkinsa ”, porównując wyniki uzyskane z atrap drewnianych traktorów z zestawem rzekomo „aktywnych” metalowych traktorów i opublikował swoje odkrycia w książce On the Imagination as a Cause & jako lekarstwo na zaburzenia ciała .

Porównanie aktywnego leczenia krzemienia i placebo

W 1863 roku Austin Flint (1812–1886) przeprowadził pierwsze w historii badanie, w którym bezpośrednio porównano skuteczność symulatora atrapy ze skutecznością aktywnego leczenia; chociaż badanie Flinta nie porównywało tych dwóch ze sobą w tym samym procesie. Mimo to było to znaczące odejście od (wówczas) zwyczajowej praktyki przeciwstawiania konsekwencji aktywnego leczenia tym, co Flint określił jako „ naturalną historię [nieleczonej] choroby ”.

Artykuł Flinta po raz pierwszy użył terminów „placebo” lub „lek placebo” w odniesieniu do atrapy symulatora w badaniu klinicznym.

…aby zapewnić moralny skutek lekarstwa podanego specjalnie na chorobę, pacjentom podawano placebo, które prawie we wszystkich przypadkach składało się z nalewki z quassia , bardzo mocno rozcieńczonej. To było podawane regularnie i stało się dobrze znane na moich oddziałach jako placebo na reumatyzm .

Flint leczył 13 więźniów szpitala z gorączką reumatyczną ; 11 było „ ostrych ”, a 2 były „podostre”. Następnie porównał wyniki swojego fikcyjnego „lekarstwa placebo” z dobrze zrozumianymi wynikami aktywnego leczenia. (Flint wcześniej testował i raportował o skuteczności aktywnego leczenia.) Nie było znaczącej różnicy między wynikami aktywnego leczenia a jego „lekem placebo” w 12 przypadkach pod względem czasu trwania choroby, czasu trwania rekonwalescencji, liczby zajętych stawów i pojawienie się powikłań . W trzynastym przypadku Flint wyraził wątpliwość, czy konkretne powikłania, które się pojawiły (mianowicie zapalenie osierdzia , zapalenie wsierdzia i zapalenie płuc ), można by zapobiec, gdyby pacjentowi natychmiast podano „aktywne leczenie”.

Jellinek i składniki środka na ból głowy

Jellinek w 1946 roku został poproszony o zbadanie, czy ogólna skuteczność leku na ból głowy zmniejszyłaby się, gdyby niektóre składniki zostały usunięte. W post- II Wojny Światowej 1946, chemikalia farmaceutyczne były ograniczone, a jeden producent głowy lekarstwo USA sprzedał lek składający się z trzech składników: a , b i c , i chemiczny b było w szczególności brakuje.

Jellinek zorganizował złożony proces obejmujący 199 osób, z których wszyscy cierpieli na „ częste bóle głowy ”. Badani zostali losowo podzieleni na cztery grupy testowe. Przygotował cztery leki testowe, obejmujące różne kombinacje trzech składników leku, z placebo jako naukową kontrolą . Struktura tego badania jest znacząca, ponieważ w tamtych czasach jedynym zastosowaniem placebo było wyrażenie skuteczności lub nieskuteczności leku w kategoriach „o ile lepszy” był lek niż „placebo ”. (Zauważ, że badanie przeprowadzone przez Austina Flinta jest przykładem takiego badania skuteczności leku w porównaniu z badaniem skuteczności placebo.) Cztery badane leki były identyczne pod względem kształtu, wielkości, koloru i smaku:

  • Lek A : zawierał a , b i c .
  • Lek B : zawarte i c .
  • Lek C : zawarte i b .
  • Lek D : „symulator”, zawierał „zwykły mleczan ”.

Za każdym razem, gdy badany odczuwał ból głowy, przyjmował wyznaczony przez grupę lek testowy i rejestrował, czy ból głowy został złagodzony (czy nie). Chociaż „niektórzy badani mieli tylko trzy bóle głowy w ciągu dwóch tygodni, podczas gdy inni mieli do dziesięciu ataków w tym samym okresie”, dane wykazały „wielką spójność” u wszystkich badanych Co dwa tygodnie zmieniano leki w grupach ; tak więc pod koniec ośmiu tygodni wszystkie grupy przetestowały wszystkie leki. Zalecony lek (tj. A , B , C lub D ) był przyjmowany tak często, jak było to konieczne w każdym dwutygodniowym okresie, a dwutygodniowe sekwencje dla każdej z czterech grup były następujące:

  1. A , B , C , D
  2. B , A , D , C
  3. C , D , A , B
  4. D , C , B , A .

W całej populacji 199 osób było 120 „ osobników reagujących na placebo ” i 79 „ osobników nie reagujących na placebo ”.

W początkowej analizie nie było różnicy między zgłaszanymi przez siebie „wskaźnikami powodzenia” Leków A , B i C (odpowiednio 84%, 80% i 80%) („wskaźnik powodzenia” symulującego placebo Leku D wynosił 52%); i z tego wynikało, że składnik b był całkowicie zbędny.

Jednak dalsza analiza próby wykazała, że ​​składnik b wniósł znaczący wkład w skuteczność środka. Analizując swoje dane, Jellinek odkrył, że istnieje bardzo istotna różnica w odpowiedziach między 120 osobami, które odpowiedziały na placebo, a 79 osobami, które nie odpowiedziały. 79 raportów nie odpowiadających na leczenie wykazało, że jeśli uznano ich za całkowicie odrębną grupę, istniała znacząca różnica w „wskaźnikach powodzenia” Leków A , B i C : tj. 88%, 67% i 77%. , odpowiednio. A ponieważ tę znaczącą różnicę w złagodzeniu ulgi w porównaniu z testowanymi lekami można było przypisać jedynie obecności lub nieobecności składnika b , doszedł do wniosku, że składnik b jest niezbędny.

Z tej próby wyciągnięto dwa wnioski:

  • Jellinek, po zidentyfikowaniu 120 „reaktorów placebo”, przypuszczał, że wszyscy z nich mogli cierpieć albo na „ psychiczne bóle głowy ” (z towarzyszącą „ hipochondrią ” lub bez ) albo „ prawdziwe fizjologiczne bóle głowy [które były] dostępne dla sugestii ”. . Tak więc, zgodnie z tym poglądem, stopień, w jakim występuje „odpowiedź placebo” wydaje się być wskaźnikiem psychogennego pochodzenia danego stanu.
  • Wskazał, że chociaż każde podane placebo było obojętne, osoba odpowiadająca na to konkretne placebo może odpowiadać z wielu powodów niezwiązanych z aktywnymi składnikami leku; stąd ważne może być wstępne przeszukanie potencjalnych populacji testowych i traktowanie tych, u których występuje odpowiedź placebo, jako specjalnej grupy lub całkowite usunięcie ich z populacji testowej!

MRC i badania randomizowane

Kiedyś uważano, że pierwszym w historii randomizowanym badaniem klinicznym było badanie przeprowadzone przez Medical Research Council (MRC) w 1948 roku dotyczące skuteczności streptomycyny w leczeniu gruźlicy płuc . W tej próbie były dwie grupy testowe:

  1. tych „ leczonych streptomycyną i leżeniem w łóżku ”, oraz
  2. osoby „ [leczone] wyłącznie przez leżenie w łóżku ” (grupa kontrolna).

Tym, co uczyniło tę powieść próbną, było to, że badani zostali losowo przydzieleni do swoich grup testowych. Dotychczasowa praktyka polegała na przypisywaniu badanych naprzemiennie do każdej grupy, na podstawie kolejności, w jakiej zgłaszali się do leczenia. Praktyka ta może być stronnicza , ponieważ osoby przyjmujące każdego pacjenta wiedziały, do której grupy ten pacjent zostanie przydzielony (a więc na decyzję o przyjęciu lub odmowie przyjęcia konkretnego pacjenta może mieć wpływ wiedza eksperymentatora na temat charakteru ich choroby oraz jego wiedza grupy, do której mieliby zajmować).

Niedawno zasugerowano, że wcześniejsze badanie MRC dotyczące antybiotyku patuliny w przebiegu przeziębień było pierwszym randomizowanym badaniem. Kolejne wczesne i do niedawna pomijane randomizowane badanie zostało opublikowane na strofantynie w lokalnym fińskim czasopiśmie w 1946 roku.

Deklaracja Helsińska

Od czasu przysięgi Hipokratesa kwestie etyki praktyki lekarskiej były szeroko dyskutowane, a kodeksy postępowania były stopniowo opracowywane w odpowiedzi na postęp medycyny naukowej. Kod Norymberga , który został wydany w sierpniu 1947 roku, jako konsekwencja tzw proces lekarzy , który badał eksperymentowania człowieka prowadzonych przez nazistowskich lekarzy w czasie II wojny światowej , oferuje dziesięć zasad legalnego badań medycznych, w tym świadomej zgody , braku przymus i dobroczynność wobec uczestników eksperymentu.

W 1964 roku Światowe Stowarzyszenie Medyczne wydało Deklaracji Helsińskiej , [3] , które specyficznie ograniczył swoje wytyczne do badań medycznych przez lekarzy, i podkreślił szereg dodatkowych warunków w sytuacji, gdy „ badania medyczne w połączeniu z opieki medycznej ”. Istotna różnica między 1947 Kodeksu Norymberskiego i 1964 Deklaracji Helsińskiej jest to, że pierwszy był zbiór zasad, który został sugerowane do zawodu lekarza przez „proces lekarzy” sędziów, natomiast druga została nałożona przez lekarzy na siebie . Paragraf 29 Deklaracji zawiera konkretną wzmiankę o placebo:

29. Korzyści, zagrożenia, obciążenia i skuteczność nowej metody należy porównać z najlepszymi obecnie stosowanymi metodami profilaktycznymi, diagnostycznymi i terapeutycznymi. Nie wyklucza to zastosowania placebo lub braku leczenia w badaniach, w których nie ma sprawdzonej metody profilaktycznej, diagnostycznej lub terapeutycznej.

W 2002 roku Światowe Stowarzyszenie Medyczne wydało następujące szczegółowe oświadczenie:

Nota wyjaśniająca do paragrafu 29 Deklaracji Helsińskiej

WMA WMA niniejszym potwierdza swoje stanowisko, że należy zachować szczególną ostrożność przy korzystaniu z badania kontrolowanego placebo i że ogólnie ta metodologia powinna być stosowana tylko w przypadku braku istniejącej, sprawdzonej terapii . Jednak badanie kontrolowane placebo może być etycznie dopuszczalne, nawet jeśli dostępna jest sprawdzona terapia, w następujących okolicznościach:

— Jeżeli z przekonujących i naukowo uzasadnionych przyczyn metodologicznych jej użycie jest konieczne do określenia skuteczności lub bezpieczeństwa metody profilaktycznej, diagnostycznej lub terapeutycznej; lub
— Jeżeli badana jest metoda profilaktyczna, diagnostyczna lub terapeutyczna w przypadku łagodnego stanu chorobowego, a pacjenci otrzymujący placebo nie będą narażeni na żadne dodatkowe ryzyko poważnej lub nieodwracalnej szkody.

Wszystkie pozostałe postanowienia Deklaracji Helsińskiej muszą być przestrzegane, w szczególności potrzeba odpowiedniej oceny etycznej i naukowej.

Oprócz wymogu uzyskania świadomej zgody od wszystkich uczestników badania leków, standardową praktyką jest również informowanie wszystkich badanych, że mogą otrzymać badany lek lub że mogą otrzymać placebo.

Zabiegi nielekowe

„Terapie rozmową” (takie jak hipnoterapia , psychoterapia , poradnictwo i psychiatria nielekowa ) wymagają obecnie naukowej walidacji w badaniach klinicznych. Jednak istnieją kontrowersje dotyczące tego, co może, a co nie, być odpowiednim placebo dla takich terapii terapeutycznych. Ponadto istnieją wyzwania metodologiczne, takie jak oślepienie osoby przeprowadzającej psychologiczną interwencję nielekową. W 2005 r. Journal of Clinical Psychology poświęcił numer „ Koncepcji Placebo w Psychoterapii ”, który zawierał szereg odpowiedzi na to pytanie. Jak zauważono w streszczeniu jednego artykułu: „W przeciwieństwie do dziedziny medycyny, w której logika placebo jest stosunkowo prosta, koncepcja placebo w zastosowaniu do psychoterapii jest obarczona problemami zarówno pojęciowymi, jak i praktycznymi”.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

  • James Lind Library Źródło tekstów historycznych dotyczących rzetelnych testów leczenia w opiece zdrowotnej.