Plazmina - Plasmin
Plazmina jest ważnym enzymem ( EC 3.4.21.7 ) obecnym we krwi, który degraduje wiele białek osocza krwi , w tym skrzepy fibryny . Rozkład fibryny nazywa się fibrynolizą . U ludzi białko plazminy jest kodowane przez gen PLG .
Funkcjonować
Plazmina to proteaza serynowa, która działa na zasadzie rozpuszczania skrzepów fibryny . Oprócz fibrynolizy plazmina proteoliza białka w różnych innych układach: aktywuje kolagenazy , niektóre mediatory układu dopełniacza , oraz osłabia ścianę pęcherzyka Graafa , prowadząc do owulacji . Plazmina jest również integralnie zaangażowana w stan zapalny. Rozszczepia fibrynę , fibronektynę , trombospondynę , lamininę i czynnik von Willebranda . Plazmina, podobnie jak trypsyna , należy do rodziny proteaz serynowych .
Plazmina jest uwalniana jako zymogen zwany plazminogenem (PLG) z wątroby do krążenia ogólnoustrojowego. Dwie główne glikoformy plazminogenu są obecne u ludzi - plazminogen typu I zawiera dwie cząsteczki glikozylacji (połączone przez N z N289 i połączone przez O z T346), podczas gdy plazminogen typu II zawiera tylko jeden cukier połączony przez O (połączony przez O z T346) . Plazminogen typu II jest preferencyjnie rekrutowany na powierzchnię komórki w porównaniu z glikoformą typu I. Odwrotnie, plazminogen typu I wydaje się być łatwiej rekrutowany do skrzepów krwi.
W krążeniu plazminogen przyjmuje zamkniętą, odporną na aktywację konformację. Po związaniu się ze skrzepami lub z powierzchnią komórki, plazminogen przyjmuje formę otwartą, która może być przekształcona w aktywną plazminę przez różne enzymy , w tym tkankowy aktywator plazminogenu (tPA), aktywator plazminogenu urokinazy (uPA), kalikreinę i czynnik XII ( współczynnik Hagemana). Fibryna jest kofaktorem aktywacji plazminogenu przez tkankowy aktywator plazminogenu. Receptor aktywatora plazminogenu urokinazy (uPAR) jest kofaktorem aktywacji plazminogenu przez aktywator plazminogenu urokinazy. Konwersja plazminogenu do plazminy obejmuje rozszczepienie wiązania peptydowego między Arg-561 i Val-562.
Rozszczepienie plazminy wytwarza angiostatynę .
Mechanizm aktywacji plazminogenu
Plazminogen pełnej długości zawiera siedem domen. Oprócz C-końcowej domeny proteazy serynowej podobnej do chymotrypsyny, plazminogen zawiera N-końcową domenę Pan Apple (PAp) wraz z pięcioma domenami Kringle (KR1-5) . Domena Pan-Apple zawiera ważne determinanty dla utrzymywania plazminogenu w postaci zamkniętej, a domeny kringle są odpowiedzialne za wiązanie z resztami lizyny obecnymi w receptorach i substratach.
Rentgenowska struktura krystaliczna zamkniętego plazminogenu ujawnia, że domeny PAp i SP utrzymują zamkniętą konformację dzięki oddziaływaniom zachodzącym w macierzy kringle. Jony chlorkowe dodatkowo łączą powierzchnie międzyfazowe PAp / KR4 i SP / KR2, wyjaśniając fizjologiczną rolę chlorku surowicy w stabilizacji zamkniętego konformera. Badania strukturalne ujawniają również, że różnice w glikozylacji zmieniają położenie KR3. Dane te pomagają wyjaśnić różnice funkcjonalne między glikoformami plazminogenu typu I i typu II.
W zamkniętym plazminogenie dostęp do wiązania aktywującego (R561/V562), którego celem jest cięcie przez tPA i uPA, jest blokowany przez pozycję sekwencji łącznika KR3/KR4 i O-połączonego cukru na T346. Położenie KR3 może również utrudniać dostęp do pętli aktywacyjnej . Interakcje międzydomenowe blokują również wszystkie miejsca wiązania ligandu kringle z wyjątkiem KR-1, co sugeruje, że ta ostatnia domena reguluje rekrutację proenzymów do celów. Analiza pośredniej struktury plazminogenu sugeruje, że zmiana konformacyjna plazminogenu do formy otwartej jest inicjowana przez KR-5 przejściowe oderwanie od domeny PAp. Te ruchy eksponują miejsce wiązania lizyny KR5 na potencjalnych partnerów wiążących i sugerują konieczność przestrzennie odmiennych reszt lizyny w wywoływaniu odpowiednio rekrutacji plazminogenu i zmiany konformacji.
Mechanizm inaktywacji plazminy
Plazmina jest inaktywowana przez białka, takie jak α2-makroglobulina i α2-antyplazmina . Mechanizm inaktywacji plazminy obejmuje cięcie α2-makroglobuliny w regionie przynęty (segment aM, który jest szczególnie podatny na cięcie proteolityczne) przez plazminę. To inicjuje zmianę konformacyjną tak, że α2-makroglobulina zapada się wokół plazminy. W powstałym kompleksie α2-makroglobulina-plazmina, miejsce aktywne plazminy jest sterycznie osłonięte, co znacznie zmniejsza dostęp plazminy do substratów białkowych. W wyniku rozszczepienia regionu przynęty występują dwa dodatkowe zdarzenia, a mianowicie (i) ester h-cysteinylo-g-glutamylotiolowy α2-makroglobuliny staje się wysoce reaktywny oraz (ii) duża zmiana konformacyjna ujawnia konserwatywne wiązanie receptora końca COOH domena. Ekspozycja tej domeny wiążącej receptor umożliwia kompleksowi α2-makroglobulinowej proteazy związanie się z receptorami klirensu i usunięcie go z krążenia.
Patologia
Niedobór plazminy może prowadzić do zakrzepicy , ponieważ skrzepy nie są odpowiednio rozkładane. Niedobór plazminogenu u myszy prowadzi do wadliwej naprawy wątroby, wadliwego gojenia się ran, zaburzeń rozrodczych.
U ludzi rzadkie zaburzenie zwane niedoborem plazminogenu typu I ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 217090 ) jest spowodowane mutacjami genu PLG i często objawia się zapaleniem spojówek .
Interakcje
Wykazano, że plazmina oddziałuje z trombospondyną 1 , alfa 2 antyplazminą i IGFBP3 . Ponadto plazmina indukuje wytwarzanie bradykininy u myszy i ludzi poprzez rozszczepienie kininogenu o dużej masie cząsteczkowej .
Bibliografia
Dalsza lektura
- Shanmukhappa K, Mourya R, Sabla GE, Degen JL, Bezerra JA (lipiec 2005). „Przełączenie wątroby na trzustkę określa rolę czynników hemostatycznych w plastyczności komórek u myszy” . Proc. Natl. Acad. Nauka. Stany Zjednoczone . 102 (29): 10182-7. Kod Bib : 2005PNAS..10210182S . doi : 10.1073/pnas.0501691102 . PMC 1177369 . PMID 16006527 .
- Anglés-Cano E, Rojas G (2002). „Apolipoproteina (a): struktura-funkcja związek w miejscu wiązania lizyny i miejscu cięcia aktywatora plazminogenu”. Biol. Chem . 383 (1): 93-9. doi : 10.1515/BC.2002.09 . PMID 11928826 . S2CID 29248198 .
- Ranson M, Andronicos NM (2003). „Wiązanie plazminogenu i rak: obietnice i pułapki”. Z przodu. Biosci . 8 (6): s294-304. doi : 10.2741/1044 . PMID 12700073 .
Zewnętrzne linki
- Merops bazy danych online peptydaz i ich inhibitorów: S01.233
- Plazmina w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .
