Modulator allosteryczny - Allosteric modulator

W farmakologicznych i biochemicznych , allosteryczne modulatory stanowią grupę substancji, które wiążą się z receptorem , aby zmienić jego odpowiedź receptora na bodziec. Niektóre z nich, jak benzodiazepiny , to narkotyki. Miejsce, z którym wiąże się modulator allosteryczny (tj. miejsce allosteryczne ) nie jest tym samym, z którym związałby się endogenny agonista receptora (tj. miejsce ortosteryczne ). Zarówno modulatory, jak i agoniści można nazwać ligandami receptora .

Modulatory allosteryczne mogą być 1 z 3 typów: dodatnie, ujemne lub neutralne. Typy pozytywne zwiększają odpowiedź receptora poprzez zwiększenie prawdopodobieństwa, że ​​agonista zwiąże się z receptorem (tj. powinowactwo ), zwiększając jego zdolność do aktywacji receptora (tj. skuteczność ) lub jedno i drugie. Typy negatywne zmniejszają powinowactwo i/lub skuteczność agonisty. Typy neutralne nie wpływają na aktywność agonistyczną, ale mogą powstrzymać inne modulatory przed wiązaniem się z miejscem allosterycznym. Niektóre modulatory działają również jako agoniści allosteryczni.

Termin „alosteryczny” wywodzi się z języka greckiego. Allos oznacza „inny”, a stereos „solidny” lub „kształt”. Można to przełożyć na „inny kształt”, który wskazuje na zmiany konformacyjne w obrębie receptorów spowodowane przez modulatory, poprzez które modulatory wpływają na funkcję receptora.

Wstęp

Modulatory allosteryczne mogą zmieniać powinowactwo i skuteczność innych substancji działających na receptor. Modulator może również zwiększać powinowactwo i zmniejszać skuteczność lub odwrotnie. Powinowactwo to zdolność substancji do wiązania się z receptorem . Skuteczność to zdolność substancji do aktywowania receptora, wyrażona jako procent zdolności substancji do aktywowania receptora w porównaniu z endogennym agonistą receptora . Jeżeli skuteczność wynosi zero, substancja jest uważana za antagonistę .

Agonista ortosteryczny (A) wiąże się z miejscem ortosterycznym (B) receptora (E). Modulator allosteryczny (C) wiąże się z miejscem allosterycznym (D). Modulator zwiększa/obniża powinowactwo (1) i/lub skuteczność (2) agonisty. Modulator może również działać jako agonista i dawać efekt agonistyczny (3). Modulowany agonista ortosteryczny oddziałuje na receptor (4). Następuje odpowiedź receptora (F).

Miejsce, z którym wiążą się endogenni agoniści, nazywa się miejscem ortosterycznym . Modulatory nie wiążą się z tą stroną. Wiążą się one z dowolnymi innymi odpowiednimi miejscami, które są nazywane miejscami allosterycznymi . Po związaniu modulatory na ogół zmieniają trójwymiarową strukturę (tj. konformację ) receptora. Często powoduje to również zmianę miejsca ortosterycznego, co może zmienić efekt wiązania agonisty. Modulatory allosteryczne mogą również stabilizować jedną z normalnych konfiguracji receptora.

W praktyce modulacja może być skomplikowana. Modulator może działać jako częściowy agonista , co oznacza, że ​​nie potrzebuje agonisty, którego moduluje, aby uzyskać efekty agonistyczne. Ponadto modulacja może nie wpływać w równym stopniu na powinowactwo lub skuteczność różnych agonistów. Jeśli grupa różnych agonistów, którzy powinni mieć takie samo działanie, wiąże się z tym samym receptorem, agoniści mogą nie być modulowani tak samo przez niektóre modulatory.

Klasy

Modulator może mieć 3 efekty w obrębie receptora. Jedną z nich jest jego zdolność lub niezdolność do aktywacji receptora (2 możliwości). Pozostałe dwa to powinowactwo i skuteczność agonisty. Można je zwiększyć, obniżyć lub pozostawić bez zmian (3 i 3 możliwości). Daje to 17 możliwych kombinacji modulatorów. Jest ich 18 (=2*3*3), jeśli uwzględniono również typ modulatora neutralnego.

Ze względów praktycznych kombinacje te można uogólnić tylko na 5 klas i 1 neutralną:

  • pozytywne modulatory allosteryczne ( PAM ) zwiększają powinowactwo agonistyczne i/lub skuteczność. Przykłady kliniczne są benzodiazepiny , takie jak diazepam , alprazolam i chlordiazepoksyd , które modulują GABA A receptorów i cinakalcet , modulującego receptory wapniowe wykrywanie .
    • Agoniści PAM działają jak PAM, ale także jako agoniści z agonistami, których modulują, i bez nich.
    • Antagoniści PAM działają jak PAM, ale działają również jako antagoniści i obniżają skuteczność modulowanych przez nich agonistów.
  • negatywne modulatory allosteryczne ( NAM ) obniżają powinowactwo i/lub skuteczność agonisty. Maravirok to lek modulujący CCR5 . Fenobam , raseglurant i dipraglurant to eksperymentalne modulatory GRM5 .
    • Agoniści NAM działają jak NAM , ale także jako agoniści z agonistami, których modulują, i bez nich.
  • Neutralne modulatory allosteryczne nie wpływają na aktywność agonistyczną, ale wiążą się z receptorem i zapobiegają wiązaniu PAM i innych modulatorów z tym samym receptorem, hamując w ten sposób ich modulację. Modulatory obojętne nazywane są również cichymi modulatorami allosterycznymi ( SAM ) lub neutralnymi ligandami allosterycznymi ( NAL ). Przykładem jest 5-metylo-6-(fenyloetynylo)-pirydyna ( 5MPEP ), badana substancja chemiczna , która wiąże się z GRM5.

Mechanizmy

Ze względu na różnorodność lokalizacji na receptorach, które mogą służyć jako miejsca modulacji allosterycznej, a także na brak otaczających je miejsc regulatorowych, modulatory allosteryczne mogą działać w szerokim zakresie mechanizmów.

Wiązanie modulujące

Niektóre modulatory allosteryczne indukują zmianę konformacyjną w ich receptorze docelowym, co zwiększa powinowactwo wiązania i/lub skuteczność agonisty receptora. Przykłady takich modulatorów obejmują benzodiazepiny i barbiturany , które GABA A receptora dodatnie allosteryczne modulatory . Benzodiazepiny, takie jak diazepam wiążą się pomiędzy a i gamma podjednostek GABA A receptorów kanałów jonowych i zwiększa częstotliwość otwór kanału, ale nie w czasie każdego otworu. Barbiturany, takie jak fenobarbital, wiążą domeny β i zwiększają czas trwania każdego otwarcia, ale nie częstotliwość.

Modulacja unbinding

CX614, PAM dla receptora AMPA wiążącego się z miejscem allosterycznym i stabilizującego zamkniętą konformację

Niektóre modulatory działają w celu stabilizacji zmian konformacyjnych związanych ze stanem związanym z agonistą. Zwiększa to prawdopodobieństwo, że receptor będzie w konformacji aktywnej, ale nie zapobiega przełączaniu się receptora z powrotem do stanu nieaktywnego. Przy większym prawdopodobieństwie pozostania w stanie aktywnym receptor będzie wiązał się z agonistą na dłużej. Receptory AMPA modulowane przez aniracetamu i CX614 dezaktywuje się wolniej i umożliwić bardziej ogólny transportu kation. Jest to prawdopodobnie osiągane przez wiązanie aniracetamu lub CX614 z tylną częścią „skorupy małża”, która zawiera miejsce wiązania dla glutaminianu , stabilizując zamkniętą konformację związaną z aktywacją receptora AMPA.

Zapobieganie odczulaniu

Ogólny sygnał można zwiększyć, zapobiegając odczulaniu receptora. Odczulanie zapobiega aktywacji receptora pomimo obecności agonisty. Jest to często spowodowane wielokrotnymi lub intensywnymi ekspozycjami na agonistę. Wyeliminowanie lub ograniczenie tego zjawiska, zwiększając ogólną aktywację receptora. Receptory AMPA są podatne na odczulanie poprzez rozerwanie interfejsu dimeru domeny wiążącej ligand. Wykazano, że cyklotiazyd stabilizuje ten interfejs i spowalnia odczulanie, a zatem jest uważany za pozytywny modulator allosteryczny.

Stabilizacja konformacji aktywnej/nieaktywnej

Modulatory mogą bezpośrednio regulować receptory, a nie wpływać na wiązanie agonisty. Podobnie do stabilizacji związanej konformacji receptora, modulator działający w tym mechanizmie stabilizuje konformację związaną ze stanem aktywnym lub nieaktywnym. Zwiększa to prawdopodobieństwo, że receptor dostosuje się do stanu ustabilizowanego i odpowiednio moduluje aktywność receptora. Receptory wyczuwające wapń można modulować w ten sposób, regulując pH . Niższe pH zwiększa stabilność stanu nieaktywnego, a tym samym zmniejsza czułość receptora. Przypuszcza się, że zmiany w ładunkach związane z dostosowaniem pH powodują zmianę konformacyjną receptora sprzyjającą inaktywacji.

Interakcja z agonistami

Modulatory, które zwiększają jedynie powinowactwo częściowych i pełnych agonistów, pozwalają na szybsze osiągnięcie maksimum ich skuteczności przy niższych stężeniach agonistów – tj. nachylenie i plateau krzywej dawka-odpowiedź przesuwają się do niższych stężeń.

Modulatory zwiększające skuteczność zwiększają maksymalną skuteczność częściowych agonistów. Pełni agoniści już w pełni aktywują receptory, więc modulatory nie wpływają na ich maksymalną skuteczność, ale przesuwają nieco krzywe odpowiedzi na niższe stężenia agonistów.

Znaczenie medyczne

Korzyści

Pokrewne receptory mają miejsca ortosteryczne, które są bardzo podobne pod względem struktury, ponieważ mutacje w tym miejscu mogą szczególnie osłabiać funkcję receptora. Może to być szkodliwe dla organizmów, więc ewolucja często nie sprzyja takim zmianom. Miejsca allosteryczne są mniej ważne dla funkcji receptora, dlatego często mają duże zróżnicowanie między spokrewnionymi receptorami. Dlatego też, w porównaniu z lekami ortosterycznymi, leki allosteryczne mogą być bardzo specyficzne , tzn. działać tylko na bardzo ograniczony zestaw typów receptorów. Jednak taka allosteryczna zmienność miejsca występuje również między gatunkami, więc efekty leków allosterycznych różnią się znacznie między gatunkami.

Modulatory nie mogą w pełni włączać lub wyłączać receptorów, ponieważ działanie modulatora zależy od endogennych ligandów, takich jak neuroprzekaźniki , których produkcja w organizmie jest ograniczona i kontrolowana. Może to obniżyć ryzyko przedawkowania w porównaniu z podobnie działającymi lekami ortosterycznymi. Może również pozwolić na strategię, w której dawki wystarczająco duże, aby nasycić receptory, mogą być bezpiecznie przyjmowane w celu przedłużenia działania leku. Pozwala to również receptorom na aktywację w określonym czasie (tj. w odpowiedzi na bodziec) zamiast ciągłej aktywacji przez agonistę, niezależnie od czasu lub celu.

Modulatory wpływają na istniejące reakcje w tkankach i mogą umożliwiać ukierunkowanie leków na tkankę. W przeciwieństwie do leków ortosterycznych, które mają tendencję do wywierania mniej ukierunkowanego działania w organizmie na wszystkie receptory, z którymi mogą się wiązać.

Wykazano również, że niektóre modulatory nie mają działania odczulającego, które mają niektórzy agoniści. Na przykład nikotynowe receptory acetylocholiny szybko odczulają w obecności leków agonistycznych, ale zachowują normalne funkcjonowanie w obecności PAM.

Aplikacje

Modulacja allosteryczna okazała się korzystna w wielu stanach, które wcześniej trudno było kontrolować za pomocą innych środków farmaceutycznych. Obejmują one:

  • zmniejszenie negatywnych objawów (deficytów) związanych ze schizofrenią poprzez zastosowanie eksperymentalnych pozytywnych modulatorów mGluR5 , takich jak 4-nitro- N- (1,3-difenylo- 1H -pirazol-5-ilo)benzamid ( VU-29 ).
  • zmniejszenie lęku poprzez pozytywne modulowanie receptorów GABA.
  • zmniejszenie nasilenia zaburzeń snu poprzez pozytywną regulację receptorów GABA.
  • zmniejszenie objawów depresyjnych dużego zaburzenia depresyjnego i schizofrenii poprzez pozytywną modulację receptorów dopaminy. Przykłady obejmują DETQ , DPTQ i LY3154207 , które są doświadczalne D 1 receptora dodatnie modulatory.

Zobacz też

Bibliografia