Prolek - Prodrug

Prolek jest to lek lub związek, który po podaniu jest metabolizowany (to znaczy przekształcana w organizmie) do farmakologicznie aktywnej leku. Zamiast bezpośredniego podawania leku można zastosować odpowiedni prolek w celu poprawy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku ( ADME ).

Proleki są często projektowane w celu poprawy biodostępności, gdy sam lek jest słabo wchłaniany z przewodu pokarmowego . Prolek może być stosowany do poprawy selektywnego oddziaływania leku z komórkami lub procesami, które nie są jego zamierzonym celem. Zmniejsza to niepożądane lub niezamierzone skutki leku, szczególnie ważne w leczeniu takim jak chemioterapia , które mogą mieć poważne niezamierzone i niepożądane skutki uboczne.

Definicja IUPAC

Związek ulegający biotransformacji, zanim wykaże działanie farmakologiczne .

Uwaga 1 : Zmodyfikowano z ref.

Uwaga 2 : Proleki można zatem postrzegać jako leki zawierające wyspecjalizowane nietoksyczne grupy ochronne stosowane przejściowo w celu zmiany lub wyeliminowania niepożądanych właściwości cząsteczki macierzystej.

Historia

Wiele ekstraktów ziołowych stosowanych historycznie w medycynie zawiera glikozydy (pochodne cukru) substancji czynnej, które ulegają hydrolizie w jelitach w celu uwolnienia aktywnego i bardziej biodostępnego aglikonu . Na przykład salicyna jest β-D-glukopiranozydem, który jest rozszczepiany przez esterazy w celu uwolnienia kwasu salicylowego . Aspiryna , kwas acetylosalicylowy, po raz pierwszy wytworzona przez Felixa Hoffmanna w Bayer w 1897 roku, jest syntetycznym prolekiem kwasu salicylowego. Jednak w innych przypadkach, takich jak kodeina i morfina , podawany lek jest aktywowany enzymatycznie z wytworzeniem pochodnych cukrów ( glukuronidów morfiny ), które są bardziej aktywne niż związek macierzysty.

Pierwszy syntetyczny lek przeciwdrobnoustrojowy, arsfenamina , odkryty w 1909 roku przez Sahachiro Hata w laboratorium Paula Ehrlicha , nie jest toksyczny dla bakterii, dopóki nie zostanie przekształcony w aktywną formę przez organizm. Podobnie prontosil , pierwszy lek z grupy sulfonamidów (odkryty przez Gerharda Domagka w 1932), musi zostać rozszczepiony w organizmie, aby uwolnić aktywną cząsteczkę, sulfanilamid . Od tego czasu zidentyfikowano wiele innych przykładów.

Terfenadyna , pierwszy niedziałający uspokajająco lek przeciwhistaminowy , musiała zostać wycofana z rynku ze względu na niewielkie ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Odkryto jednak, że terfenadyna jest prolekiem aktywnej cząsteczki, feksofenadyny , która nie niesie takiego samego ryzyka jak związek macierzysty. Dlatego feksofenadynę można wprowadzić na rynek jako bezpieczny zamiennik oryginalnego leku.

Loratadyna , inny niedziałający uspokajająco lek przeciwhistaminowy, jest prolekiem desloratadyny , który jest w dużej mierze odpowiedzialny za działanie przeciwhistaminowe związku macierzystego. Jednak w tym przypadku związek macierzysty nie wykazuje skutków ubocznych związanych z terfenadyną, a więc zarówno loratadyna, jak i jej aktywny metabolit , desloratadyna, są obecnie dostępne na rynku.

Najnowsze proleki

Około 10% wszystkich leków sprzedawanych na całym świecie można uznać za proleki. Od 2008 roku FDA zatwierdziła co najmniej 30 proleków . Siedem proleków zostało zatwierdzonych w 2015 r., a sześć w 2017 r. Przykładami ostatnio zatwierdzonych proleków są takie jak eteksylan dabigatranu (zatwierdzony w 2010 r.), gabapentyna enacarbil (2011), sofosbuwir (2013), fosforan tedyzolidu (2014), izawukonazonium (2015), arypiprazol lauroksyl (2015), selexipag (2015), bunod latanoprostenu (2017), benzhydrokodon (2018) i Tozinameran (2020).

Klasyfikacja

Proleki można podzielić na dwa główne typy, w oparciu o sposób, w jaki organizm przekształca prolek w ostateczną formę aktywnego leku:

  • Proleki typu I są bioaktywowane wewnątrz komórek (wewnątrzkomórkowo). Ich przykładami są antywirusowe analogi nukleozydów, które muszą być fosforylowane, oraz statyny obniżające poziom lipidów.
  • Proleki typu II są bioaktywowane poza komórkami (pozakomórkowo), zwłaszcza w płynach trawiennych lub w układzie krążenia organizmu , szczególnie we krwi . Przykładami proleków typu II są salicyna (opisana powyżej) i pewne proleki enzymatyczne kierowane przez przeciwciała, geny lub wirusy, stosowane w chemioterapii lub immunoterapii .

Oba główne typy można dalej podzielić na podtypy, w oparciu o takie czynniki, jak (Typ I), czy lokalizacja bioaktywacji wewnątrzkomórkowej jest również miejscem działania terapeutycznego, lub (Typ 2), czy bioaktywacja zachodzi w płynach żołądkowo-jelitowych lub w krążeniu. system.

Klasyfikacja proleków
Rodzaj Miejsce bioaktywacji Podtyp Lokalizacja tkanki bioaktywacji Przykłady
Typ I Wewnątrzkomórkowy Wpisz IA Terapeutyczne tkanki/komórki docelowe Acyklowir , fluorouracyl , cyklofosfamid , difosforan dietylostilbestrolu , L-DOPA , merkaptopuryna , mitomycyna , zydowudyna
Wpisz IB Tkanki metaboliczne (wątroba, komórka błony śluzowej przewodu pokarmowego, płuca itp.) Karbamazepina , kaptopryl , karizoprodol , heroina , molsydomina , leflunomid , paliperydon , fenacetyna , prymidon , psilocybina , sulindak , fursultiamina , kodeina
Typ II Zewnątrzkomórkowy Typ IIA płyny żołądkowo-jelitowe Tlenek loperamidu, oksyfenisatyna , sulfasalazyna
Typ IIB Krążenie ogólnoustrojowe i inne przedziały płynów pozakomórkowych Acetylosalicylan , bakampicylinę , bambuterol , chloramfenikol bursztynian , dipiwefrynę , fosfenytoina , lisdexamfetamine , pralidoksymu
Typ IIC Terapeutyczne tkanki/komórki docelowe ADEPT , GDEPT , VDEPT


Podtypy

Proleki typu IA obejmują wiele środków przeciwdrobnoustrojowych i chemioterapeutycznych (np. 5-flurouracyl). Środki typu IB polegają na enzymach metabolicznych, zwłaszcza w komórkach wątroby, do bioaktywacji proleków wewnątrzkomórkowo do aktywnych leków. Proleki typu II są bioaktywowane pozakomórkowo, albo w środowisku płynów żołądkowo-jelitowych (Typ IIA), w krążeniu ogólnoustrojowym i/lub innych przedziałach płynu pozakomórkowego (Typ IIB), albo w pobliżu docelowych tkanek/komórek terapeutycznych (Typ IIC), w oparciu o wspólne enzymy takie jak esterazy i fosfatazy lub enzymy ukierunkowane na cel. Co ważne, proleki mogą należeć do wielu podtypów (tj. typu mieszanego). Prolek typu mieszanego to taki, który jest bioaktywowany w wielu miejscach, w krokach równoległych lub sekwencyjnych. Na przykład prolek, który jest bioaktywowany jednocześnie w komórkach docelowych i tkankach metabolicznych, może być oznaczony jako prolek „typu IA/IB” (np. inhibitory reduktazy HMG Co-A i niektóre środki chemioterapeutyczne; należy zwrócić uwagę na symbol „/” stosowane tutaj). Gdy prolek jest bioaktywowany sekwencyjnie, na przykład początkowo w płynach przewodu pokarmowego, a następnie ogólnoustrojowo w komórkach docelowych, określa się go jako prolek „typu IIA-IA” (np. dizoproksyl tenofowiru ; należy zwrócić uwagę na zastosowany tutaj symbol „-”). Wiele ukierunkowanych na przeciwciała, wirusy i geny enzymatycznych terapii prolekowych ( ADEPT , VDEPT , GDEPT ) i proponowanych leków powiązanych z nanocząstkami lub nanonośnikami może być, co zrozumiałe, prolekami sekwencyjnymi typu mieszanego. Aby odróżnić te dwa podtypy, myślnik symbolu „-” służy do oznaczenia i wskazania kolejnych etapów bioaktywacji i ma na celu odróżnienie od symbolu ukośnika „/” stosowanego dla proleków typu równoległego mieszanego.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki