Progesteron - Progesterone

Budowa chemiczna progesteronu.
Model progesteronu w kształcie kuli i kija.
Nazwy
Preferowana nazwa IUPAC
(1 S , 3aR S , 3b S , 9a R , 9b S , 11 S ) -1-acetylo-9a, 11a-dimetylo-1,2,3,3a, 3b, 4,5,8,9,9a, 9b, 10,11,11a-tetradecahydro-7 H -cyklopenta [ ] fenantren-7-onu
Inne nazwy
P4; Pregnenacja; Pregn-4-en-3,20-dion
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )
CZEBI
CHEMBL
ChemSpider
DrugBank
Karta informacyjna ECHA 100.000,318 Edytuj to na Wikidata
KEGG
Identyfikator klienta PubChem
UNII
  • InChI=1S/C21H30O2/c1-13(22)17-6-7-18-16-5-4-14-12-15(23)8-10-20(14,2)19(16)9- 11-21(17,18)3/h12,16-19H,4-11H2,1-3H3/t16-,17+,18-,19-,20-,21+/m0/s1 ☒n
    Klucz: RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N sprawdzaćTak
  • CC(=O)[C@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2CCC4=CC(=O)CC[C@]34C )C
Nieruchomości
C 21 H 30 O 2
Masa cząsteczkowa 314,469 g/mol
Temperatura topnienia 126
log P 4.04
Farmakologia
G03DA04 ( KTO )
Doustnie , miejscowo / przezskórnie , dopochwowo , domięśniowo , podskórnie , implant podskórny
Farmakokinetyka :
OMP : <10%
Albumina : 80%
CBG : 18%
SHBG : <1%
• Wolna: 1-2%
Wątroby ( CYP2C19 , CYP3A4 , CYP2C9 , 5α- reduktaza , 3α- HSD , 17α- hydroksylaza , 21- hydroksylaza , 20α- HSD )
OMP : 16-18 godzin
IM : 22-26 godzin
SC : 13-18 godzin
Nerkowy
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒n zweryfikuj  ( co to jest   ?) sprawdzaćTak☒n
Referencje do infoboksu

Progesteron ( P4 ) jest endogennym steroidowym i progestagenowym hormonem płciowym biorącym udział w cyklu menstruacyjnym , ciąży i embriogenezie ludzi i innych gatunków. Należy do grupy hormonów steroidowych zwanych progestagenami i jest głównym progestagenem w organizmie. Progesteron pełni w organizmie wiele ważnych funkcji. Jest również kluczowym produktem pośrednim metabolicznym w produkcji innych endogennych steroidów , w tym hormonów płciowych i kortykosteroidów , i odgrywa ważną rolę w funkcjonowaniu mózgu jako neurosteroid .

Oprócz roli naturalnego hormonu progesteron jest również stosowany jako lek, np. w połączeniu z estrogenem w antykoncepcji , w celu zmniejszenia ryzyka raka macicy lub szyjki macicy , w hormonalnej terapii zastępczej oraz w hormonalnej terapii feminizującej . Po raz pierwszy został przepisany w 1934 roku.

Aktywność biologiczna

Progesteron jest najważniejszym progestagenem w organizmie. Jako silnego agonisty z receptorem progesteronu jądrowego (nPr) (z powinowactwem K D = 1 nM) w wyniku oddziaływania na rybosomach transkrypcji odgrywa ważną rolę w regulacji kobiet rozmnażania. Ponadto progesteron jest agonistą niedawno odkrytych błonowych receptorów progesteronu (mPR), których ekspresja ma wpływ na regulację funkcji rozrodczych ( dojrzewanie oocytów , poród i ruchliwość plemników ) i raka, chociaż wymagane są dodatkowe badania w celu dalszego zdefiniowania role. Działa również jako ligand PGRMC1 (składnik błony receptora progesteronu 1), który wpływa na progresję nowotworu , regulację metaboliczną i kontrolę żywotności komórek nerwowych . Ponadto Progesteron jest również znany jako antagonistę sigma σ 1 receptora , o ujemnym allosterycznego modulatora od receptorów acetylocholinergicznych nikotynowych i silnym antagonistą receptora mineralokortykoidowego (MR). Progesteron zapobiega aktywacji MR poprzez wiązanie się z tym receptorem z powinowactwem przekraczającym nawet powinowactwo aldosteronu i glikokortykoidów, takich jak kortyzol i kortykosteron , oraz wywołuje działanie przeciwmineralokortykoidowe , takie jak natriureza , w stężeniach fizjologicznych. Ponadto, wiąże progesteronu i zachowuje się jak częściowy agonista na receptor glukokortykoidowy (GR), chociaż przy bardzo małej mocy ( EC 50 > 100-krotnie mniejsza w stosunku do poziomu kortyzolu ).

Progesteronu przez jego neurosteroid aktywnych metabolitów takich jak 5a-dihydroprogesterone i allopregnanolone działa pośrednio, jako dodatniego allosterycznego modulatora od GABA A receptora .

Progesteron i niektóre jego metabolity, takie jak 5β-dihydroprogesteron , są , aczkolwiek słabo , agonistami receptora pregnanu X (PXR) ( EC 50 >10 μM). Zgodnie z tym progesteron indukuje kilka wątrobowych enzymów cytochromu P450 , takich jak CYP3A4 , zwłaszcza w czasie ciąży, gdy stężenia są znacznie wyższe niż zwykle. Stwierdzono, że kobiety w okresie okołomenopauzalnym mają większą aktywność CYP3A4 w porównaniu z mężczyznami i kobietami po menopauzie i wywnioskowano, że może to być spowodowane wyższym poziomem progesteronu obecnym u kobiet w okresie okołomenopauzalnym.

Progesteron moduluje aktywność CatSper (kanałów kationowych plemników) bramkowanych napięciem kanałów Ca 2+ . Ponieważ jajeczka uwalniają progesteron, plemniki mogą wykorzystywać progesteron jako sygnał naprowadzający do pływania w kierunku jaj ( chemotaksja ). W rezultacie zasugerowano, że substancje, które blokują miejsce wiązania progesteronu na kanałach CatSper, mogą być potencjalnie stosowane w antykoncepcji męskiej .

Funkcja biologiczna

Podczas cyklu miesiączkowego poziomy estradiolu (estrogenu) różnią się o 200 procent. Poziom progesteronu różni się o ponad 1200 procent.

Interakcje hormonalne

Progesteron ma szereg efektów fizjologicznych, które są wzmacniane w obecności estrogenów . Estrogeny poprzez receptory estrogenowe (ER), wywołania lub regulacji w górę do ekspresji w PR. Jednym z przykładów jest tkanka piersi , gdzie estrogeny umożliwiają progesteronowi pośredniczenie w rozwoju zrazikowo-pęcherzykowym .

Podwyższony poziom progesteronu silnie zmniejsza aktywność aldosteronu zatrzymywania sodu, powodując natriurezę i zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego. Z kolei odstawienie progesteronu wiąże się z przejściowym wzrostem retencji sodu (zmniejszona natriureza, przy wzroście objętości płynu pozakomórkowego) ze względu na kompensacyjny wzrost produkcji aldosteronu, który zwalcza blokadę receptora mineralokortykoidów przez uprzednio podwyższony poziom progesteronu.

Układ rozrodczy

Mikrograf przedstawiający zmiany w endometrium spowodowane progesteronem ( decidualizacja ) barwieniem H&E .

Progesteron ma kluczowe działanie poprzez niegenomową sygnalizację plemników ludzkich, które migrują przez przewód żeński przed zapłodnieniem , chociaż receptor(y) pozostają niezidentyfikowane. Szczegółowa charakterystyka zdarzeń zachodzących w plemnikach w odpowiedzi na progesteron wyjaśniła pewne zdarzenia, w tym przemijające wewnątrzkomórkowe zmiany wapnia i utrzymujące się zmiany, powolne oscylacje wapnia, które obecnie uważa się za prawdopodobnie regulujące ruchliwość. Jest produkowany przez jajniki. Wykazano również, że progesteron ma wpływ na plemniki ośmiornicy.

Progesteron jest czasami nazywany „hormonem ciąży ” i pełni wiele funkcji związanych z rozwojem płodu:

  • Progesteron przekształca endometrium w stadium wydzielnicze, aby przygotować macicę do implantacji. Jednocześnie progesteron oddziałuje na nabłonek pochwy i śluz szyjki macicy , czyniąc go gęstym i nieprzepuszczalnym dla plemników . Progesteron jest antymitogenny w komórkach nabłonka endometrium i jako taki łagodzi tropowe działanie estrogenu . Jeśli ciąża nie wystąpi, poziom progesteronu zmniejszy się, prowadząc u człowieka do menstruacji . Normalne krwawienie miesiączkowe to krwawienie z odstawienia progesteronu. Jeśli owulacja nie występuje, a ciałko żółte nie rozwija się, poziom progesteronu może być niski, co prowadzi do dysfunkcyjnego krwawienia z macicy z powodu braku jajeczkowania .
  • Podczas implantacji i ciąży progesteron wydaje się zmniejszać odpowiedź immunologiczną matki, aby umożliwić akceptację ciąży.
  • Progesteron zmniejsza kurczliwość mięśni gładkich macicy . Efekt ten przyczynia się do zapobiegania porodom przedwczesnym .
  • Spadek poziomu progesteronu jest prawdopodobnie jednym z kroków ułatwiających początek porodu .
  • Dodatkowo progesteron hamuje laktację w czasie ciąży. Spadek poziomu progesteronu po porodzie jest jednym z wyzwalaczy produkcji mleka.

Płód metabolizuje łożyskową progesteronu w produkcji nadnerczy, steroidy.

Piersi

Rozwój zrazikowo-pęcherzykowy

Progesteron odgrywa ważną rolę w rozwoju piersi u kobiet. W połączeniu z prolaktyny , pośredniczy lobuloalveolar dojrzewanie gruczołów sutkowych podczas ciąży w celu umożliwienia produkcji mleka , a zatem laktacji i piersią od potomstwa po poród (porodu). Estrogen indukuje ekspresję PR w tkance sutka, a zatem progesteron jest zależny od estrogenu w rozwoju zrazikowo-pęcherzykowym. Stwierdzono, że RANKL jest krytycznym pośrednikiem w późniejszym dojrzewaniu zrazikowo-pęcherzykowym wywołanym progesteronem. Myszy z nokautem RANKL wykazują prawie identyczny fenotyp sutka jak myszy z nokautem PR, w tym prawidłowy rozwój przewodów sutkowych, ale całkowity brak rozwoju struktur zrazikowo-pęcherzykowych.

Rozwój kanałów

Chociaż w znacznie mniejszym stopniu niż estrogen, który jest głównym mediatorem rozwoju przewodów sutkowych (poprzez ERα ), progesteron może być również w pewnym stopniu zaangażowany w rozwój przewodów sutkowych. Myszy z nokautem PR lub myszy leczone antagonistą PR mifepristonem wykazują opóźniony, choć poza tym normalny rozwój przewodów sutkowych w okresie dojrzewania. Ponadto, myszy zmodyfikowane, aby mieć nadekspresja z GPR wyświetlacza przewodowego krokowego i indukuje progesteronu przewodowy wzrost gruczołu sutkowego myszy. Pośredniczy progesteron przewodowy rozwój głównie przez indukcję ekspresji w amfireguliny , ten sam czynnik wzrostu , który przede wszystkim estrogenów indukuje ekspresję pośredniczyć rozwoju przewodowego. Te odkrycia na zwierzętach sugerują, że progesteron, choć nie jest niezbędny dla pełnego rozwoju przewodu sutkowego, wydaje się odgrywać rolę wzmacniającą lub przyspieszającą rozwój przewodu sutkowego, w którym pośredniczy estrogen.

Ryzyko raka piersi

Progesteron również wydaje się być zaangażowane w patofizjologii z rakiem piersi , choć jej rola i czy jest promotorem lub inhibitorem ryzyko zachorowania na raka piersi, nie został w pełni wyjaśniony. W każdym razie, chociaż stwierdzono, że większość syntetycznych progestyn, takich jak octan medroksyprogesteronu , zwiększa ryzyko raka piersi u kobiet po menopauzie w połączeniu z estrogenem jako składnikiem hormonalnej terapii zastępczej . Połączenie może zwiększać ryzyko ze względu na działanie pobudzające wzrost. Podczas gdy połączenie naturalnego progesteronu (lub atypowej progesteronu dydrogesteronu ) z estrogenem nie zwiększa ryzyka raka piersi.

Zdrowie skóry

Zarówno receptor estrogenowy jak i progesteronowy wykryto w skórze , w tym w keratynocytach i fibroblastach . W okresie menopauzy i później obniżony poziom żeńskich hormonów płciowych powoduje atrofię , ścieńczenie i zwiększone zmarszczki skóry oraz zmniejszenie elastyczności , jędrności i siły skóry . Zmiany skórne stanowi przyspieszenie starzenia się skóry, i są wynikiem zmniejszonego kolagenu zawartości nieprawidłowości w morfologii z naskórka komórek skóry , zmniejszenie substancji podstawowej pomiędzy włóknami skóry , a także zmniejszenie kapilar i przepływu krwi . Skóra staje się również bardziej sucha w okresie menopauzy, co jest spowodowane zmniejszeniem nawilżenia skóry i lipidów powierzchniowych (wytwarzanie sebum). Wraz ze starzeniem się chronologicznym i fotostarzeniem, niedobór estrogenów w okresie menopauzy jest jednym z trzech głównych czynników, które w przeważającym stopniu wpływają na starzenie się skóry.

Hormonalna terapia zastępcza, polegająca na leczeniu ogólnoustrojowym samym estrogenem lub w połączeniu z progestagenem, ma dobrze udokumentowany i znaczący korzystny wpływ na skórę kobiet po menopauzie. Korzyści te obejmują zwiększoną zawartość kolagenu w skórze, grubość i elastyczność skóry oraz nawilżenie skóry i lipidy powierzchniowe. Stwierdzono, że miejscowy estrogen ma podobny korzystny wpływ na skórę. Ponadto badanie wykazało, że miejscowy krem ​​​​z 2% progesteronem znacznie zwiększa elastyczność i jędrność skóry oraz zauważalnie zmniejsza zmarszczki u kobiet w okresie około- i po menopauzie. Z drugiej strony nawilżenie skóry i lipidy powierzchniowe nie zmieniły się istotnie w przypadku stosowania miejscowego progesteronu. Odkrycia te sugerują, że progesteron, podobnie jak estrogen, ma również korzystny wpływ na skórę i może niezależnie chronić przed starzeniem się skóry.

Seksualność

Libido

Wydaje się, że progesteron i jego neurosteroidowy aktywny metabolit allopregnanolon odgrywają ważną rolę w libido u kobiet.

Homoseksualizm

Dr Diana Fleischman z University of Portsmouth wraz z kolegami szukała związku między progesteronem a postawami seksualnymi u 92 kobiet. Ich badania, opublikowane w Archives of Sexual Behavior, wykazały, że kobiety, które miały wyższy poziom progesteronu, uzyskały wyższe wyniki w kwestionariuszu mierzącym motywację homoerotyczną. Odkryli również, że mężczyźni, którzy mieli wysoki poziom progesteronu, częściej mieli wyższe wyniki motywacji homoerotycznej po przygotowaniu afiliacyjnym w porównaniu z mężczyznami z niskim poziomem progesteronu.

System nerwowy

Progesteron, podobnie jak pregnenolon i dehydroepiandrosteron (DHEA), należy do ważnej grupy steroidów endogennych zwanych neurosteroidami . Może być metabolizowany we wszystkich częściach ośrodkowego układu nerwowego .

Neurosteroidy są neuromodulatorami i mają działanie neuroprotekcyjne , neurogenne i regulują neuroprzekaźnictwo i mielinizację . Działanie progesteronu jak neurosteroid pośredniczą głównie przez jego interakcji z PRS niejądrowej, mianowicie stawek MPR i PGRMC1 , a także pewnych innych receptorów, takich jak Ď 1 receptory nach.

Uszkodzenie mózgu

Wcześniejsze badania wykazały, że progesteron wspomaga prawidłowy rozwój neuronów w mózgu oraz że hormon działa ochronnie na uszkodzoną tkankę mózgową. Zaobserwowano w modelach zwierzęcych, że samice mają zmniejszoną podatność na urazowe uszkodzenie mózgu i przypuszcza się, że ten efekt ochronny jest spowodowany zwiększonymi poziomami estrogenu i progesteronu w krążeniu u samic.

Proponowany mechanizm

Mechanizm działania ochronnego progesteronu może polegać na zmniejszeniu stanu zapalnego następującego po urazie mózgu i krwotoku.

Uważa się, że uszkodzenia spowodowane urazowym uszkodzeniem mózgu są częściowo spowodowane masową depolaryzacją prowadzącą do ekscytotoksyczności . Jednym ze sposobów, w jaki progesteron pomaga złagodzić część tej ekscytotoksyczności, jest blokowanie zależnych od napięcia kanałów wapniowych, które wyzwalają uwalnianie neuroprzekaźników . Czyni to poprzez manipulowanie szlakami sygnałowymi czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w to uwolnienie. Innym sposobem zmniejszania ekscytotoksyczności przez zwiększenie regulowania GABA A , szerokie receptor hamujący neuroprzekaźnika.

Wykazano również, że progesteron zapobiega apoptozie neuronów, która jest częstą konsekwencją uszkodzenia mózgu. Czyni to poprzez hamowanie enzymów biorących udział w szlaku apoptozy, szczególnie dotyczących mitochondriów, takich jak aktywowana kaspaza 3 i cytochrom c .

Progesteron nie tylko pomaga zapobiegać dalszym uszkodzeniom, ale także pomaga w neuroregeneracji . Jednym z poważnych skutków urazowego uszkodzenia mózgu jest obrzęk. Badania na zwierzętach pokazują, że leczenie progesteronem prowadzi do zmniejszenia poziomu obrzęków poprzez zwiększenie stężenia makrofagów i mikrogleju wysyłanego do uszkodzonej tkanki. Zaobserwowano to w postaci zmniejszonego wycieku z bariery krew-mózg we wtórnej regeneracji u szczurów leczonych progesteronem. Ponadto zaobserwowano, że progesteron ma właściwości przeciwutleniające , zmniejszając stężenie wolnych rodników tlenowych szybciej niż bez. Istnieją również dowody na to, że dodanie progesteronu może również pomóc w ponownym zmielinizacji uszkodzonych aksonów z powodu urazu, przywracając utracone przewodzenie sygnału nerwowego. Innym sposobem, w jaki progesteron pomaga w regeneracji, jest zwiększenie krążenia komórek progenitorowych śródbłonka w mózgu. Pomaga to w rozwoju nowych naczyń krwionośnych wokół tkanki bliznowatej, co pomaga naprawić obszar urazu.

Nałóg

Progesteron wzmacnia funkcję receptorów serotoninowych w mózgu, więc nadmiar lub niedobór progesteronu może potencjalnie powodować poważne problemy neurochemiczne. To wyjaśnia, dlaczego niektórzy ludzie uciekają się do substancji, które zwiększają aktywność serotoniny , takich jak nikotyna , alkohol i konopie indyjskie, gdy ich poziom progesteronu spada poniżej optymalnego poziomu.

  • Różnice między płciami w poziomach hormonów mogą skłaniać kobiety do odmiennej reakcji na nikotynę niż mężczyźni. Kiedy kobiety przechodzą cykliczne zmiany lub różne fazy przemian hormonalnych (menopauza, ciąża, okres dojrzewania), dochodzi do zmian poziomu progesteronu. Dlatego kobiety mają zwiększoną biologiczną podatność na wzmacniające działanie nikotyny w porównaniu z mężczyznami, a progesteron może być stosowany w celu przeciwdziałania tej zwiększonej podatności. Ta informacja wspiera pogląd, że progesteron może wpływać na zachowanie.
  • Podobnie jak nikotyna, kokaina zwiększa również uwalnianie dopaminy w mózgu. Neuroprzekaźnik jest zaangażowany w ośrodek nagrody i jest jednym z głównych neuroprzekaźników związanych z nadużywaniem substancji i uzależnieniem. W badaniu z udziałem osób zażywających kokainę stwierdzono, że progesteron zmniejsza głód narkotykowy i uczucie bycia stymulowanym przez kokainę. Tak więc progesteron został zasugerowany jako środek, który zmniejsza głód kokainy poprzez zmniejszenie właściwości dopaminergicznych leku.

Społeczność

W badaniu z 2012 r. przeprowadzonym przez 120 kobiet na Uniwersytecie w Amsterdamie, faza lutealna kobiet (wyższy poziom progesteronu i wzrastający poziom estrogenu) była skorelowana z niższym poziomem zachowań konkurencyjnych w scenariuszach hazardu i zawodów matematycznych, podczas gdy ich faza przedmiesiączkowa (gwałtownie spadające poziomy progesteronu i zmniejszający się poziom estrogenu) był skorelowany z wyższym poziomem zachowań konkurencyjnych.

Inne efekty

  • Progesteron odgrywa również rolę w elastyczności skóry i wytrzymałości kości, w oddychaniu , w tkance nerwowej i kobiecej seksualności , a obecność receptorów progesteronu w niektórych mięśniach i tkance tłuszczowej może wskazywać na rolę w proporcjach dymorficznych płci .
  • Mówi się, że w czasie ciąży progesteron zmniejsza drażliwość macicy.
  • W czasie ciąży progesteron pomaga tłumić odpowiedź immunologiczną matki na antygeny płodowe, co zapobiega odrzuceniu płodu.
  • Progesteron podnosi poziom naskórkowego czynnika wzrostu-1 (EGF-1), czynnika często używanego do indukowania proliferacji i używanego do podtrzymania hodowli komórek macierzystych .
  • Progesteron zwiększa temperaturę rdzenia (funkcja termogeniczna) podczas owulacji.
  • Progesteron zmniejsza skurcze i rozluźnia mięśnie gładkie . Oskrzela są poszerzone, a śluz uregulowany. (PR są szeroko obecne w tkance podśluzówkowej .)
  • Progesteron działa przeciwzapalnie i reguluje odpowiedź immunologiczną .
  • Progesteron zmniejsza aktywność pęcherzyka żółciowego .
  • Progesteron normalizuje krwi krzepnięcia i napięcie naczyń, cynku i miedzi poziom, komórki tlenu poziomy oraz zastosowanie tłuszczowej na energię.
  • Progesteron może wpływać na zdrowie dziąseł, zwiększając ryzyko zapalenia dziąseł (zapalenie dziąseł).
  • Wydaje się, że progesteron zapobiega rakowi endometrium (zajmującemu wyściółkę macicy) poprzez regulację działania estrogenu.
  • Progesteron odgrywa ważną rolę w sygnalizacji uwalniania insuliny i funkcji trzustki oraz może wpływać na podatność na cukrzycę lub cukrzycę ciążową.

Biochemia

Biosynteza

Steroidogeneza , pokazująca progesteron wśród progestagenów w żółtym obszarze.

U ssaków progesteron, podobnie jak wszystkie inne hormony steroidowe , jest syntetyzowany z pregnenolonu , który sam pochodzi z cholesterolu .

Ulega cholesterolu dwukrotnie utleniania dla wytworzenia 22 R -hydroxycholesterol i 20α 22 R -dihydroxycholesterol . Ten wicynalny diol jest następnie dalej utleniany z utratą łańcucha bocznego, począwszy od pozycji C22, z wytworzeniem pregnenolonu. Reakcja ta jest katalizowana przez cytochrom P450scc .

Konwersja pregnenolonu do progesteronu odbywa się w dwóch etapach. Po pierwsze, grupa 3β- hydroksylowa jest utleniana do grupy ketonowej , a po drugie, podwójne wiązanie jest przenoszone do C4, z C5 poprzez reakcję tautomeryzacji keto/ enolowej . Reakcja ta jest katalizowana przez 3β-hydroksysteroidowej / δ 5-4 -isomerase .

Progesteronu z kolei jest prekursorem mineralokortykoidu aldosteronu , po konwersji do 17a-hydroksyprogesteronu , w kortyzol i androstenodionu . Androstendion może zostać przekształcony w testosteron , estron i estradiol , podkreślając kluczową rolę progesteronu w syntezie testosteronu.

Pregnenolon i progesteron mogą być również syntetyzowane przez drożdże .

Około 25 mg progesteronu jest wydzielane z jajników dziennie u kobiet, podczas gdy nadnercza produkują około 2 mg progesteronu dziennie.

Wskaźniki produkcji, wskaźniki wydzielania, wskaźniki klirensu i poziomy głównych hormonów płciowych we krwi
Seks Hormon płciowy
Faza reprodukcyjna

Tempo produkcji krwi

Szybkość wydzielania gonad

Wskaźnik klirensu metabolicznego
Zakres referencyjny (poziomy w surowicy)
Jednostki SI Nie- SI jednostek
Mężczyźni Androstendion
2,8 mg/dzień 1,6 mg/dzień 2200 l/dzień 2,8-7,3 nmol/L 80–210 ng/dL
Testosteron
6,5 mg/dzień 6,2 mg/dzień 950 l/dzień 6,9–34,7 nmol/l 200–1000 ng/dL
Estrone
150 μg/dzień 110 μg/dzień 2050 l/dzień 37–250 pmol/l 10–70 pg/ml
Estradiol
60 μg/dzień 50 μg/dzień 1600 l/dzień <37–210 pmol/l 10–57 pg/ml
Siarczan estronu
80 μg/dzień Nieistotny 167 l/dzień 600–2500 pmol/l 200–900 pg/ml
Kobiety Androstendion
3,2 mg/dzień 2,8 mg/dzień 2000 l/dzień 3,1–12,2 nmol/l 89–350 ng/dL
Testosteron
190 μg/dzień 60 μg/dzień 500 l/dzień 0,7–2,8 nmol/l 20–81 ng/dL
Estrone Faza folikularna 110 μg/dzień 80 μg/dzień 2200 l/dzień 110–400 pmol/l 30–110 pg/ml
Faza lutealna 260 μg/dzień 150 μg/dzień 2200 l/dzień 310–660 pmol/l 80–180 pg/ml
Po menopauzie 40 μg/dzień Nieistotny 1610 l/dzień 22–230 pmol/l 6–60 pg/ml
Estradiol Faza folikularna 90 μg/dzień 80 μg/dzień 1200 l/dzień <37–360 pmol/l 10-98 pg/ml
Faza lutealna 250 μg/dzień 240 μg/dzień 1200 l/dzień 699–1250 pmol/l 190–341 pg/ml
Po menopauzie 6 μg/dzień Nieistotny 910 l/dzień <37–140 pmol/l 10-38 pg/ml
Siarczan estronu Faza folikularna 100 μg/dzień Nieistotny 146 l/dzień 700–3600 pmol/l 250–1300 pg/ml
Faza lutealna 180 μg/dzień Nieistotny 146 l/dzień 1100–7300 pmol/l 400–2600 pg/ml
Progesteron Faza folikularna 2 mg/dzień 1,7 mg/dzień 2100 l/dzień 0,3–3 nmol/l 0,1–0,9 ng/ml
Faza lutealna 25 mg/dzień 24 mg/dzień 2100 l/dzień 19–45 nmol/l 6–14 ng/ml
Uwagi i źródła
Uwagi:Stężenie steroidu w krążeniu zależy od szybkości, z jaką jest on wydzielany z gruczołów, szybkości metabolizmu prekursora lub prehormonów do steroidu oraz szybkości, z jaką jest on ekstrahowany przez tkanki i metabolizowany. Szybkość wydzielania steroidu odnosi się do całkowitego wydzielania związku z gruczołu w jednostce czasu. Szybkość wydzielania oszacowano przez pobieranie próbek żylnych z gruczołu w czasie i odjęcie stężenia hormonów w tętnicach i żyłach obwodowych. Szybkość klirensu metabolicznego steroidu definiuje się jako objętość krwi, która została całkowicie oczyszczona z hormonu w jednostce czasu. Szybkość produkcji hormonu steroidowego odnosi się do wejścia do krwi związku ze wszystkich możliwych źródeł, w tym wydzielania z gruczołów i konwersji prohormony do sterydu będącego przedmiotem zainteresowania. W stanie stacjonarnym ilość hormonu wchodzącego do krwi ze wszystkich źródeł będzie równa tempu, w jakim jest cl ucha (wskaźnik klirensu metabolicznego) pomnożony przez stężenie we krwi (wskaźnik produkcji = tempo klirensu metabolicznego × stężenie). Jeśli jest niewielki udział metabolizmu prohormonów w krążącej puli sterydów, to tempo produkcji będzie zbliżone do tempa wydzielania." Źródła: patrz szablon.

Dystrybucja

Progesteron silnie wiąże się z białkami osocza , w tym z albuminą (50-54%) i transkortyną (43-48%). Ma podobne powinowactwo do albuminy w stosunku do PR.

Metabolizm

Metabolizmu progesteronu jest szybki i rozległe i występuje głównie w wątrobie , chociaż enzymy metabolizujące progesteronu są szeroko wyrażane w mózgu , skóry i różnymi innymi pozawątrobowych tkanek . Okres półtrwania progesteronu w krążeniu wynosi tylko około 5 minut . Metabolizm progesteronu jest złożony i może tworzyć aż 35 różnych nieskoniugowanych metabolitów, gdy jest przyjmowany doustnie. Progesteron jest bardzo podatny na redukcję enzymatyczną przez reduktazy i dehydrogenazy hydroksysteroidowe dzięki swojemu podwójnemu wiązaniu (między pozycjami C4 i C5) i dwóm ketonom (w pozycjach C3 i C20).

Głównym szlakiem metabolicznym progesteronu jest redukcja przez 5α-reduktazę i 5β-reduktazę do, odpowiednio, diuwodornionego 5α-dihydroprogesteronu i 5β-dihydroprogesteronu . Po tym następuje dalsze zmniejszenie tych metabolitów przez 3α-hydroksysteroidowej i 3p-hydroksysteroidowej do tetrahydrogenated allopregnanolone , pregnanolone , isopregnanolone i epipregnanolone . Następnie dehydrogenaza 20α-hydroksysteroidowa i dehydrogenaza 20β-hydroksysteroidowa redukują te metabolity, tworząc odpowiednie heksauwodornione pregnanodiole ( w sumie osiem różnych izomerów ), które są następnie sprzęgane przez glukuronidację i/lub siarczanowanie , uwalniane z wątroby do krążenia i wydalane przez nerki do moczu . Głównym metabolitem progesteronu w moczu jest izomer 3α,5β,20α glukuronidu pregnanediolu , który, jak stwierdzono, stanowi 15 do 30% wstrzyknięcia progesteronu. Inne metabolity progesteronu tworzone przez enzymy na tym szlaku obejmują 3α-dihydroprogesteron , 3β-dihydroprogesteron , 20α-dihydroprogesteron i 20β-dihydroprogesteron , jak również różne produkty kombinacji enzymów poza już wymienionymi. Progesteron można również najpierw hydroksylować (patrz poniżej), a następnie redukować. Endogenny progesteron jest metabolizowany w około 50% do 5α-dihydroprogesteronu w ciałku żółtym , 35% do 3β-dihydroprogesteronu w wątrobie i 10% do 20α-dihydroprogesteronu.

Stosunkowo małe porcje progesteronu są hydroksylowane przez 17α-hydroksylazę (CYP17A1) i 21-hydroksylazę (CYP21A2) odpowiednio do 17α-hydroksyprogesteronu i 11-deoksykortykosteronu (21-hydroksyprogesteronu), a pregnanetriole powstają wtórnie do 17α-hydroksylacji. Nawet mniejsze ilości progesteronu mogą być również hydroksylowane przez 11β-hydroksylazę (CYP11B1) iw mniejszym stopniu przez syntazę aldosteronu (CYP11B2) do 11β-hydroksyprogesteronu . Ponadto progesteron może być hydroksylowany w wątrobie przez inne enzymy cytochromu P450 , które nie są specyficzne dla steroidów. Główną przemianą jest 6β-hydroksylacja, katalizowana głównie przez CYP3A4 , która odpowiada za około 70% metabolizmu progesteronu za pośrednictwem cytochromu P450. Inne drogi obejmują 6α-, 16α- i 16β-hydroksylację. Jednak leczenie kobiet ketokonazolem , silnym inhibitorem CYP3A4, miało minimalny wpływ na poziom progesteronu, powodując jedynie niewielki i nieistotny wzrost, co sugeruje, że enzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w metabolizmie progesteronu.

Metabolizm progesteronu u ludzi
Powyższy obrazek zawiera klikalne linki
Ten diagram ilustruje szlaki metaboliczne zaangażowane w metabolizm progesteronu u ludzi. Oprócz przemian przedstawionych na schemacie, koniugacji , a zwłaszcza glukuronidacji i siarczanowanie występuje z metabolitów progesteronu, które mają jeden lub więcej dostępnych hydroksylowe (-OH) grupy .

Poziomy

Poziom progesteronu w całym cyklu menstruacyjnym u kobiet normalnie jeżdżących na rowerze i owulujących. Linie poziome to średnie zintegrowane poziomy dla każdej krzywej. Linia pionowa jest w połowie cyklu.

U kobiet poziom progesteronu jest stosunkowo niski w fazie przedowulacyjnej cyklu miesiączkowego , wzrasta po owulacji i jest podwyższony w fazie lutealnej , jak pokazano na powyższym schemacie. Poziom progesteronu jest zwykle niższy niż 2 ng/ml przed owulacją i większy niż 5 ng/ml po owulacji. Jeśli ciąża występuje, ludzka gonadotropina kosmówkowa jest zwolniony, utrzymując ciałka żółtego i pozwalając na utrzymanie poziomu progesteronu. Między 7 a 9 tygodniem łożysko zaczyna wytwarzać progesteron zamiast ciałka żółtego w procesie zwanym przesunięciem lutealno-łożyskowym.

Po przesunięciu lutealno-łożyskowym poziom progesteronu zaczyna dalej rosnąć i może osiągnąć 100 do 200 ng/ml w terminie. Argumentowano, czy spadek poziomu progesteronu jest krytyczny dla rozpoczęcia porodu i może być on specyficzny dla gatunku. Po porodzie łożyska i podczas laktacji poziom progesteronu jest bardzo niski.

Poziom progesteronu jest niski u dzieci i kobiet po menopauzie. Dorośli mężczyźni mają poziomy podobne do tych u kobiet w fazie folikularnej cyklu menstruacyjnego.

Zakresy

Wyniki badań krwi należy zawsze interpretować przy użyciu zakresów referencyjnych dostarczonych przez laboratorium, które je wykonało. Przykładowe zakresy referencyjne są wymienione poniżej.

Typ osoby Zakres referencyjny dla badania krwi
Dolny limit Górna granica Jednostka
Kobieta - cykl menstruacyjny (patrz schemat poniżej)
Kobieta - po menopauzie < 0,2 1 ng / ml
<0,6 3 nmol / L
Kobieta stosująca doustne środki antykoncepcyjne 0,34 0,92 ng/ml
1,1 2,9 nmol/L
Mężczyźni 16 lat 0,27 0,9 ng/ml
0,86 2,9 nmol/L
Kobieta lub mężczyzna 1–9 lat 0,1 4,1 lub 4,5 ng/ml
0,3 13 nmol/L
Zakresy referencyjne dla zawartości progesteronu we krwi podczas cyklu miesiączkowego
Poziom progesteronu podczas cyklu miesiączkowego .
• Zakresy oznaczone jako etap biologiczny mogą być stosowane w ściśle monitorowanych cyklach menstruacyjnych w odniesieniu do innych markerów jej biologicznego postępu, przy czym skala czasu jest skompresowana lub rozciągnięta do tego, o ile odpowiednio szybciej lub wolniej cykl postępuje w porównaniu ze średnim cyklem .
• Zakresy oznaczone jako zmienność między cyklami są bardziej odpowiednie do stosowania w niemonitorowanych cyklach, w których znany jest tylko początek miesiączki, ale gdzie kobieta dokładnie zna swoje średnie długości cyklu i czas owulacji oraz że są one dość regularne, z skala czasu została skompresowana lub rozciągnięta do tego, o ile średnia długość cyklu kobiety jest odpowiednio krótsza lub dłuższa niż średnia populacji.
• Zakresy oznaczone jako Zmienność między kobietami są bardziej odpowiednie do wykorzystania, gdy średnie długości cyklu i czas owulacji nie są znane, ale podano tylko początek miesiączki.

Źródła

Zwierzę

Progesteron jest wytwarzany w dużych ilościach w jajnikach (przez ciałko żółte ) od początku dojrzewania do menopauzy , a także w mniejszych ilościach przez nadnercza po wystąpieniu adrenarche zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet. W mniejszym stopniu progesteron jest wytwarzany w tkance nerwowej , zwłaszcza mózgu, a także w tkance tłuszczowej (tłuszczowej) .

Podczas ciąży u człowieka progesteron jest produkowany w coraz większych ilościach przez jajniki i łożysko . Początkowo źródłem jest ciałko żółte, które zostało „uratowane” przez obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) z zarodka. Jednak po 8. tygodniu produkcja progesteronu przenosi się do łożyska. Łożysko wykorzystuje matczyny cholesterol jako substrat wyjściowy, a większość wytworzonego progesteronu dostaje się do krążenia matki, ale część jest wychwytywana przez krążenie płodu i wykorzystywana jako substrat dla płodowych kortykosteroidów. W terminie łożysko wytwarza około 250 mg progesteronu dziennie.

Dodatkowym zwierzęcym źródłem progesteronu są produkty mleczne. Po spożyciu produktów mlecznych wzrasta poziom biodostępnego progesteronu.

Rośliny

W co najmniej jednej roślinie, Juglans regia , wykryto progesteron. Ponadto w Dioscorea mexicana znajdują się sterydy podobne do progesteronu . Dioscorea mexicana jest rośliną, która jest częścią yam rodem z rodziną do Meksyku . Zawiera steroid zwany diosgeniną, który jest pobierany z rośliny i przekształcany w progesteron. Diosgenina i progesteron występują również w innych gatunkach Dioscorea , a także w innych roślinach, które nie są blisko spokrewnione, takich jak kozieradka .

Inną rośliną, która zawiera substancje łatwo przekształcalne w progesteron, jest pochodząca z Tajwanu Dioscorea pseudojaponica . Badania wykazały, że tajwański ignam zawiera saponiny — steroidy, które można przekształcić w diosgeninę, a następnie w progesteron.

Wiele innych gatunków Dioscorea z rodziny pochrzynów zawiera substancje steroidowe, z których można wytwarzać progesteron. Wśród ważniejszych z nich są Dioscorea villosa i Dioscorea polygonoides . Jedno z badań wykazało, że Dioscorea villosa zawiera 3,5% diosgeniny. Stwierdzono, że Dioscorea polygonoides zawiera 2,64% diosgeniny, co wykazano metodą chromatografii gazowej ze spektrometrią mas . Wiele gatunków Dioscorea pochodzących z rodziny pochrzynów rośnie w krajach o klimacie tropikalnym i subtropikalnym.

Zastosowanie medyczne

Progesteron jest stosowany jako lek . Stosuje się go w połączeniu z estrogenami głównie w terapii hormonalnej przy objawach menopauzy i niskim poziomie hormonów płciowych u kobiet. Stosuje się go również u kobiet w celu wspomagania ciąży i płodności oraz leczenia schorzeń ginekologicznych . Wykazano, że progesteron zapobiega poronieniu u kobiet z 1) krwawieniem z pochwy we wczesnym okresie ciąży i 2) poronieniami w przeszłości. Progesteron może być przyjmowany doustnie , przez pochwę i przez wstrzyknięcie do mięśnia lub tłuszczu , między innymi drogami .

Chemia

Próbka progesteronu.

Progesteron jest naturalnie występującym pregnan steroidów i jest również znany jako pregn-4-eno-3,20-dionu. Posiada podwójne wiązanie ( 4-en ) pomiędzy pozycjami C4 i C5 oraz dwie grupy ketonowe (3,20- dionowe ), jedną w pozycji C3 a drugą w pozycji C20.

Synteza

Półsynteza 1

Ekonomiczna półsynteza progesteronu z roślinnego steroidu diosgeniny wyizolowanego z ignamu została opracowana przez Russella Markera w 1940 roku dla firmy farmaceutycznej Parke-Davis . Ta synteza jest znana jako degradacja Markera . Donoszono również o dodatkowych półsyntezach progesteronu, począwszy od różnych steroidów. Na przykład, kortyzon można jednocześnie odtlenić w pozycjach C-17 i C-21 przez traktowanie jodotrimetylosilanem w chloroformie z wytworzeniem 11-keto-progesteronu (ketogestyny), który z kolei można zredukować w pozycji 11 z wytworzeniem progesteronu.

Półsynteza markerowa progesteronu z diosgeniny .
Półsynteza 2

Progesteron można również wytwarzać ze stigmasterolu znajdującego się również w oleju sojowym . por. Percy Julian .

Stigmasterol do syntezy progesteronu.

Całkowita synteza

Całkowita synteza progesteronu Johnsona.

Całkowitej syntezie progesteronu został zgłoszony w 1971 WS Johnson . Synteza rozpoczyna się od reakcji soli fosfoniowej 7 z fenylolitem z wytworzeniem ylidu fosfoniowego 8 . Ylid 8 poddaje się reakcji z aldehydem w celu wytworzenia alkenu 9 . W ketal grupy zabezpieczające z 9 poddaje się hydrolizie z wytworzeniem diketon 10 , który z kolei cyklizuje się z wytworzeniem cyklopentenon 11 . Keton 11 poddaje się reakcji z metylolitem z wytworzeniem trzeciorzędowego alkoholu 12 , który z kolei poddaje się działaniu kwasu z wytworzeniem trzeciorzędowego kationu 13 . Kluczowym etapem syntezy jest cyklizacja kationu π 13, w której pierścienie B-, C- i D steroidu są jednocześnie tworzone z wytworzeniem 14 . Ten etap przypomina kationową reakcję cyklizacji stosowaną w biosyntezie steroidów i dlatego jest określany jako biomimetyczny . W następnym etapie ortoester enolu jest hydrolizowany w celu wytworzenia ketonu 15 . Pierścień A cyklopentenu jest następnie otwierany przez utlenianie ozonem z wytworzeniem 16 . W końcu diketon 17 ulega wewnątrzcząsteczkowej kondensacji aldolowej przez działanie wodnym roztworem wodorotlenku potasu z wytworzeniem progesteronu.

Historia

George W. narożne i Willard M. Allen odkrył hormonalnym progesteronu w 1929 roku przez latach 1931-1932, prawie czystego krystalicznego materiału o wysokiej aktywności progestagennej były izolowane z ciałka żółtego zwierząt, a do roku 1934, czysty krystaliczny progesteronu był oczyszczony i otrzymany oraz określono strukturę chemiczną progesteronu. Cel ten został osiągnięty przez Adolf Butenandt na Chemisches Institut z Politechniki w Gdańsku , który wydobytego ten nowy związek z kilku tysięcy litrów moczu .

Synteza chemiczna progesteronu ze stigmasterolu i pregnanediolu została dokonana jeszcze w tym samym roku. Do tego momentu progesteron, ogólnie znany jako hormon ciałka żółtego, był określany przez kilka grup pod różnymi nazwami, w tym corporyna, luteina, luteosteron i progestyna. W 1935 r., w czasie Drugiej Międzynarodowej Konferencji Standaryzacji Hormonów Płciowych w Londynie w Anglii , osiągnięto kompromis między grupami i stworzono nazwę progesteron (progestagenny keton steroidowy).

Zastosowanie weterynaryjne

Coraz szerzej stosuje się progesteron w testowej hodowli psów w celu wykrycia owulacji. Dostępnych jest kilka testów, ale najbardziej wiarygodnym testem jest badanie krwi z krwi pobranej przez weterynarza i wysłanej do laboratorium w celu przetworzenia. Wyniki można zwykle uzyskać w ciągu 24 do 72 godzin. Uzasadnieniem stosowania testów progesteronowych jest to, że zwiększona liczba zaczyna się w bliskim sąsiedztwie przedowulacyjnego wzrostu gonadotropin i utrzymuje się przez owulację i ruję. Kiedy poziomy progesteronu osiągną pewien poziom, mogą sygnalizować stadium rui, w której znajduje się samica. Przewidywanie daty urodzenia oczekującego miotu może być bardzo dokładne, jeśli znana jest data owulacji. W większości przypadków szczenięta rodzą się w dzień lub dwa w 9 tygodniu ciąży. Nie jest jednak możliwe ustalenie ciąży za pomocą testów progesteronowych po zakończeniu rozrodu. Wynika to z faktu, że u psów poziom progestronu pozostaje podwyższony przez cały okres rui.

Bibliografia

Zewnętrzne linki