Promotor (genetyka) - Promoter (genetics)

1 : Polimeraza RNA, 2 : Represor, 3 : Promotor, 4 : Operator, 5 : Laktoza, 6 : lacZ, 7 : lacY, 8 : lacA.

Góra : Transkrypcja genu jest wyłączona. Nie ma laktozy, która hamowałaby represor , więc represor wiąże się z operatorem , co uniemożliwia polimerazie RNA wiązanie się z promotorem i wytwarzanie mRNA kodującego gen laktazy.

Dół : gen jest włączony. Laktoza hamuje represor, umożliwiając polimerazie RNA wiązanie się z promotorem i ekspresję genów, które syntetyzują laktazę. W końcu laktaza strawi całą laktozę, dopóki nie będzie jej wiązać się z represorem. Represor zwiąże się wtedy z operatorem, zatrzymując produkcję laktazy.

W genetyki , A Promotor jest sekwencją DNA , do którego wiążą białka, które inicjują transkrypcję pojedynczego RNA z DNA w dół od niej. Ten RNA może kodować białko lub może pełnić funkcję samą w sobie, taką jak tRNA , mRNA lub rRNA . Promotory znajdują się w pobliżu miejsc startu transkrypcji genów, powyżej DNA (w kierunku regionu 5' nici sensownej ). Promotory mogą mieć długość około 100-1000 par zasad , których sekwencja jest silnie zależna od genu i produktu transkrypcji, typu lub klasy polimerazy RNA rekrutowanej do miejsca i gatunku organizmu.

Przegląd

Aby nastąpiła transkrypcja, enzym syntetyzujący RNA, znany jako polimeraza RNA , musi przyłączyć się do DNA w pobliżu genu. Promotory zawierają specyficzne sekwencje DNA, takie jak elementy odpowiedzi, które zapewniają bezpieczne początkowe miejsce wiązania polimerazy RNA i białek zwanych czynnikami transkrypcyjnymi, które rekrutują polimerazę RNA. Te czynniki transkrypcyjne mają specyficzne sekwencje aktywatora lub represora odpowiednich nukleotydów, które przyłączają się do określonych promotorów i regulują ekspresję genów.

W bakteriach
Promotor jest rozpoznawany przez polimerazę RNA i powiązany czynnik sigma , które z kolei są często wprowadzane do DNA promotora przez wiązanie białka aktywatora z jego własnym miejscem wiązania DNA w pobliżu.
U eukariontów
Proces jest bardziej skomplikowany i do związania polimerazy II RNA z promotorem koniecznych jest co najmniej siedem różnych czynników .

Promotory reprezentują krytyczne elementy, które mogą współpracować z innymi regionami regulatorowymi ( wzmacniacze , tłumiki , elementy graniczne/ izolatory ) w celu kierowania poziomem transkrypcji danego genu. Promotor jest indukowany w odpowiedzi na zmiany w liczebności lub konformacji białek regulatorowych w komórce, które umożliwiają aktywację czynników transkrypcyjnych do rekrutacji polimerazy RNA.

Identyfikacja względnej lokalizacji

Ponieważ promotory są zazwyczaj bezpośrednio sąsiadujące z danym genem, pozycje w promotorze są wyznaczane w stosunku do miejsca startu transkrypcji , gdzie rozpoczyna się transkrypcja DNA dla konkretnego genu (tj. pozycje powyżej są liczbami ujemnymi liczonymi wstecz od -1, na przykład -100 to pozycja 100 par bazowych w górę).

Względna lokalizacja w jądrze komórkowym

Wydaje się, że w jądrze komórkowym promotory są rozmieszczone preferencyjnie na obrzeżach terytoriów chromosomowych, prawdopodobnie dla koekspresji genów na różnych chromosomach. Ponadto u ludzi promotory wykazują pewne cechy strukturalne charakterystyczne dla każdego chromosomu.

Elementy

Bakteryjny

U bakterii promotor zawiera dwa krótkie elementy sekwencji w przybliżeniu 10 ( Pribnow Box ) i 35 nukleotydów w górę od miejsca startu transkrypcji .

  • Sekwencja w pozycji -10 (element -10) ma sekwencję konsensusową TATAAT.
  • Sekwencja w pozycji -35 (element -35) ma sekwencję konsensusową TTGACA.
  • Powyższe sekwencje konsensusowe, chociaż konserwowane średnio, nie znajdują się w stanie nienaruszonym w większości promotorów. Średnio tylko 3 do 4 z 6 par zasad w każdej sekwencji konsensusowej znajduje się w danym promotorze. Do tej pory zidentyfikowano niewiele naturalnych promotorów, które posiadają nienaruszone sekwencje konsensusowe zarówno na -10, jak i -35; Stwierdzono, że sztuczne promotory z całkowitą konserwacją elementów -10 i -35 ulegają transkrypcji przy niższych częstotliwościach niż te z kilkoma niezgodnościami z konsensusem.
  • Optymalny odstęp między sekwencjami -35 i -10 wynosi 17 pz.
  • Niektóre promotory zawierają jedno lub więcej podrzędnych elementów promotora w górę (element UP) ( sekwencja zgodności 5'-AAAAAARNR-3', gdy jest wyśrodkowana w regionie -42; sekwencja zgodności 5'-AWWWWWTTTTTT-3', gdy jest wyśrodkowana w regionie -52; W = A lub T; R = A lub G; N = dowolna zasada).

Powyższe sekwencje promotorowe są rozpoznawane tylko przez holoenzym polimerazy RNA zawierający sigma-70 . Holoenzymy polimerazy RNA zawierające inne czynniki sigma rozpoznają różne podstawowe sekwencje promotorowe.

   <-- upstream                                                          downstream -->
5'-XXXXXXXPPPPPPXXXXXXPPPPPPXXXXGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGXXXX-3'
           -35       -10       Gene to be transcribed

Prawdopodobieństwo wystąpienia każdego nukleotydu

 for -10 sequence
 T    A    T    A    A   T
77%  76%  60%  61%  56%  82%
 for -35 sequence
 T    T    G    A    C    A
69%  79%  61%  56%  54%  54%

Eukariotyczny

Promotory eukariotyczne są zróżnicowane i mogą być trudne do scharakteryzowania, jednak ostatnie badania pokazują, że są one podzielone na ponad 10 klas.

Dziesięć klas promotorów eukariotycznych i ich reprezentatywne Wzorce DNA . Reprezentatywne klasy promotorów eukariotycznych przedstawiono w następujących sekcjach: (A) klasa oparta na AT, (B) klasa oparta na CG, (C) klasa zwarta ATCG, (D) klasa zrównoważona ATCG, (E) klasa środkowa ATCG (F) klasa bez ATCG, (G) klasa bez AT, (H) klasa CG-spike, (I) klasa bez CG i (J) klasa ATspike.

Promotory genów są zazwyczaj zlokalizowane powyżej genu i mogą zawierać elementy regulatorowe kilka kilozasad od miejsca startu transkrypcji (wzmacniacze). U eukariontów kompleks transkrypcyjny może spowodować, że DNA sam się wygnie, co pozwala na umieszczenie sekwencji regulatorowych daleko od miejsca transkrypcji. Eukariotyczne promotory zależne od polimerazy II RNA mogą zawierać kasetę TATA ( sekwencja konsensusowa TATAAA), która jest rozpoznawana przez białko wiążące ogólny czynnik transkrypcyjny TATA (TBP); oraz element rozpoznający B (BRE), który jest rozpoznawany przez ogólny czynnik transkrypcyjny TFIIB . Element TATA i BRE zazwyczaj znajdują się blisko miejsca startu transkrypcji (zazwyczaj w obrębie 30 do 40 par zasad).

Eukariotyczne sekwencje regulatorowe promotora zazwyczaj wiążą białka zwane czynnikami transkrypcyjnymi, które biorą udział w tworzeniu kompleksu transkrypcyjnego. Przykładem jest E-box (sekwencja CACGTG), który wiąże czynniki transkrypcyjne z rodziny podstawowej helisy-pętli-helisy (bHLH) (np. BMAL1-Clock , cMyc ). Niektóre promotory, które są celem wielu czynników transkrypcyjnych, mogą osiągnąć stan nadaktywności, prowadzący do zwiększonej aktywności transkrypcyjnej.

  • Core promotor – minimalna część promotora wymagana do prawidłowego zainicjowania transkrypcji
  • Proksymalny promotor – proksymalna sekwencja przed genem, która ma tendencję do zawierania pierwszorzędowych elementów regulatorowych
  • Promotor dystalny – sekwencja dystalna przed genem, która może zawierać dodatkowe elementy regulatorowe, często o słabszym działaniu niż promotor proksymalny
    • Wszystko dalej w górę (ale nie wzmacniacz lub inny region regulacyjny, którego wpływ jest niezależny od pozycji/orientacji)
    • Specyficzne miejsca wiązania czynnika transkrypcyjnego

Promotory ssaków

Regulacja transkrypcji u ssaków . Aktywny region regulatorowy wzmacniacza umożliwia interakcję z regionem promotorowym jego genu docelowego poprzez tworzenie pętli chromosomu. Może to zainicjować syntezę informacyjnego RNA (mRNA) przez polimerazę RNA II (RNAP II) związaną z promotorem w miejscu rozpoczęcia transkrypcji genu. Pętla jest stabilizowana przez jedno architektoniczne białko zakotwiczone do wzmacniacza i jedno zakotwiczone do promotora, a białka te są połączone tworząc dimer (czerwone zygzaki). Specyficzne regulatorowe czynniki transkrypcyjne wiążą się z motywami sekwencji DNA na wzmacniaczu. Z promotorem wiążą się ogólne czynniki transkrypcyjne . Gdy czynnik transkrypcyjny jest aktywowany przez sygnał (tutaj wskazany jako fosforylacja pokazana przez małą czerwoną gwiazdkę na czynniku transkrypcyjnym na wzmacniaczu), wzmacniacz jest aktywowany i może teraz aktywować swój docelowy promotor. Aktywny wzmacniacz ulega transkrypcji na każdej nici DNA w przeciwnych kierunkach przez związane RNAP II. Mediator (koaktywator) (kompleks składający się z około 26 białek w strukturze oddziałującej) przekazuje sygnały regulatorowe z czynników transkrypcyjnych związanych ze wzmacniaczem DNA do promotora.

Regulowana w górę ekspresja genów u ssaków jest inicjowana, gdy sygnały są przekazywane do promotorów związanych z genami. Promotorowe sekwencje DNA mogą zawierać różne elementy, takie jak wyspy CpG (obecne w około 70% promotorów), kaseta TATA (obecna w około 24% promotorów), inicjator (Inr) (obecny w około 49% promotorów), powyżej i elementy rozpoznające TFIIB niższego rzędu (BREu i BREd) (obecne w około 22% promotorów) oraz dalszy główny element promotorowy (DPE) (obecny w około 12% promotorów). Obecność wielu metylowanych miejsc CpG w wyspach CpG promotorów powoduje stabilne wyciszanie genów. Jednak eksperymenty Weingarten-Gabbaya i in. wykazali, że obecność lub brak innych elementów ma stosunkowo niewielki wpływ na ekspresję genów. Dwie sekwencje, TATA box i Inr, spowodowały niewielki, ale znaczący wzrost ekspresji (odpowiednio 45% i 28% wzrostu). Elementy BREu i BREd znacząco zmniejszyły ekspresję odpowiednio o 35% i 20%, a element DPE nie miał wykrytego wpływu na ekspresję.

Moduły cis-regulatorowe, które są zlokalizowane w regionach DNA odległych od promotorów genów, mogą mieć bardzo duży wpływ na ekspresję genów, przy czym niektóre geny podlegają nawet 100-krotnie zwiększonej ekspresji z powodu takiego modułu cis-regulatorowego. Te moduły cis-regulacyjne obejmują wzmacniacze , tłumiki , izolatory i elementy mocujące. Wśród tej konstelacji elementów, wzmacniacze i związane z nimi czynniki transkrypcyjne odgrywają wiodącą rolę w regulacji ekspresji genów.

Wzmacniacze to regiony genomu, które są głównymi elementami regulującymi geny. Wzmacniacze kontrolują programy ekspresji genów specyficzne dla typu komórki, najczęściej poprzez pętlę przez duże odległości, aby znaleźć się w fizycznej bliskości z promotorami ich docelowych genów. W badaniu neuronów kory mózgowej znaleziono 24 937 pętli, przenoszących wzmacniacze do promotorów. Wiele wzmacniaczy, każdy często w odległości dziesiątek lub setek tysięcy nukleotydów od swoich genów docelowych, zapętla się do promotorów genów docelowych i koordynuje ze sobą, aby kontrolować ekspresję ich wspólnego genu docelowego.

Schematyczna ilustracja w tej sekcji pokazuje wzmacniacz zapętlony, aby zbliżyć się do fizycznej bliskości promotora genu docelowego. Pętla jest stabilizowana przez dimer białka łączącego (np. dimer CTCF lub YY1 ), przy czym jeden element dimeru jest zakotwiczony do jego motywu wiążącego na wzmacniaczu, a drugi element jest zakotwiczony do swojego motywu wiążącego na promotorze (reprezentowanym przez czerwone zygzaki na ilustracji). Kilka czynników transkrypcyjnych specyficznych dla funkcji komórki (w komórce ludzkiej jest około 1600 czynników transkrypcyjnych) generalnie wiąże się z określonymi motywami na wzmacniaczu, a niewielka kombinacja tych czynników transkrypcyjnych związanych ze wzmacniaczem, gdy jest zbliżona do promotora przez pętlę DNA, rządzi poziom transkrypcji genu docelowego. Mediator (koaktywator) (kompleks składający się zwykle z około 26 białek w strukturze oddziałującej) przekazuje sygnały regulatorowe z czynników transkrypcyjnych związanych ze wzmacniaczem DNA bezpośrednio do enzymu polimerazy RNA II (pol II) związanego z promotorem.

Wzmacniacze, gdy są aktywne, są na ogół transkrybowane z obu nici DNA z polimerazami RNA działającymi w dwóch różnych kierunkach, wytwarzając dwa eRNA, jak pokazano na rysunku. Nieaktywny wzmacniacz może być związany przez nieaktywny czynnik transkrypcyjny. Fosforylacja czynnika transkrypcyjnego może go aktywować, a aktywowany czynnik transkrypcyjny może następnie aktywować wzmacniacz, z którym jest związany (patrz na ilustracji mała czerwona gwiazdka przedstawiająca fosforylację czynnika transkrypcyjnego związanego ze wzmacniaczem). Aktywowany wzmacniacz rozpoczyna transkrypcję swojego RNA przed aktywacją promotora w celu zainicjowania transkrypcji informacyjnego RNA z jego genu docelowego.

Dwukierunkowy (ssak)

Promotory dwukierunkowe to krótkie (<1 kbp) międzygenowe regiony DNA między końcami 5' genów w dwukierunkowej parze genów. „Dwukierunkowa para genów” odnosi się do dwóch sąsiednich genów zakodowanych na przeciwnych niciach, których końce 5' są zorientowane ku sobie. Te dwa geny są często spokrewnione funkcjonalnie, a modyfikacja ich wspólnego regionu promotorowego umożliwia ich wspólną regulację, a tym samym koekspresję. Promotory dwukierunkowe są powszechną cechą genomów ssaków . Około 11% ludzkich genów jest sparowanych dwukierunkowo.

Dwukierunkowo sparowane geny w bazie danych Gene Ontology współdzieliły ze swoimi partnerami co najmniej jedną kategorię funkcjonalną przypisaną do bazy danych w 47% przypadków. Analiza mikromacierzy wykazała, że ​​dwukierunkowo sparowane geny ulegają koekspresji w większym stopniu niż geny losowe lub sąsiednie geny jednokierunkowe. Chociaż koekspresja niekoniecznie wskazuje na koregulację, wykazano, że metylacja dwukierunkowych regionów promotorowych obniża oba geny, a demetylacja podwyższa oba geny. Są jednak wyjątki od tego. W niektórych przypadkach (około 11%) wyrażany jest tylko jeden gen z pary dwukierunkowej. W tych przypadkach promotor bierze udział w supresji genu, który nie ulega ekspresji. Mechanizmem za tym może być rywalizacja o te same polimerazy lub modyfikacja chromatyny . Rozbieżna transkrypcja może przesunąć nukleosomy, aby zwiększyć transkrypcję jednego genu lub usunąć związane czynniki transkrypcyjne, aby obniżyć transkrypcję jednego genu.

Niektóre funkcjonalne klasy genów są bardziej sparowane dwukierunkowo niż inne. Jest pięć razy bardziej prawdopodobne, że geny zaangażowane w naprawę DNA będą regulowane przez promotory dwukierunkowe niż przez promotory jednokierunkowe. Białka opiekuńcze są trzy razy bardziej prawdopodobne, a geny mitochondrialne są ponad dwukrotnie bardziej prawdopodobne. Wiele podstawowych genów porządkowych i metabolizmu komórkowego jest regulowanych przez promotory dwukierunkowe. Nadreprezentacja dwukierunkowo sparowanych genów naprawy DNA wiąże te promotory z rakiem . Wydaje się, że czterdzieści pięć procent ludzkich onkogenów somatycznych jest regulowanych przez promotory dwukierunkowe – znacznie więcej niż geny nierakotwórcze. Hipermetylację promotorów między parami genów WNT9A /CD558500, CTDSPL /BC040563 i KCNK15 /BF195580 powiązano z nowotworami.

W promotorach dwukierunkowych zaobserwowano pewne cechy sekwencji, w tym brak kaset TATA , obfitość wysp CpG i symetrię wokół punktu środkowego dominujących Cs i As z jednej strony oraz Gs i Ts z drugiej. Niedawno wykazano, że motyw z sekwencją konsensusową TTCTCGCGAGA, zwany także elementem CGCG , kieruje sterowaną przez PolII dwukierunkową transkrypcją w wyspach CpG. Skrzynki CCAAT są powszechne, podobnie jak w wielu promotorach, które nie mają skrzynek TATA. Ponadto motywy NRF-1, GABPA , YY1 i ACTACAnnTCCC są reprezentowane w promotorach dwukierunkowych ze znacznie większą szybkością niż w promotorach jednokierunkowych. Brak kaset TATA w promotorach dwukierunkowych sugeruje, że kasety TATA odgrywają rolę w określaniu kierunkowości promotorów, ale kontrprzykłady promotorów dwukierunkowych posiadają kasety TATA, a promotory jednokierunkowe bez nich wskazują, że nie mogą być jedynym czynnikiem.

Chociaż termin „promotor dwukierunkowy” odnosi się konkretnie do regionów promotorowych genów kodujących mRNA , testy z lucyferazą wykazały, że ponad połowa genów ludzkich nie ma silnego odchylenia kierunkowego. Badania sugerują, że niekodujące RNA są często powiązane z regionami promotorowymi genów kodujących mRNA. Postawiono hipotezę, że rekrutacja i inicjacja polimerazy RNA II zwykle rozpoczyna się dwukierunkowo, ale rozbieżna transkrypcja zostaje zatrzymana w punkcie kontrolnym później podczas wydłużania. Możliwe mechanizmy stojące za tą regulacją obejmują sekwencje w regionie promotora, modyfikację chromatyny i orientację przestrzenną DNA.

Subgenomiczny

Promotor subgenomowy to promotor dodany do wirusa dla specyficznego genu heterologicznego , w wyniku którego powstaje mRNA dla samego tego genu. Wiele dodatnich wirusów RNA wytwarza te subgenomowe mRNA (sgRNA) jako jedną z powszechnych technik infekcji stosowanych przez te wirusy i generalnie transkrybuje geny późnych wirusów. Promotory subgenomowe mają zakres od 24 nukleotydów ( wirus Sindbis ) do ponad 100 nukleotydów ( wirus nekrotycznej żółtaczki nerwów buraka ) i zwykle znajdują się przed początkiem transkrypcji.

Wykrycie

Opracowano szeroką gamę algorytmów ułatwiających wykrywanie promotorów w sekwencji genomowej, a przewidywanie promotorów jest powszechnym elementem wielu metod przewidywania genów . Region promotora znajduje się przed sekwencjami konsensusowymi -35 i -10. Im region promotora znajduje się bliżej sekwencji konsensusowych, tym częściej będzie miała miejsce transkrypcja tego genu. Nie ma ustalonego wzoru dla regionów promotorowych, tak jak w przypadku sekwencji konsensusowych.

Zmiana ewolucyjna

Superpozycja między rozkładami promotorów z Homo sapiens , Drosophila melanogaster , Oryza sativa i Arabidopsis thaliana . Obszary w kolorze czerwonym reprezentują konserwatywne sekwencje promotorowe.

Zmiany w sekwencjach promotorowych są krytyczne w ewolucji, jak wskazuje stosunkowo stabilna liczba genów w wielu liniach. Na przykład większość kręgowców ma mniej więcej taką samą liczbę genów kodujących białka (około 20 000), które są często wysoce konserwatywne w sekwencji, stąd znaczna część zmian ewolucyjnych musi wynikać ze zmian w ekspresji genów.

Pochodzenie de novo promotorów

Biorąc pod uwagę krótkie sekwencje większości elementów promotorowych, promotory mogą szybko ewoluować z sekwencji losowych. Na przykład w E. coli ~60% sekwencji losowych może ewoluować na poziomie ekspresji porównywalnym z promotorem lac typu dzikiego z tylko jedną mutacją i że ~10% sekwencji losowych może służyć jako aktywne promotory nawet bez ewolucji.

Wiążący

Inicjacja transkrypcji jest wieloetapowym, sekwencyjnym procesem obejmującym kilka mechanizmów: lokalizacja promotora, początkowe odwracalne wiązanie polimerazy RNA, zmiany konformacyjne polimerazy RNA, zmiany konformacyjne DNA, wiązanie trifosforanu nukleozydu (NTP) z funkcjonalnym promotorem polimerazy RNA złożone oraz nieproduktywne i produktywne rozpoczęcie syntezy RNA.

Proces wiązania promotora ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia procesu ekspresji genów.

Lokalizacja

Chociaż holoenzym polimerazy RNA wykazuje wysokie powinowactwo do niespecyficznych miejsc DNA, ta cecha nie pozwala nam wyjaśnić procesu lokalizacji promotora. Ten proces lokalizacji promotora przypisano strukturze holoenzymu do DNA, a sigma 4 do kompleksów DNA.

Choroby związane z nieprawidłową funkcją

Większość chorób ma niejednorodną przyczynę, co oznacza, że ​​jedna „choroba” to często wiele różnych chorób na poziomie molekularnym, chociaż występujące objawy i odpowiedź na leczenie mogą być identyczne. To, jak choroby o różnym pochodzeniu molekularnym reagują na leczenie, jest częściowo omawiane w dyscyplinie farmakogenomiki .

Nie wymieniono tu wielu rodzajów nowotworów związanych z nieprawidłową regulacją transkrypcji w wyniku tworzenia genów chimerycznych poprzez patologiczną translokację chromosomową . Co ważne, interwencja w liczbę lub strukturę białek związanych z promotorem jest kluczem do leczenia choroby bez wpływu na ekspresję niepowiązanych genów, które mają wspólne elementy z genem docelowym. Niektóre geny, których zmiana nie jest pożądana, są zdolne do wpływania na potencjał komórki do przekształcenia się w rak.

Wyspy CpG w promotorach

U ludzi około 70% promotorów zlokalizowanych w pobliżu miejsca startu transkrypcji genu (proksymalne promotory) zawiera wyspę CpG . Wyspy CpG są na ogół od 200 do 2000 par zasad, mają C: G par zasad zawartość> 50%, i mają regiony DNA , w którym cytozyny nukleotydów następuje guaniny nukleotydu i to często występuje w liniowej sekwencji z bazy wzdłuż jego Kierunek 5' → 3' .

Promotory dystalne często zawierają również wyspy CpG, takie jak promotor genu naprawy DNA ERCC1 , gdzie promotor zawierający wyspę CpG znajduje się około 5400 nukleotydów powyżej regionu kodującego genu ERCC1 . Wyspy CpG często występują również w promotorach funkcjonalnych niekodujących RNA, takich jak mikroRNA .

Metylacja wysp CpG stabilnie wycisza geny

U ludzi metylacja DNA zachodzi w pozycji 5' pierścienia pirymidynowego reszt cytozyny w obrębie miejsc CpG, tworząc 5-metylocytozyny . Obecność wielu metylowanych miejsc CpG w wyspach CpG promotorów powoduje stabilne wyciszanie genów. Wyciszanie genu może być inicjowane przez inne mechanizmy, ale często po nim następuje metylacja miejsc CpG w wyspie CpG promotora, aby spowodować stabilne wyciszenie genu.

Promotor hiper/hipometylacji CpG w raku

Ogólnie rzecz biorąc, w progresji do raka setki genów są wyciszane lub aktywowane . Chociaż wyciszanie niektórych genów w nowotworach następuje w wyniku mutacji, duża część wyciszania genów rakotwórczych jest wynikiem zmienionej metylacji DNA (patrz Metylacja DNA w raku ). Metylacja DNA, powodując wyciszenie w raku występuje zazwyczaj w wielu miejscach CpG w wysp CpG , które występują w obrębie promotorów genów kodujących białka.

Zmieniona ekspresja mikroRNA również wycisza lub aktywuje wiele genów w progresji do raka (patrz mikroRNA w raku ). Zmieniona ekspresja zachodzi przez mikroRNA hiper / Hypo-metylowanie z miejsc CpG w wyspach CpG w promotorów kontrolujących transkrypcję mikroRNA .

Wyciszanie genów naprawy DNA poprzez metylację wysp CpG w ich promotorach wydaje się być szczególnie ważne w progresji do raka (patrz metylacja genów naprawy DNA w raku ).

Sekwencje kanoniczne i typu dzikiego

Użycie terminu sekwencja kanoniczna w odniesieniu do promotora jest często problematyczne i może prowadzić do nieporozumień dotyczących sekwencji promotorowych. Kanoniczny oznacza w pewnym sensie doskonały.

W przypadku miejsca wiązania czynnika transkrypcyjnego może istnieć pojedyncza sekwencja, która najsilniej wiąże białko w określonych warunkach komórkowych. Można to nazwać kanonicznym.

Jednak dobór naturalny może faworyzować wiązanie mniej energetyczne jako sposób regulacji wydajności transkrypcji. W tym przypadku najczęstszą sekwencję w populacji możemy nazwać sekwencją typu dzikiego. Może to nawet nie być najkorzystniejsza sekwencja w panujących warunkach.

Ostatnie dowody wskazują również, że kilka genów (w tym protoonkogen c-myc ) ma motywy G-kwadrupleksu jako potencjalne sygnały regulacyjne.

Choroby, które mogą być związane z odmianami

Niektóre przypadki wielu chorób genetycznych są związane ze zmianami w promotorach lub czynnikach transkrypcyjnych.

Przykłady obejmują:

Konstytucyjny a regulowany

Niektóre promotory nazywane są konstytutywnymi, ponieważ są aktywne w każdych warunkach w komórce, podczas gdy inne są regulowane , stając się aktywne w komórce tylko w odpowiedzi na określone bodźce.

Użycie terminu

Niektórzy autorzy, odnosząc się do promotora, mają na myśli promotor + operator ; tj. promotor lac jest indukowalny przez IPTG, co oznacza, że ​​oprócz promotora lac obecny jest również operator lac. Gdyby operator lac nie był obecny, IPTG nie miałby indukowalnego efektu. Innym przykładem jest system Tac-Promoter (Ptac). Zauważ, że tac jest zapisywane jako promotor tac, podczas gdy w rzeczywistości tac jest w rzeczywistości zarówno promotorem, jak i operatorem.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki