Onkogen - Oncogene

Ilustracja przedstawiająca, w jaki sposób normalna komórka przekształca się w komórkę rakową, gdy aktywowany jest onkogen

Onkogenu jest gen , który ma potencjał, aby spowodować raka . W komórkach nowotworowych geny te są często zmutowane lub wyrażane na wysokim poziomie.

Większość normalnych komórek przechodzi zaprogramowaną formę gwałtownej śmierci komórki ( apoptozy ), gdy krytyczne funkcje ulegną zmianie i będą działać nieprawidłowo. Aktywowane onkogeny mogą powodować przetrwanie i proliferację komórek przeznaczonych do apoptozy. Większość onkogenów powstała jako protoonkogeny: normalne geny zaangażowane we wzrost i proliferację komórek lub hamowanie apoptozy. Jeśli poprzez mutację, normalne geny promujące wzrost komórkowy zostaną zwiększone (mutacja wzmocnienia funkcji), predysponują komórkę do raka; dlatego nazywa się je „onkogenami”. Zwykle wiele onkogenów, wraz ze zmutowanymi genami apoptotycznymi lub supresorowymi guza, działa wspólnie, powodując raka. Od lat 70. zidentyfikowano dziesiątki onkogenów w ludzkim raku. Wiele leków przeciwnowotworowych celuje w białka kodowane przez onkogeny.

Historia

Teoria onkogenów została zapowiedziana przez niemieckiego biologa Theodora Boveri w jego książce Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (Concerning of Malignant Tumors) z 1914 roku, w której przewidział istnienie onkogenów (Teilungsfoerdernde Chromosomen), które ulegają wzmocnieniu (im permanenten Übergew podczas rozwoju guza.

Później termin „onkogen” został ponownie odkryty w 1969 roku przez naukowców z National Cancer Institute George Todaro i Roberta Huebnera .

Pierwszy potwierdzony onkogen został odkryty w 1970 roku i został nazwany SRC (wymawiane „sarc”, ponieważ jest to skrót od mięsaka). SRC został po raz pierwszy odkryty jako onkogen w retrowirusie kurcząt . Eksperymenty przeprowadzone przez dr G. Steve Martina z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley wykazały, że SRC jest rzeczywiście genem wirusa, który po zakażeniu działał jak onkogen. Pierwszą sekwencję nukleotydową z v-Src został zsekwencjonowany 1980 AP Czernilofsky et al.

W 1976 r. dr. Dominique Stéhelin  [ fr ] , J. Michael Bishop i Harold E. Varmus z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco wykazali, że onkogeny były aktywowanymi protoonkogenami, tak jak w wielu organizmach, w tym u ludzi. Bishop i Varmus otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 1989 r. za odkrycie komórkowego pochodzenia onkogenów retrowirusowych.

Dr Robertowi Weinbergowi przypisuje się odkrycie pierwszego zidentyfikowanego ludzkiego onkogenu w linii komórek ludzkiego raka pęcherza moczowego . Charakter molekularna mutacji prowadzącej do onkogenezy następnie wyizolowano i scharakteryzowano przez hiszpański biochemik Mariano Barbacid i opublikowane w Nature w 1982 roku dr Barbacid spędził kolejne miesiące rozszerzenie jego badań, w końcu odkrywa, że onkogenu został zmutowany allel od HRAS i charakteryzujący jego mechanizm aktywacji.

Powstałe białko kodowane przez onkogen nazywa się onkoproteiną . Onkogeny odgrywają ważną rolę w regulacji lub syntezie białek związanych ze wzrostem komórek onkogennych. Niektóre onkoproteiny są akceptowane i wykorzystywane jako markery nowotworowe.

Protoonkogen

Proto-onkogenu jest normalny gen, który może stać się w wyniku mutacji onkogenu lub zwiększonej ekspresji . Protoonkogeny kodują białka, które pomagają regulować wzrost i różnicowanie komórek . Protoonkogeny są często zaangażowane w transdukcję sygnału i realizację sygnałów mitogennych , zwykle poprzez ich produkty białkowe . Po nabyciu mutacji aktywującej protoonkogen staje się czynnikiem indukującym nowotwór, onkogenem. Przykłady protoonkogenów obejmują RAS , WNT , MYC , ERK i TRK . Gen MYC jest związany z chłoniakiem Burkitta , który rozpoczyna się, gdy translokacja chromosomowa przesuwa sekwencję wzmacniającą w pobliżu genu MYC. Gen MYC koduje szeroko stosowane czynniki transkrypcyjne. Gdy sekwencja wzmacniająca jest niewłaściwie umieszczona, te czynniki transkrypcyjne są wytwarzane z dużo większą szybkością. Innym przykładem onkogenu jest gen Bcr-Abl znajdujący się na chromosomie Philadelphia , kawałku materiału genetycznego obserwowanego w przewlekłej białaczce szpikowej spowodowanej translokacją fragmentów chromosomów 9 i 22. Bcr-Abl koduje kinazę tyrozynową, która jest konstytutywnie aktywny, co prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek. (Więcej informacji o chromosomie Filadelfia poniżej)

Aktywacja

Od protoonkogenu do onkogenu

Protoonkogen może stać się onkogenem przez stosunkowo niewielką modyfikację swojej pierwotnej funkcji. Istnieją trzy podstawowe metody aktywacji:

  1. Mutacja w proto-onkogenu albo w regionie regulatorowym (na przykład w regionie promotora), można doprowadzić do zmian w strukturze białka, powodując
  2. Wzrost ilości określonego białka (stężenia białka), spowodowany
    • wzrost ekspresji białek (poprzez nieprawidłową regulację)
    • wzrost stabilności białka (mRNA), przedłużający jego istnienie, a tym samym jego aktywność w komórce
    • duplikacja genów (jeden rodzaj nieprawidłowości chromosomowych ), skutkująca zwiększoną ilością białka w komórce
  3. Translokacja chromosomowa (inny rodzaj nieprawidłowy chromosom )
    • Istnieją 2 różne typy translokacji chromosomowych, które mogą wystąpić:
    1. zdarzenia translokacji, które przenoszą protoonkogen do nowego miejsca na chromosomie, co prowadzi do wyższej ekspresji
    2. zdarzenia translokacji, które prowadzą do fuzji między protoonkogenem a drugim genem (tworzy to białko fuzyjne o zwiększonej aktywności rakowej/onkogennej)
      • ekspresja konstytutywnie aktywnego białka hybrydowego . Ten rodzaj mutacji w dzielącej się komórce macierzystej w szpiku kostnym prowadzi do białaczki u dorosłych
      • Chromosom Filadelfia jest przykładem tego typu zdarzenia translokacji. Chromosom ten został odkryty w 1960 roku przez Petera Nowella i Davida Hungerforda i jest fuzją części DNA z chromosomu 22 i chromosomu 9. Złamany koniec chromosomu 22 zawiera gen „BCR”, który łączy się z fragmentem chromosomu 9. który zawiera gen " ABL1 ". Kiedy te dwa fragmenty chromosomów łączą się, geny również łączą się, tworząc nowy gen: „BCR-ABL”. Ten połączony gen koduje białko, które wykazuje wysoką aktywność białkowej kinazy tyrozynowej (aktywność ta wynika z połowy „ABL1” białka). Nieuregulowana ekspresja tego białka aktywuje inne białka biorące udział w cyklu komórkowym i podziałach komórkowych, które mogą powodować niekontrolowany wzrost i podział komórki (komórka staje się rakowata). W rezultacie chromosom Philadelphia jest powiązany z przewlekłą białaczką szpikową (jak wspomniano wcześniej), a także z innymi postaciami białaczki.

Ekspresja onkogenów może być regulowana przez mikroRNA (miRNA), małe RNA o długości 21-25 nukleotydów, które kontrolują ekspresję genów poprzez ich regulację w dół . Mutacje w takich mikroRNA (znanych jako oncomirs ) mogą prowadzić do aktywacji onkogenów. Antysensowne RNA informacyjne mogłyby teoretycznie zostać wykorzystane do blokowania działania onkogenów.

Klasyfikacja

Istnieje kilka systemów klasyfikacji onkogenów, ale nie ma jeszcze powszechnie akceptowanego standardu. Czasami są one pogrupowane zarówno przestrzennie (przemieszczając się z zewnątrz komórki do wewnątrz), jak i chronologicznie (równolegle do „normalnego” procesu transdukcji sygnału). Istnieje kilka powszechnie używanych kategorii:

Kategoria Przykłady Raki Funkcje genów
Czynniki wzrostu , czyli mitogeny c-Sis glejaki , włókniakomięsaki , kostniakomięsaki , raki piersi i czerniaki indukuje proliferację komórek.
Receptorowe kinazy tyrozynowe receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) i receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR), HER2/neu Rak piersi, nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, niedrobnokomórkowy rak płuca i trzustki przekazują sygnały dla wzrostu i różnicowania komórek.
Cytoplazmatyczne kinazy tyrozynowe Rodzina Src, rodzina Syk-ZAP-70 i rodzina kinaz tyrozynowych BTK , gen Abl w CML - chromosom Philadelphia raka jelita grubego i piersi, czerniaka, raka jajnika, raka żołądka, raka głowy i szyi, raka trzustki, raka płuc, raka mózgu i raka krwi pośredniczą w odpowiedziach i aktywacji receptorów proliferacji komórek, migracji, różnicowania i przeżycia
Cytoplazmatyczne kinazy serynowo-treoninowe i ich podjednostki regulacyjne Kinaza Raf i kinazy zależne od cyklin (poprzez nadekspresję ). czerniak złośliwy, rak brodawkowaty tarczycy, rak jelita grubego i rak jajnika zaangażowany w rozwój organizmu, regulację cyklu komórkowego, proliferację komórek, różnicowanie, przeżycie komórek i apoptozę
Regulacyjne GTPazy Białko Ras gruczolakoraki trzustki i jelita grubego, guzy tarczycy i białaczka szpikowa zaangażowany w sygnalizację głównego szlaku prowadzącego do proliferacji komórek.
Czynniki transkrypcyjne myc gen złośliwe chłoniaki T-komórkowe i ostre białaczki szpikowe, rak piersi, rak trzustki, siatkówczak i drobnokomórkowy rak płuc regulują transkrypcję genów, które indukują proliferację komórek.

Dodatkowe właściwości regulatora onkogenetycznego obejmują:

  • Czynniki wzrostu są zwykle wydzielane przez wyspecjalizowane lub niewyspecjalizowane komórki, aby indukować proliferację komórek samych w sobie, sąsiednich komórek lub odległych komórek. Onkogen może powodować wydzielanie przez komórkę czynników wzrostu, nawet jeśli normalnie tego nie robi. W ten sposób indukuje własną niekontrolowaną proliferację ( pętla autokrynna ) i proliferację sąsiednich komórek, prawdopodobnie prowadząc do powstania nowotworu. Może również powodować produkcję hormonów wzrostu w innych częściach ciała.
  • Receptorowe kinazy tyrozynowe dodają grupy fosforanowe do innych białek w celu ich włączenia lub wyłączenia. Kinazy receptorowe dodają grupy fosforanowe do białek receptorowych na powierzchni komórki (który odbiera sygnały białkowe z zewnątrz komórki i przekazuje je do wnętrza komórki). Kinazy tyrozynowe dodają grupy fosforanowe do aminokwasu tyrozyny w białku docelowym. Mogą powodować raka, włączając receptor na stałe (konstytucyjnie), nawet bez sygnałów z zewnątrz komórki.
  • Ras to mała GTPaza, która hydrolizuje GTP do GDP i fosforanu. Ras jest aktywowany przez sygnalizację czynnika wzrostu (tj. EGF, TGFbeta) i działa jako przełącznik binarny (wł./wył.) w szlakach sygnalizacyjnych wzrostu. Efektory niższego rzędu Ras obejmują trzy kinazy białkowe aktywowane mitogenami, kinazę kinazy Raf a MAP (MAPKKK), kinazę kinazy MEK a MAP (MAPKK) i kinazę ERK a MAP (MAPK), które z kolei regulują geny pośredniczące w proliferacji komórek.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki