Pirazynamid - Pyrazinamide

Pirazynamid
Pyrazinamid.svg
Pyrazinamid ball-and-stick.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Rifater, Tebrazid, inni
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682402
Dane licencyjne
Drogi
administracji
Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność >90%
Metabolizm wątroba
Okres półtrwania eliminacji 9 do 10 godzin
Wydalanie nerka
Identyfikatory
  • pirazyno-2-karboksyamid
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
NIAID ChemDB
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.002.470 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 5 H 5 N 3 O
Masa cząsteczkowa 123,115  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • O=C(N)c1nccnc1
  • InChI=1S/C5H5N3O/c6-5(9)4-3-7-1-2-8-4/h1-3H,(H2,6,9) sprawdzaćTak
  • Klucz:IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Pyrazinamid to lek stosowany w leczeniu gruźlicy . W przypadku aktywnej gruźlicy często stosuje się go z ryfampicyną , izoniazydem oraz streptomycyną lub etambutolem . Generalnie nie jest zalecany do leczenia gruźlicy utajonej. Jest przyjmowany doustnie .

Częste działania niepożądane to nudności, utrata apetytu, bóle mięśni i stawów oraz wysypka. Poważniejsze skutki uboczne obejmują dnę moczanową , toksyczność wątroby i wrażliwość na światło słoneczne. Nie jest zalecany u osób z poważnymi chorobami wątroby lub porfirią . Nie jest jasne, czy stosowanie podczas ciąży jest bezpieczne, ale prawdopodobnie jest w porządku podczas karmienia piersią . Pyrazynamid jest w antymykobakteryjnych klasy leków. Jak to działa, nie jest do końca jasne.

Pyrazinamid został po raz pierwszy wyprodukowany w 1936 roku, ale nie wszedł do powszechnego użytku aż do 1972 roku. Znajduje się on na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia . Pirazynamid jest dostępny jako lek generyczny.

Zastosowania medyczne

Pirazynamid stosuje się tylko w połączeniu z innymi lekami, takimi jak izoniazyd i rifampicyny w leczeniu z Mycobacterium tuberculosis , jak i jako terapia bezpośrednio obserwowane (DOT). Nigdy nie jest używany samodzielnie. Nie ma innych wskazanych zastosowań medycznych . W szczególności nie jest stosowany do leczenia innych prątków ; Mycobacterium bovis i Mycobacterium leprae są z natury oporne na pirazynamid.

Pirazynamid stosuje się w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia w celu skrócenia wymaganego czasu leczenia. Schematy nie zawierające pyrazynamidu muszą być przyjmowane przez 9 miesięcy lub dłużej.

Pirazynamid jest silnym lekiem przeciwurykozurii iw związku z tym może być stosowany poza wskazaniami w diagnostyce przyczyn hipourykemii i hiperurykozurii . Działa na URAT1 .

Niekorzystne skutki

Najczęstszym (około 1%) skutkiem ubocznym pirazynamidu są bóle stawów (artralgia), ale zwykle nie są one tak poważne, aby pacjenci musieli przestać go przyjmować. Pirazynamid może wywołać zaostrzenie dny moczanowej poprzez zmniejszenie wydalania kwasu moczowego przez nerki.

Najbardziej niebezpiecznym skutkiem ubocznym pirazynamidu jest hepatotoksyczność , która jest zależna od dawki. Dawna dawka pyrazynamidu wynosiła 40–70 mg/kg na dobę, a częstość występowania polekowego zapalenia wątroby znacznie spadła, odkąd zalecana dawka została zmniejszona do 12–30 mg/kg na dobę. W standardowym czterolekowym schemacie (izoniazyd, ryfampicyna, pyrazynamid, etambutol ) pirazynamid jest najczęstszą przyczyną polekowego zapalenia wątroby. Nie jest możliwe kliniczne odróżnienie zapalenia wątroby wywołanego pirazynamidem od zapalenia wątroby wywołanego przez izoniazyd lub ryfampicynę; wymagane dawkowanie testowe (jest to szczegółowo omówione w leczeniu gruźlicy )

Inne działania niepożądane to nudności i wymioty , anoreksja , niedokrwistość syderoblastyczna , wysypka skórna , pokrzywka , świąd , bolesne oddawanie moczu , śródmiąższowe zapalenie nerek , złe samopoczucie , rzadko porfiria i gorączka .

Farmakokinetyka

Pirazynamid dobrze wchłania się doustnie. Przecina stan zapalny opon mózgowych i jest niezbędnym elementem leczenia gruźliczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych . Jest metabolizowany przez wątrobę, a produkty przemiany materii wydalane są przez nerki.

Pyrazinamid jest rutynowo stosowany w ciąży w Wielkiej Brytanii i na całym świecie; Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleca jej stosowanie w ciąży; a bogate doświadczenie kliniczne pokazuje, że jest bezpieczny. W USA pirazynamidu nie stosuje się w ciąży, powołując się na niewystarczające dowody na bezpieczeństwo. Pirazynamid jest usuwany przez hemodializę , dlatego dawki należy zawsze podawać pod koniec sesji dializy.

Mechanizm akcji

Pyrazinamid jest prolekiem hamującym wzrost M. tuberculosis .

Pirazynamid dyfunduje do ziarniniaka M. tuberculosis , gdzie enzym gruźlicy pirazynamidaza przekształca pirazynamid w aktywną postać kwasu pirazynowego . W kwaśnych warunkach pH 5 do 6, kwas pirazynowy, który powoli wycieka, przekształca się w protonowany kwas sprzężony, który, jak się uważa, łatwo dyfunduje z powrotem do prątków i gromadzi się. Efektem netto jest to, że więcej kwasu pirazynowego gromadzi się wewnątrz pałeczki przy pH kwaśnym niż przy pH obojętnym.

Uważano, że kwas pirazynowy hamuje enzym syntazę kwasów tłuszczowych (FAS) I, który jest wymagany przez bakterię do syntezy kwasów tłuszczowych, chociaż zostało to odrzucone. Sugerowano również, że akumulacja kwasu pirazynowego zaburza potencjał błonowy i zakłóca wytwarzanie energii niezbędnej do przeżycia M. tuberculosis w kwaśnym miejscu infekcji. Jednakże, ponieważ środowisko kwaśne nie jest niezbędne dla podatności na pirazynamid, a leczenie pirazynamidem nie prowadzi do zakwaszenia wewnątrzbakteryjnego ani szybkiego zakłócenia potencjału błony komórkowej, ten model również został zdyskontowany. Zaproponowano, aby kwas pirazynowy wiązał się z rybosomalnym białkiem S1 (RpsA) i hamował trans-translację , ale bardziej szczegółowe eksperymenty wykazały, że nie wykazuje on takiej aktywności.

Obecna hipoteza jest taka, że ​​kwas pirazynowy blokuje syntezę koenzymu A . Kwas pirazynowy słabo wiąże się z dekarboksylazą asparaginianową ( PanD ), powodując jej degradację. Jest to niezwykły mechanizm działania polegający na tym, że pirazynamid nie blokuje bezpośrednio działania celu, ale pośrednio powoduje jego zniszczenie.

Opór

Mutacje w pncA gen M. tuberculosis , która koduje pyrazinamidase pirazynamidu i przekształca do postaci aktywnej kwasu pyrazinoic są odpowiedzialne za większość odporności pirazynamid w M. tuberculosis szczepów. Zidentyfikowano również kilka szczepów opornych na pirazynamid z mutacjami w genie rpsA . Nie ustalono jednak bezpośredniego związku między tymi mutacjami rpsA a opornością na pirazynamid. Odporny na pirazynamid szczep M. tuberculosis DHMH444, który zawiera mutację w regionie kodującym C-końcowy rpsA , jest w pełni wrażliwy na kwas pirazynowy, a oporność tego szczepu na pirazynamidy była wcześniej związana ze zmniejszoną aktywnością pirazynamidazy. Ponadto stwierdzono, że szczep ten jest podatny na pirazynamid w mysim modelu gruźlicy. W związku z tym aktualne dane wskazują, że mutacje rpsA prawdopodobnie nie są związane z opornością na pirazynamid. Obecnie stosuje się trzy główne metody badania oporności na pirazynamid: 1) testy fenotypowe, w których szczep gruźlicy jest hodowany w obecności wzrastających stężeń pirazynamidu, 2) pomiar poziomu enzymu pirazynamidazy wytwarzanej przez szczep gruźlicy, lub 3) poszukiwanie mutacje w genie pncA gruźlicy. Istnieją obawy, że najpowszechniej stosowana metoda badania oporności fenotypowej może przeszacować liczbę opornych szczepów.

Szacuje się, że globalna oporność gruźlicy na pirazynamid wynosi 16% wszystkich przypadków i 60% osób z gruźlicą wielolekooporną .

Skróty

Skróty PZA i Z są standardowe i powszechnie stosowane w literaturze medycznej, chociaż najlepsza praktyka odradza skracanie nazw leków w celu uniknięcia błędów.

Prezentacja

Pyrazinamid jest lekiem generycznym i jest dostępny w wielu różnych postaciach. Tabletki pirazynamidu stanowią największą część standardowego schematu leczenia gruźlicy. Tabletki pyrazynamidu są tak duże, że niektórzy ludzie uważają je za niemożliwe do połknięcia: syrop pyrazynamidowy jest opcją.

Pirazynamid jest również dostępny jako część kombinacji ustalonych dawek z innymi lekami przeciw gruźlicy, takimi jak izoniazyd i ryfampicyna ( przykładem jest Rifater ).

Historia

Pirazynamid został po raz pierwszy odkryty i opatentowany w 1936 r., ale nie był stosowany przeciwko gruźlicy do 1952 r. Jego odkrycie jako środka przeciwgruźliczego było niezwykłe, ponieważ nie wykazuje on działania przeciwko gruźlicy in vitro , ponieważ nie jest aktywny w neutralnym pH, więc zwykle nie byłby oczekuje się, że będzie działać in vivo . Wiadomo jednak, że nikotynamid ma działanie przeciw gruźlicy i uważano, że pirazynamid ma podobne działanie. Eksperymenty na myszach w Lederle i Merck potwierdziły jego zdolność do zabijania gruźlicy i została szybko zastosowana u ludzi.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

  • „Pirazynamid” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.