Metabolizm pirymidyny - Pyrimidine metabolism
Biosynteza pirymidyn zachodzi zarówno w organizmie, jak i poprzez syntezę organiczną.
Biosynteza de novo pirymidyny
Kroki | Enzymy | Produkty | |
1 | syntetaza fosforanu karbamoilu II | fosforan karbamoilu | Jest to regulowany etap biosyntezy pirymidyny u zwierząt. |
2 | transkarbamoliaza asparaginowa ( transferaza karbamoilowa asparaginianowa ) | kwas karbamoilo-asparaginowy | Grupę fosforanową zastępuje asparaginian. Jest to regulowany etap biosyntezy pirymidyny w bakteriach. |
3 | dihydroorotaza | dihydroorotan | Tworzenie pierścieni i odwodnienie. |
4 | dehydrogenaza dihydroorotanowa (jedyny enzym mitochondrialny) | orotować | Dihydroorotan wchodzi następnie do mitochondriów, gdzie jest utleniany poprzez usuwanie wodorów. Jest to jedyny mitochondrialny etap biosyntezy pierścieni nukleotydowych. |
5 | fosforybozylotransferaza orotanowa | OMP | PRPP przekazuje grupę Ribose. |
6 | Dekarboksylaza OMP | UMP | Dekarboksylacja |
kinaza urydyno-cytydynowa 2 | UDP | Fosforylacja. Stosowany jest ATP. | |
kinaza nukleozydowo-difosforanowa | UTP | Fosforylacja. Stosowany jest ATP. | |
Syntaza CTP | CTP | Stosowane są glutamina i ATP. |
Biosynteza de Novo pirymidyny jest katalizowana przez trzy produkty genów CAD, DHODH i UMPS. Pierwsze trzy enzymy procesu są kodowane przez ten sam gen w CAD, który składa się z syntetazy fosforanu karbamoilu II , karbamoilotransferazy asparaginianowej i dihydroorotazy . Dehydrogenaza dihydroorotanowa (DHODH) w przeciwieństwie do CAD i UMPS jest enzymem jednofunkcyjnym i jest zlokalizowana w mitochondriach. UMPS jest dwufunkcyjnym enzymem składającym się z fosforybozylotransferazy orotanowej (OPRT) i dekarboksylazy monofosforanowej orotydyny (OMPDC) . Zarówno CAD, jak i UMPS są zlokalizowane wokół mitochondriów, w cytozolu. W grzybach istnieje podobne białko, ale brakuje mu funkcji dihydroorotazy: inne białko katalizuje drugi etap.
W innych organizmach ( bakterie , archaea i inne eukarionty ) pierwsze trzy etapy są wykonywane przez trzy różne enzymy.
Katabolizm pirymidyn
Pirymidyny są ostatecznie katabolizowane (rozkładane) do CO 2 , H 2 O i mocznika . Cytozyny mogą zostać podzielone na uracyl , który może być następnie dzielony na N-karbamoilo-p-alaninę , a następnie do beta-alaniny , CO 2 i amoniak przez beta-ureidopropionase . Tymina jest rozkładana na β- aminoizomaślan , który może być dalej rozkładany na związki pośrednie prowadzące ostatecznie do cyklu kwasu cytrynowego .
β-aminoizomaślan działa jako przybliżony wskaźnik szybkości obrotu DNA.
Regulamin biosyntezy nukleotydów pirymidynowych
Poprzez hamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego produkty końcowe UTP i UDP zapobiegają katalizowaniu reakcji u zwierząt przez enzym CAD. Odwrotnie, PRPP i ATP działają jako pozytywne efektory, które zwiększają aktywność enzymu.
Farmakoterapia
Farmakologiczne modulowanie metabolizmu pirymidyny ma zastosowanie terapeutyczne.
Inhibitory syntezy pirymidyn stosuje się w czynnym reumatoidalnym zapaleniu stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego i łuszczycowym zapaleniu stawów , a także w stwardnieniu rozsianym . Przykłady obejmują Leflunomid i Teriflunomid .
Prebiotyczna synteza nukleotydów pirymidynowych
Aby zrozumieć, jak powstało życie , potrzebna jest wiedza na temat szlaków chemicznych, które umożliwiają tworzenie kluczowych elementów budulcowych życia w prawdopodobnych warunkach prebiotycznych . RNA World hipoteza głosi, że w pierwotnej zupy istniały free-floating pirymidynowych i purynowych rybonukleotydy , podstawowe cząsteczki, które łączą szeregowo tworząc RNA . Złożone cząsteczki, takie jak RNA, musiały wyłonić się ze stosunkowo małych cząsteczek, których reaktywność była regulowana przez procesy fizykochemiczne. RNA składa się z nukleotydów pirymidynowych i purynowych , z których oba są niezbędne do wiarygodnego przekazywania informacji, a tym samym doboru naturalnego i ewolucji darwinowskiej . Becker i in. pokazali, w jaki sposób nukleozydy pirymidynowe mogą być syntetyzowane z małych cząsteczek i rybozy , napędzane wyłącznie przez cykle mokre-suche.