Protoonkogen RET - RET proto-oncogene
RET protoonkogen koduje receptor kinazy tyrozynowej dla członków z linii komórek glejowych pochodzących czynnika neurotroficznego (GDNF), rodziny pozakomórkowych cząsteczek sygnałowych . Mutacje związane z utratą funkcji RET są związane z rozwojem choroby Hirschsprunga , podczas gdy mutacje związane z nabyciem funkcji są związane z rozwojem różnych typów raka u ludzi , w tym raka rdzeniastego tarczycy , mnogich gruczolaków endokrynnych typu 2A i 2B, guza chromochłonnego i przerostu przytarczyc.
Struktura
RET jest skrótem od „rearanżacja podczas transfekcji ”, ponieważ sekwencja DNA tego genu została pierwotnie odkryta w obrębie linii komórkowej fibroblastów 3T3 po jej transfekcji DNA pobranym z ludzkich komórek chłoniaka . Ludzki gen RET jest zlokalizowany na chromosomie 10 (10q11.2) i zawiera 21 eksonów .
Naturalne alternatywnego składania z RET genu prowadzi do wytwarzania 3 różnych izoform RET białka. RET51, RET43 i RET9 zawierają odpowiednio 51, 43 i 9 aminokwasów w ogonie C-końcowym . Biologiczne role izoform RET51 i RET9 są najlepiej zbadane in vivo, ponieważ są to najczęstsze izoformy, w których występuje RET.
Wspólna dla każdej izoformy jest struktura domenowa . Każde białko jest podzielone na trzy domeny: N-końcową domenę zewnątrzkomórkową z czterema powtórzeniami podobnymi do kadheryny i regionem bogatym w cysteinę , hydrofobową domenę transbłonową i cytoplazmatyczną domenę kinazy tyrozynowej , która jest podzielona przez insercję 27 aminokwasów . W cytoplazmatycznej domenie kinazy tyrozynowej znajduje się 16 tyrozyn (Tyrs) w RET9 i 18 w RET51. Tyr1090 i Tyr1096 są obecne tylko w izoformie RET51.
Zewnątrzkomórkowej domeny RET zawiera dziewięć N-glikozylacji witryn. Opisano, że w pełni glikozylowane białko RET ma masę cząsteczkową 170 kDa, chociaż nie jest jasne, do której izoformy odnosi się ta masa cząsteczkowa.
Aktywacja kinazy
RET jest receptorem dla ligandów rodziny GDNF (GFLs).
W celu uruchomienia RET GFLs najpierw tworząc kompleks z glikozylofosfatydyloinozytolu (GPI) -anchored koreceptora . Same koreceptory są klasyfikowane jako członkowie rodziny białek receptora GDNF-α (GFRα). Różni członkowie rodziny GFRα ( GFRα1 , GFRα2 , GFRα3 , GFRα4 ) wykazują specyficzną aktywność wiązania specyficznych GFL. Po utworzeniu kompleksu GFL-GFRα, kompleks łączy następnie dwie cząsteczki RET, wywołując trans-autofosforylację określonych reszt tyrozynowych w obrębie domeny kinazy tyrozynowej każdej cząsteczki RET. Wykazano, że Tyr900 i Tyr905 w pętli aktywacyjnej (A-loop) domeny kinazy są miejscami autofosforylacji za pomocą spektrometrii masowej . Fosforylacja Tyr905 stabilizuje aktywną konformację kinazy, co z kolei powoduje autofosforylację innych reszt tyrozynowych zlokalizowanych głównie w regionie C-końcowego ogona cząsteczki.
Struktura pokazana po lewej została wzięta z banku danych białkowych o kodzie 2IVT . Struktura jest dimerem utworzonym pomiędzy dwiema cząsteczkami białka, z których każda obejmuje aminokwasy 703-1012 cząsteczki RET, pokrywając wewnątrzkomórkową domenę kinazy tyrozynowej RET . Jedna cząsteczka białka, cząsteczka A, jest pokazana na żółto, a druga, cząsteczka B na szaro. Pętla aktywacyjna jest zabarwiona na fioletowo, a wybrane reszty tyrozyny na zielono. Część pętli aktywacyjnej z cząsteczki B jest nieobecna.
Wykazano, że fosforylacja Tyr981 i dodatkowych tyrozyn Tyr1015, Tyr1062 i Tyr1096, nie objętych powyższą strukturą, jest ważna dla inicjacji wewnątrzkomórkowych procesów transdukcji sygnału .
Rola sygnalizacji RET podczas rozwoju
Myszy z niedoborem GDNF, GFRα1 lub samego białka RET wykazują poważne defekty w rozwoju nerek i jelitowego układu nerwowego . To implikuje transdukcję sygnału RET jako klucz do rozwoju zdrowych nerek i jelitowego układu nerwowego .
Znaczenie kliniczne
Aktywujące mutacje punktowe w RET mogą prowadzić do powstania dziedzicznego zespołu nowotworowego znanego jako zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2 (MEN 2). Istnieją trzy podtypy oparte na obrazie klinicznym: MEN 2A, MEN 2B i rodzinny rak rdzeniasty tarczycy (FMTC). Istnieje wysoki stopień korelacji między pozycją mutacji punktowej a fenotypem choroby.
Rearanżacje chromosomów, które generują gen fuzyjny, skutkujące zestawieniem regionu C-końcowego białka RET z N-końcową częścią innego białka, mogą również prowadzić do konstytutywnej aktywacji kinazy RET. Te typy rearanżacji są związane przede wszystkim z rakiem brodawkowatym tarczycy (PTC), gdzie stanowią 10-20% przypadków, oraz niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC), gdzie stanowią 2% przypadków. W literaturze opisano kilku partnerów fuzyjnych, a najczęstsze w przypadku obu typów raka obejmują KIF5B , CCDC6 i NCOA4 .
Podczas gdy starsze inhibitory multikinaz, takie jak kabozantynib lub wandetanib, wykazywały niewielką skuteczność w zwalczaniu nowotworów wywoływanych przez RET, nowsze selektywne inhibitory (takie jak selperkatynib i pralsetinib ) wykazały znaczną aktywność zarówno w przypadku mutacji, jak i fuzji. Wyniki badania LIBRETTO-001 badającego selperkatynib wykazały przeżycie wolne od progresji wynoszące 17,5 miesiąca w przypadku wcześniej leczonego RET-dodatniego NSCLC i 22 miesiące w przypadku raka tarczycy z RET-dodatnim, co skłoniło FDA do zatwierdzenia obu tych wskazań w maju 2020 r. Kilka innych selektywnych inhibitorów RET jest w trakcie opracowywania, w tym TPX-0046, makrocykliczny inhibitor RET i Src przeznaczony do hamowania mutacji zapewniających oporność na obecne inhibitory.
Baza danych chorób
Baza danych wariantów genów RET na Uniwersytecie w Utah identyfikuje (stan na listopad 2014 r.) 166 mutacji związanych z MEN2 .
Interakcje
Wykazano, że protoonkogen RET wchodzi w interakcje z:
Bibliografia
Dalsza lektura
- inż C, Mulligan LM (1997). „Mutacje protoonkogenu RET w zespołach mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2, sporadycznych guzach i chorobie Hirschsprunga”. Szum. Mutat . 9 (2): 97–109. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)9:2<97::AID-HUMU1>3,0.CO;2-M . PMID 9067749 .
- Hofstra RM, Osinga J, Kupuje CH (1998). „Mutacje w chorobie Hirschsprunga: kiedy mutacja przyczynia się do fenotypu”. Eur. J. Hum. Genet . 5 (4): 180–5. doi : 10.1159/000484760 . PMID 9359036 .
- Nikiforow TAK (2002). „Rearanżacja RET / PTC w guzach tarczycy”. Endokr. Patol . 13 (1): 3-16. doi : 10.1385/EP:13:1:03 . PMID 12114746 . S2CID 23964165 .
- Santoro M, Melillo RM, Carlomagno F, et al. (2004). "Minireview: RET: normalne i nienormalne funkcje" . Endokrynologia . 145 (12): 5448–5451. doi : 10.1210/en.2004-0922 . PMID 15331579 .
- Santoro M, Carlomagno F, Melillo RM, Fusco A (2005). „Dysfunkcja receptora RET w ludzkim raku”. Komórka. Mol. Nauka o życiu . 61 (23): 2954–2964. doi : 10.1007/s00018-004-4276-8 . PMID 15583857 .
- Niccoli-Sire P, Conte-Devolx B (2005). „[Mutacje RET i profilaktyczne leczenie raka rdzeniastego tarczycy]”. Anny. Endokrynol . 66 (3): 168-75. doi : 10.1016/s0003-4266(05)81748-2 . PMID 15988377 .
- Lantieri F, Griseri P, Ceccherini I (2006). „Mechanizmy molekularne wywołanej przez RET patogenezy Hirschsprunga”. Anny. Med . 38 (1): 11–9. doi : 10.1080/07853890500442758 . PMID 16448984 . S2CID 43686346 .
- Ciampi R, Nikiforov YE (2007). „Rearanżacje RET/PTC i mutacje BRAF w powstawaniu nowotworów tarczycy” . Endokrynologia . 148 (3): 936–41. doi : 10.1210/en.2006-0921 . PMID 16946010 .
- Plaza-Menacho I, Burzyński GM, de Groot JW, et al. (2007). „Aktualne koncepcje w genetyce, sygnalizacji i terapii związanej z RET” (PDF) . Trendy Genet . 22 (11): 627–36. doi : 10.1016/j.tig.2006.09.005 . PMID 16979782 .
Zewnętrzne linki
- Wpis GeneReviews/NCBI/NIH/UW dotyczący wielowydzielniczej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 2
- ret+Proto-Onkogen+Białka w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
