Rak nerkowokomórkowy - Renal cell carcinoma

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Rak nerkowokomórkowy
Rak jasnokomórkowy nerkowokomórkowy wysoki mag.jpg
Zdjęcie mikroskopowe najpowszechniejszego typu raka nerkowokomórkowego (jasnokomórkowego) - po prawej stronie zdjęcia; nerka bez guza znajduje się po lewej stronie obrazu. Próbka po nefrektomii. Plama H&E
Specjalność Onkologia

Rak nerkowokomórkowy ( RCC ) to rak nerki wywodzący się z wyściółki proksymalnego kanalika krętego , części bardzo małych rurek w nerce, które transportują pierwotny mocz. RCC jest najczęstszym typem raka nerki u dorosłych i odpowiada za około 90–95% przypadków. Występowanie RCC wskazuje na przewagę mężczyzn nad kobietami w stosunku 1,5: 1. RCC najczęściej występuje między 6 a 7 dekadą życia.

Leczenie początkowe najczęściej polega na częściowym lub całkowitym usunięciu dotkniętej choroby nerek. Tam, gdzie rak nie dał przerzutów (rozprzestrzenił się do innych narządów) ani nie zagłębił się głębiej w tkankach nerki, pięcioletni wskaźnik przeżycia wynosi 65–90%, ale jest znacznie obniżony, gdy rak rozprzestrzeni się.

Organizm jest wyjątkowo dobry w ukrywaniu objawów, w wyniku czego ludzie z rakiem nerkowokomórkowym często mają zaawansowaną chorobę w momencie jej wykrycia. Początkowe objawy RCC często obejmują krew w moczu (występujące u 40% osób dotkniętych chorobą w momencie pierwszej pomocy lekarskiej), ból w boku (40%), guz w jamie brzusznej lub boku (25%), utrata masy ciała (33%), gorączka (20%), wysokie ciśnienie krwi (20%), nocne poty i ogólne złe samopoczucie . W przypadku przerzutów RCC najczęściej rozprzestrzenia się do węzłów chłonnych , płuc , wątroby , nadnerczy , mózgu lub kości. Immunoterapia i terapia celowana poprawiły perspektywy przerzutowego raka nerki.

RCC jest również związany z wieloma zespołami paraneoplastycznymi (PNS), które są stanami wywołanymi przez hormony wytwarzane przez guz lub atak organizmu na guz i występują u około 20% osób z RCC. Zespoły te najczęściej dotyczą tkanek, które nie zostały zaatakowane przez raka. Najczęstsze PNS obserwowane u osób z RCC to: wysoki poziom wapnia we krwi , wysoka liczba czerwonych krwinek , wysoka liczba płytek krwi i wtórna amyloidoza .

objawy i symptomy

Historycznie rzecz biorąc, lekarze oczekiwali, że osoba przedstawi trzy ustalenia. Ta klasyczna triada to 1: krwiomocz , który występuje, gdy w moczu jest krew, 2: ból w boku ciała, który jest bólem z boku ciała między biodrem a żebrami, oraz 3: guz brzucha podobny do wzdęcia, ale większy. Obecnie wiadomo, że ta klasyczna triada objawów występuje tylko w 10–15% przypadków i zwykle wskazuje, że rak nerkowokomórkowy (RCC) jest w zaawansowanym stadium. Obecnie RCC często przebiega bezobjawowo (co oznacza niewiele objawów lub nie ma ich wcale) i na ogół jest wykrywany incydentalnie, gdy dana osoba jest badana pod kątem innych dolegliwości.

Inne oznaki i objawy mogą obejmować krwiomocz ; ból lędźwi; masa brzucha; złe samopoczucie , które jest ogólnym złym samopoczuciem ; utrata masy ciała i / lub utrata apetytu; niedokrwistość wynikająca z depresji erytropoetyny ; erytrocytoza (zwiększona produkcja czerwonych krwinek ) z powodu zwiększonego wydzielania erytropoetyny; żylaki powrózka nasiennego , które jest widoczne u mężczyzn jako powiększenie splotu pampinopodobnego żył drenujących jądro (częściej jądro lewe) nadciśnienie (wysokie ciśnienie krwi) wynikające z wydzielania reniny przez guz; hiperkalcemia , czyli podwyższenie poziomu wapnia we krwi; zaburzenia snu lub nocne poty; nawracające gorączki ; i chroniczne zmęczenie.

Czynniki ryzyka

Styl życia

Największe czynniki ryzyka RCC są związane ze stylem życia; Szacuje się, że do 50% przypadków stanowią palenie tytoniu, otyłość i nadciśnienie (wysokie ciśnienie krwi). Narażenie zawodowe na niektóre chemikalia, takie jak azbest, kadm, ołów, rozpuszczalniki chlorowane, produkty petrochemiczne i WWA ( wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne ) zostało zbadane w wielu badaniach z niejednoznacznymi wynikami. Innym podejrzewanym czynnikiem ryzyka jest długotrwałe stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

Wreszcie, badania wykazały, że kobiety, które przeszły histerektomię, są ponad dwukrotnie większe niż kobiety, które tego nie zrobiły . Z drugiej strony wykazano, że umiarkowane spożycie alkoholu ma działanie ochronne.

Genetyka

Czynniki dziedziczne mają niewielki wpływ na indywidualną podatność, ponieważ najbliżsi krewni osób z RCC mają od dwóch do czterech razy większe ryzyko rozwoju tej choroby. Inne genetycznie sprzężony warunki zwiększają ryzyko raka nerki, włączając dziedzicznego brodawkowatego raka nerki , dziedziczny leiomyomatosis , zespół Birt-Hogg-Dube , zespołem raka przytarczyc szczęką , rodzinną brodawkowatego tarczycy, raka , chorobę von Hippel-Lindau i anemii sierpowatej .

Najbardziej znacząca choroba wpływająca na ryzyko nie jest jednak powiązana genetycznie - u pacjentów z nabytą torbielowatością nerek wymagającą dializy prawdopodobieństwo wystąpienia RCC jest 30 razy większe niż w populacji ogólnej.

Patofizjologia

Guz powstaje z komórek nabłonka cewek proksymalnych nerkowych . Uważa się, że jest to gruczolakorak . Istnieją dwa podtypy: sporadyczny (to znaczy niedziedziczny) i dziedziczny. Oba takie podtypy są związane z mutacjami w krótkim ramieniu chromosomu 3 , przy czym genami implikowanymi są geny supresorowe nowotworów ( VHL i TSC ) lub onkogeny (takie jak c-Met ).

Diagnoza

Pierwszym krokiem podejmowanym w celu zdiagnozowania tego stanu jest rozważenie objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz wywiad lekarski (szczegółowa analiza medyczna poprzedniego stanu zdrowia) w celu oceny wszelkich czynników ryzyka. W oparciu o przedstawione objawy, szereg testów biochemicznych (z użyciem próbek krwi i / lub moczu) można również rozważyć jako część procesu przesiewowego, aby zapewnić wystarczającą analizę ilościową wszelkich różnic w elektrolitach , czynności nerek i wątroby oraz czasach krzepnięcia krwi. . Podczas badania przedmiotowego badanie palpacyjne brzucha może wykazać obecność guza lub powiększenie narządu.

Chociaż choroba ta nie została scharakteryzowana we wczesnych stadiach rozwoju guza, ważne są rozważania oparte na różnych objawach klinicznych, a także oporności na promieniowanie i chemioterapię . Głównymi narzędziami diagnostycznymi do wykrywania raka nerkowokomórkowego są ultrasonografia , tomografia komputerowa (CT) i rezonans magnetyczny (MRI) nerek.

Klasyfikacja

Rak nerkowokomórkowy (RCC) nie jest pojedynczą jednostką, ale raczej zbiorem różnych typów nowotworów , z których każdy pochodzi z różnych części nefronu ( nabłonka lub kanalików nerkowych ) i posiada odrębne cechy genetyczne, cechy histologiczne i, w niektórych zakres, fenotypy kliniczne.

Kariotypowanie oparte na macierzach może być wykorzystane do identyfikacji charakterystycznych aberracji chromosomowych w guzach nerek o trudnej morfologii. Kariotypowanie oparte na macierzach daje dobre wyniki w przypadku guzów zatopionych w parafinie i nadaje się do rutynowego stosowania klinicznego. Zobacz także Wirtualny Kariotyp dla laboratoriów certyfikowanych przez CLIA oferujących macierzowe kariotypowanie guzów litych.

Klasyfikacja nowotworów układu moczowo-płciowego Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2004 r. Obejmuje ponad 40 podtypów nowotworów nerek . Od czasu opublikowania ostatniej iteracji klasyfikacji WHO w 2004 r. Opisano kilka nowych podtypów guzów nerek:

Testy laboratoryjne

Badania laboratoryjne są zwykle wykonywane, gdy u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe, które mogą być charakterystyczne dla niewydolności nerek. Nie są one używane głównie do diagnozowania raka nerki, ze względu na jego bezobjawowy charakter i na ogół są wykrywane incydentalnie podczas testów innych chorób, takich jak choroba pęcherzyka żółciowego . Innymi słowy, nowotwory te zwykle nie są wykrywane, ponieważ nie powodują bólu ani dyskomfortu, gdy zostaną wykryte. Analiza laboratoryjna może zapewnić ocenę ogólnego stanu zdrowia pacjenta i może dostarczyć informacji umożliwiających określenie zaawansowania i stopnia przerzutów do innych części ciała (jeśli wykryto uszkodzenie nerek ) przed rozpoczęciem leczenia.

Badanie moczu

Obecność krwi w moczu jest częstym przypuszczalnym objawem raka nerkowokomórkowego. Hemoglobiny krwi powoduje, że mocz jest rdzawy, brązowe lub czerwono. Alternatywnie, analiza moczu może oznaczać cukier , białko i bakterie, które mogą również służyć jako wskaźniki raka . Pełna morfologia krwi może również dostarczyć dodatkowych informacji dotyczących ciężkości i rozprzestrzeniania się raka .

Pełna liczba krwinek

CBC zapewnia ilościowy pomiar różnych komórek w próbce pełnej krwi pacjenta. Takie komórki badane w tym teście obejmują czerwone krwinki ( erytrocyty ), białe krwinki ( leukocyty ) i płytki krwi ( trombocyty ). Częstym objawem raka nerkowokomórkowego jest niedokrwistość, w wyniku której pacjent wykazuje niedobór czerwonych krwinek. Testy CBC są niezbędne jako narzędzie przesiewowe do badania stanu zdrowia pacjenta przed operacją. Niezgodności z liczbą płytek krwi są również częste wśród tych pacjentów z rakiem i należy rozważyć dalsze testy krzepnięcia, w tym wskaźnik sedymentacji erytrocytów (OB), czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT).

Chemia krwi

Badania biochemiczne krwi są przeprowadzane, jeśli podejrzewa się raka nerkowokomórkowego, ponieważ rak może zwiększać poziomy określonych substancji chemicznych we krwi. Na przykład, stwierdzono nienormalnie wysoki poziom enzymów wątrobowych , takich jak aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT). Stopień zaawansowania raka można również określić na podstawie nieprawidłowego podwyższonego poziomu wapnia, co sugeruje, że rak mógł mieć przerzuty do kości. W takim przypadku lekarz powinien zostać poproszony o wykonanie tomografii komputerowej. Badania biochemiczne krwi oceniają również ogólną czynność nerek i mogą pozwolić lekarzowi na podjęcie decyzji o dalszych badaniach radiologicznych.

Radiologia

Charakterystyczny wygląd raka nerkowokomórkowego (RCC) jest litą zmianą nerkową, która zaburza kontur nerki. Często ma nieregularny lub klapowany brzeg i może być postrzegany jako guzek w dolnej części miednicy lub okolicy brzucha. Tradycyjnie 85 do 90% stałych mas nerkowych okaże się RCC, ale torbielowate guzy nerek mogą być również spowodowane RCC. Jednak postęp w metodach diagnostycznych umożliwia przypadkowe zdiagnozowanie dużej liczby pacjentów z uszkodzeniami nerek, które mogą wydawać się niewielkie i łagodne. Dziesięć procent RCC będzie zawierało zwapnienia , a niektóre zawierają makroskopowy tłuszcz (prawdopodobnie z powodu inwazji i otarcia tłuszczu okołonerkowego). Decydowanie o łagodnym lub złośliwym charakterze guza nerkowego na podstawie jego zlokalizowanej wielkości jest problemem, ponieważ rak nerkowokomórkowy może być również torbielowaty. Ponieważ istnieje kilka łagodnych torbielowatych zmian nerek (zwykła torbiel nerki, krwotoczna torbiel nerki, wielokomorowa torbielowata nefroma , wielotorbielowatość nerek ), radiologowi może czasami być trudno odróżnić łagodną torbielowatą zmianę od złośliwej. Bośniacki system klasyfikacji torbielowatych zmian nerek klasyfikuje je na grupy łagodne i wymagające resekcji chirurgicznej , w oparciu o określone cechy obrazowania.

Główne badania obrazowe wykonywane w celu identyfikacji raka nerkowokomórkowego to tomografia komputerowa miednicy i jamy brzusznej, badanie ultrasonograficzne nerek (ultrasonografia), rezonans magnetyczny, pyelogram dożylny (IVP) czy angiografia nerek. Wśród tych głównych testów diagnostycznych inne badania radiologiczne, takie jak urografia wydalnicza , tomografia emisyjna pozytonu (PET), ultrasonografia , arteriografia , flebografia i skanowanie kości mogą być również stosowane w celu pomocy w ocenie zaawansowania zmian nerkowych i różnicowaniu złośliwe guzy z guzów złośliwych.

Tomografia komputerowa

Skanowanie tomografii komputerowej (CT) ze wzmocnieniem kontrastowym jest rutynowo stosowane do określania stadium raka nerkowokomórkowego w okolicach brzucha i miednicy . Tomografia komputerowa umożliwia rozróżnienie guzów litych od torbielowatych i może dostarczyć informacji o lokalizacji, stadium zaawansowania lub rozprzestrzenianiu się raka na inne narządy pacjenta. Kluczowe części ludzkiego ciała, które są badane pod kątem przerzutów raka nerkowokomórkowego, mogą obejmować żyłę nerkową , węzeł chłonny i zajęcie żyły głównej dolnej . Według badań przeprowadzonych przez Sauk i wsp., Cechy obrazowania wielodetektorowego TK mają zastosowanie w diagnozowaniu pacjentów z jasnym rakiem nerkowokomórkowym poprzez zobrazowanie różnic między tymi komórkami na poziomie cytogennym.

Ultradźwięk

Badanie ultrasonograficzne może być przydatne w ocenie wątpliwych bezobjawowych guzów nerek i torbielowatych zmian w nerkach, jeśli obrazowanie metodą tomografii komputerowej jest niejednoznaczne. Ta bezpieczna i nieinwazyjna procedura radiologiczna wykorzystuje fale dźwiękowe o wysokiej częstotliwości do generowania obrazu wnętrza ciała na monitorze komputera. Obraz generowany przez USG może pomóc w rozpoznaniu raka nerkowokomórkowego na podstawie różnic w odbiciach dźwięku na powierzchni narządów i nieprawidłowych mas tkankowych. Zasadniczo badania ultrasonograficzne mogą określić, czy skład masy nerki jest głównie stały, czy wypełniony płynem.

Przezskórnej biopsji można przeprowadzić radiologa za pomocą ultradźwięków lub tomografii komputerowej do obsługi próbek guza, w celu postawienia diagnozy przez patologii . Nie jest to jednak wykonywane rutynowo, ponieważ przy typowych cechach obrazowania raka nerkowokomórkowego możliwość uzyskania nieprawidłowo ujemnego wyniku w połączeniu z ryzykiem powikłań zdrowotnych dla pacjenta może spowodować, że będzie to niekorzystne z punktu widzenia ryzyka i korzyści. Jednak badania biopsyjne do analizy molekularnej w celu odróżnienia łagodnych od złośliwych guzów nerek są przedmiotem zainteresowania badawczego.

Rezonans magnetyczny

Skany rezonansu magnetycznego (MRI) zapewniają obraz tkanek miękkich w ciele za pomocą fal radiowych i silnych magnesów. Zamiast TK można zastosować rezonans magnetyczny (MRI), jeśli pacjent wykazuje alergię na środek kontrastowy podawany do badania. Czasami przed rezonansem magnetycznym wykonuje się dożylne wstrzyknięcie kontrastowego materiału zwanego gadolinem, aby umożliwić bardziej szczegółowy obraz. Pacjenci poddawani dializie lub osoby z niewydolnością nerek powinni unikać tego kontrastowego materiału, ponieważ może on wywołać rzadkie, ale ciężkie działanie niepożądane znane jako nefrogenne włóknienie układowe. Skanowanie kości lub obrazowanie mózgu nie jest rutynowo wykonywane, chyba że oznaki lub objawy sugerują potencjalne przerzutowe zajęcie tych obszarów. Należy również wziąć pod uwagę skany MRI, aby ocenić rozszerzenie guza, który wyrósł w głównych naczyniach krwionośnych, w tym w żyle głównej jamy brzusznej. MRI można wykorzystać do zaobserwowania możliwego rozprzestrzenienia się raka do mózgu lub rdzenia kręgowego, jeśli u pacjenta wystąpią objawy, które sugerują, że tak może być.

Pyelogram dożylny

Dożylny pyelogram (IVP) jest procedurą przydatną w wykrywaniu nieprawidłowej masy nerek w drogach moczowych . Procedura ta polega na wstrzyknięciu kontrastowego barwnika w ramię pacjenta. Barwnik przemieszcza się z krwiobiegu do nerek, które z czasem przedostają się do nerek i pęcherza. Ten test nie jest konieczny, jeśli wykonano tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny.

Angiografia nerek

Angiografia nerkowa działa na tej samej zasadzie co IVP, ponieważ ten typ promieniowania rentgenowskiego wykorzystuje również kontrastowy barwnik. To badanie radiologiczne jest ważne w diagnozowaniu raka nerkowokomórkowego jako pomoc w badaniu naczyń krwionośnych w nerkach. Ten test diagnostyczny opiera się na środku kontrastowym, który jest wstrzykiwany do tętnicy nerkowej w celu wchłonięcia przez komórki rakowe. Kontrastowy barwnik zapewnia wyraźniejszy zarys nieprawidłowo zorientowanych naczyń krwionośnych, które, jak się uważa, są zaangażowane w nowotwór. Jest to konieczne dla chirurgów, ponieważ umożliwia mapowanie naczyń krwionośnych pacjenta przed operacją.

Inscenizacja

Stopień zaawansowania raka nerkowokomórkowego jest najważniejszym czynnikiem w prognozowaniu jego rokowania. Stopniowanie może być zgodne z systemem klasyfikacji TNM , w którym wielkość i rozległość guza (T), zajęcie węzłów chłonnych (N) i przerzuty (M) są klasyfikowane oddzielnie. Może również korzystać z ogólnego grupowania etapów w etapy I – IV, z nowelizacją AJCC z 1997 r. Opisaną poniżej:

Etap I Guz o średnicy 7 cm (ok. 2 3⁄4 cala) lub mniejszy i ograniczony do nerki. Brak zajęcia węzłów chłonnych lub przerzutów do odległych narządów.
Etap II Guz większy niż 7,0 cm, ale nadal ograniczony do nerki. Brak zajęcia węzłów chłonnych lub przerzutów do odległych narządów.
Etap III
którykolwiek z poniższych
Guz dowolnej wielkości z zajęciem pobliskiego węzła chłonnego, ale bez przerzutów do odległych narządów. Guz w tym stadium może występować z lub bez rozprzestrzeniania się do tkanki tłuszczowej wokół nerki, z lub bez rozprzestrzeniania się do dużych żył prowadzących od nerki do serca.
Nowotwór z rozprzestrzenianiem się do tkanki tłuszczowej wokół nerki i / lub do dużych żył prowadzących od nerki do serca, ale bez przerzutu do węzłów chłonnych ani innych narządów.
Etap IV
którykolwiek z poniższych
Guz, który rozprzestrzenił się bezpośrednio przez tkankę tłuszczową i tkankę podobną do więzadła powięzi otaczającą nerkę.
Zajęcie więcej niż jednego węzła chłonnego w pobliżu nerki
Zajęcie dowolnego węzła chłonnego poza nerką
Odległe przerzuty, takie jak w płucach, kościach lub mózgu.

W momencie rozpoznania 30% raków nerkowokomórkowych rozprzestrzeniło się do żyły nerkowej po tej samej stronie, a 5–10% do żyły głównej dolnej.

Histopatologia

Rak nerkowokomórkowy
Histopatologiczne typy guza nerki ze względną częstością i rokowaniem, w tym rak nerkowokomórkowy i jego podtypy.
Rak nerkowokomórkowy

Ogólny i mikroskopijny wygląd raka nerkowokomórkowego jest bardzo zmienny. Rak nerkowokomórkowy może przedstawiać zaczerwienione obszary, w których nastąpiło krwawienie z naczyń krwionośnych oraz cysty zawierające wodniste płyny. Ciało guza zawiera duże naczynia krwionośne, które mają ściany złożone z komórek rakowych. W badaniu ogólnym często uwidacznia się żółtawy, wielopłatkowy guz w korze nerkowej , który często zawiera strefy martwicy , krwotoku i blizn . W kontekście mikroskopowym wyróżnia się cztery główne podtypy histologiczne raka nerkowokomórkowego: jasnokomórkowy (konwencjonalny rak nerkowokomórkowy, 75%), brodawkowaty (15%), chromofobiczny (5%) i przewód zbiorczy (2%). Zmiany mięsakowate (morfologia i wzorce IHC naśladujące mięsaka, komórki wrzecionowate) można zaobserwować w każdym podtypie RCC i wiążą się z bardziej agresywnym przebiegiem klinicznym i gorszym rokowaniem. Pod mikroskopem świetlnym te komórki nowotworowe mogą wykazywać brodawki , kanaliki lub gniazda i są dość duże, nietypowe i wielokątne.

Ostatnie badania zwróciły uwagę na ścisły związek rodzaju komórek rakowych z agresywnością choroby. Niektóre badania sugerują, że te komórki rakowe gromadzą glikogen i lipidy, ich cytoplazma wydaje się „czysta”, jądra pozostają w środku komórek, a błona komórkowa jest widoczna. Niektóre komórki mogą być mniejsze, z eozynofilową cytoplazmą, przypominającą normalne komórki kanalików. Zrąb jest zredukowany, ale dobrze unaczyniony. Guz uciska otaczający miąższ , tworząc pseudotorebkę.

Najczęstszym typem komórek , w którym występuje rak nerkowokomórkowy, są komórki jasnokomórkowe , których nazwa pochodzi od rozpuszczenia wysokiej zawartości lipidów w cytoplazmie. Uważa się, że przezroczyste komórki są najmniej podatne na rozprzestrzenianie się i zwykle bardziej przychylnie reagują na leczenie. Jednak większość guzów zawiera mieszaninę komórek. Uważa się, że najbardziej agresywnym stadium raka nerki jest ten, w którym guz jest mieszany, zawierający zarówno jasne, jak i ziarniste komórki.

Zalecanym schematem oceny histologicznej RCC jest system Fuhrman (1982), który jest oceną opartą na mikroskopowej morfologii nowotworu z hematoksyliną i eozyną (barwienie H&E). System ten dzieli raka nerkowokomórkowego na stopnie 1, 2, 3, 4 w oparciu o charakterystykę jądrową. Szczegóły systemu klasyfikacji Fuhrman dla RCC przedstawiono poniżej:

Poziom oceny Charakterystyka jądrowa
Klasa I Jądra są okrągłe i jednolite, 10 μm; jąderka są niepozorne lub nieobecne.
Stopień II Jądra mają nieregularny wygląd z objawami tworzenia płatów, 15 μm; jąderka są ewidentne.
Stopień III Jądra wyglądają na bardzo nieregularne, 20 μm; jąderka są duże i wystające.
Klasa IV Jądra wydają się dziwaczne i wielopłatkowe, 20 μm lub więcej; jąderka są widoczne.

Uważa się, że stopień złośliwości jądrowej jest jednym z najważniejszych czynników prognostycznych u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym. Jednak badanie Delahunt i wsp. (2007) wykazali, że klasyfikacja Fuhrmana jest idealna w przypadku raka jasnokomórkowego, ale może nie być odpowiednia w przypadku chromofobowego raka nerkowokomórkowego, a ocena stopnia zaawansowania raka (uzyskana za pomocą tomografii komputerowej) jest korzystniejszym prognostykiem w tej chorobie. W odniesieniu do oceny stopnia zaawansowania raka nerki w 1976 r. Wprowadzono Heidelbergowski system klasyfikacji guzów nerki jako sposób na pełniejsze korelowanie cech histopatologicznych ze zidentyfikowanymi wadami genetycznymi.

Zapobieganie

Ryzyko raka nerkowokomórkowego można zmniejszyć, utrzymując prawidłową masę ciała.

Zarządzanie

Mikrografia materiału zatorowego w nerce usuniętej z powodu raka nerkowokomórkowego (rak nie pokazano). Plama H&E

Rodzaj leczenia zależy od wielu czynników i osoby, z których niektóre obejmują stadium raka nerkowokomórkowego (narządy i części ciała dotknięte / nienaruszone), rodzaj raka nerkowokomórkowego, istniejące wcześniej lub współistniejące schorzenia i ogólny stan zdrowia oraz wiek osoby. Każda forma leczenia ma zarówno ryzyko, jak i korzyści; pracownik służby zdrowia zapewni najlepsze opcje, które będą pasować do indywidualnych okoliczności.

Jeśli rozprzestrzenił się poza nerki, często do węzłów chłonnych , płuc lub głównej żyły nerkowej, stosuje się wiele terapii, w tym zabiegi chirurgiczne i leki. RCC jest w większości przypadków oporny na chemioterapię i radioterapię, ale dobrze reaguje na immunoterapię interleukiną-2 lub interferonem-alfa, terapię biologiczną lub celowaną. We wczesnych stadiach preferowanymi opcjami są krioterapia i chirurgia.

Aktywny nadzór

Aktywny nadzór lub „uważne czekanie” staje się coraz bardziej powszechne w miarę wykrywania niewielkich guzów lub guzów nerek, a także w starszym pokoleniu, gdy operacja nie zawsze jest odpowiednia. Aktywny nadzór obejmuje wykonywanie różnych procedur diagnostycznych, testów i obrazowania w celu monitorowania postępu RCC przed podjęciem bardziej ryzykownej opcji leczenia, takiej jak operacja. Jest to szczególnie przydatne w przypadku osób starszych, pacjentów ze schorzeniami współistniejącymi oraz słabych kandydatów do operacji.

Operacja

W zależności od okoliczności najbardziej odpowiednie mogą być różne procedury.

Zalecanym leczeniem raka nerkowokomórkowego może być nefrektomia lub częściowa nefrektomia , chirurgiczne usunięcie całości lub części nerki. Może to obejmować niektóre z okolicznych narządów, tkanek lub węzłów chłonnych. Jeśli rak występuje tylko w nerkach, co stanowi około 60% przypadków, można go wyleczyć w około 90% przypadków za pomocą operacji .

Małe guzy nerek (<4 cm) leczy się coraz częściej metodą częściowej nefrektomii, jeśli jest to możliwe. Większość tych małych guzów nerek przejawia powolne zachowanie biologiczne z doskonałymi rokowaniami. Częściowa nefrektomia z oszczędzeniem nefronu jest stosowana, gdy guz jest mały (mniej niż 4 cm średnicy) lub gdy pacjent ma inne problemy zdrowotne, takie jak cukrzyca lub nadciśnienie . Częściowa nefrektomia polega na usunięciu tylko dotkniętej tkanki, oszczędzając resztę nerki, powięź Geroty i regionalne węzły chłonne. Pozwala to na większą ochronę nerek w porównaniu z radykalną nefrektomią, a to może przynieść pozytywne długoterminowe korzyści zdrowotne. Większe i bardziej złożone guzy mogą być również leczone przez częściową nefrektomię przez chirurgów z dużym doświadczeniem w chirurgii nerek.

Chirurgiczna nefrektomia może być „radykalna”, jeśli zabieg usuwa całą dotkniętą nerkę, w tym powięź Geroty , nadnercza, który znajduje się po tej samej stronie co dotknięta nerka, a także regionalne węzły chłonne zaotrzewnowe w tym samym czasie. Ta metoda, choć ciężka, jest skuteczna. Ale nie zawsze jest to właściwe, ponieważ jest to poważna operacja, która wiąże się z ryzykiem powikłań zarówno w trakcie, jak i po operacji i może mieć dłuższy czas rekonwalescencji. Należy zauważyć, że druga nerka musi być w pełni sprawna, a tę technikę stosuje się najczęściej, gdy duży guz występuje tylko w jednej nerce.

Guz lewej nerki z zakrzepem w żyle głównej dolnej w prawym przedsionku

W przypadkach, gdy guz rozprzestrzenił się do żyły nerkowej, żyły głównej dolnej i prawdopodobnie prawego przedsionka, również tę część guza można usunąć chirurgicznie. Gdy guz obejmuje żyłę główną dolną, ważne jest, aby sklasyfikować, które części żyły głównej są zajęte i odpowiednio zaplanować, ponieważ czasami całkowita resekcja wymaga nacięcia w klatce piersiowej ze zwiększoną zachorowalnością. Z tego powodu dr Gaetano Ciancio zaadaptował techniki mobilizacji wątroby z przeszczepu wątroby, aby zająć się pozawątrobowym lub nawet nadwątrobowym zakrzepem w jamie głównej dolnej związanym z guzami nerek. Dzięki tej technice można zmobilizować całą żyłę główną dolną brzucha . Ułatwia to dojenie guza poniżej głównych żył wątrobowych przez palce chirurga, omijając potrzebę cięcia piersiowo-brzusznego lub krążenia pozaustrojowego . W przypadku znanych przerzutów chirurgiczna resekcja nerki („nefrektomia cytoredukcyjna”) może poprawić przeżycie, jak również wycięcie pojedynczej zmiany przerzutowej. Nerki są czasami embolizowane przed operacją, aby zminimalizować utratę krwi.

Chirurgia jest coraz częściej wykonywana za pomocą technik laparoskopowych . Operacja ta, powszechnie określana jako operacja kluczowego otworu, nie ma dużych nacięć, które można zobaczyć w klasycznie wykonywanej radykalnej lub częściowej nefrektomii, ale nadal skutecznie usuwa całość lub część nerki. Chirurgia laparoskopowa wiąże się z krótszymi pobytami w szpitalu i szybszym czasem powrotu do zdrowia, ale nadal istnieje ryzyko związane z zabiegiem chirurgicznym. Mają one tę zaletę, że są mniejszym obciążeniem dla pacjenta, a przeżycie wolne od choroby jest porównywalne do przeżycia otwartego. W przypadku niewielkich zmian egzofitycznych, które nie obejmują w znacznym stopniu głównych naczyń lub układu moczowego, można przeprowadzić częściową nefrektomię (określaną również jako „operacja oszczędzająca nefron”). Może to obejmować tymczasowe zatrzymanie dopływu krwi do nerek podczas usuwania masy, a także chłodzenie nerek breją lodową. Można również podawać mannitol, aby ograniczyć uszkodzenie nerek. Odbywa się to zwykle przez otwarte nacięcie, chociaż mniejsze zmiany można wykonać laparoskopowo z pomocą robota lub bez niego.

Laparoskopowa krioterapia może być również wykonane na mniejszych zmian. Zazwyczaj w czasie leczenia pobiera się biopsję. Śródoperacyjne badanie ultrasonograficzne może pomóc w ustaleniu położenia sond zamrażających. Następnie przeprowadza się dwa cykle zamrażania / rozmrażania w celu zabicia komórek nowotworowych. Ponieważ guz nie został usunięty, obserwacja jest bardziej skomplikowana (patrz poniżej), a ogólne wskaźniki wolne od choroby nie są tak dobre, jak te uzyskane po chirurgicznym usunięciu.

Chirurgia w przypadku choroby przerzutowej: jeśli występuje choroba przerzutowa, leczenie chirurgiczne może nadal być realną opcją. Nadal może wystąpić radykalna i częściowa nefrektomia, aw niektórych przypadkach, jeśli przerzut jest niewielki, można go również usunąć chirurgicznie. Zależy to od etapu wzrostu i stopnia rozprzestrzenienia się choroby.

Zabiegi ablacyjne przezskórne

Terapie ablacji przezskórnej wykorzystują wskazówki obrazowe przez radiologów w leczeniu zlokalizowanych guzów, jeśli zabieg chirurgiczny nie jest dobrym rozwiązaniem. Chociaż zastosowanie laparoskopowych technik chirurgicznych do całkowitej nefrektomii zmniejszyło niektóre ryzyko związane z operacją, w niektórych przypadkach jakikolwiek zabieg chirurgiczny będzie nadal niewykonalny. Na przykład osoby starsze, osoby już cierpiące na poważne zaburzenia czynności nerek lub osoby z kilkoma chorobami współistniejącymi nie mają uzasadnienia dla jakiegokolwiek rodzaju operacji.

Sonda jest umieszczana przez skórę i do guza za pomocą obrazowania w czasie rzeczywistym zarówno końcówki sondy, jak i guza za pomocą tomografii komputerowej , ultradźwięków lub nawet rezonansu magnetycznego , a następnie niszczenie guza za pomocą ciepła ( ablacja częstotliwością radiową ) lub zimna ( krioterapia ). Te metody są niekorzystne w porównaniu z tradycyjnymi zabiegami chirurgicznymi, ponieważ patologiczne potwierdzenie całkowitego zniszczenia guza nie jest możliwe. Dlatego też długoterminowa obserwacja ma kluczowe znaczenie dla oceny kompletności ablacji guza. Idealnie, ablacja przezskórna jest ograniczona do guzów mniejszych niż 3,5 cm i stanowi podstawę leczenia. Istnieją jednak przypadki, w których ablację można zastosować w przypadku większych guzów.

Dwa główne typy technik ablacji stosowanych w raku nerkowokomórkowym to ablacja o częstotliwości radiowej i krioablacja .

Ablacja częstotliwością radiową wykorzystuje sondę elektrodową, która jest wprowadzana do dotkniętej tkanki, w celu wysłania częstotliwości radiowych do tkanki w celu wytworzenia ciepła poprzez tarcie cząsteczek wody. Ciepło niszczy tkankę guza. Śmierć komórki zwykle następuje w ciągu kilku minut po wystawieniu na działanie temperatury powyżej 50 ° C.

Krioablacja obejmuje również wprowadzenie sondy do dotkniętego obszaru, jednak zamiast ciepła do zabicia guza stosuje się zimno. Sonda jest chłodzona bardzo zimnymi płynami chemicznymi. Niskie temperatury powodują obumieranie komórek nowotworowych, powodując odwodnienie osmotyczne , które wyciąga wodę z komórki niszcząc enzym , organelle , błonę komórkową i zamrażając cytoplazmę .

Leki celowane

Raki często rozwijają się w nieokiełznany sposób, ponieważ są w stanie wymknąć się układowi odpornościowemu. Immunoterapia to metoda, która aktywuje układ odpornościowy człowieka i wykorzystuje go na swoją korzyść. Został opracowany po zaobserwowaniu, że w niektórych przypadkach wystąpiła spontaniczna regresja. Immunoterapia wykorzystuje to zjawisko i ma na celu zbudowanie odpowiedzi immunologicznej osoby na komórki rakowe.

Inne leki do terapii celowanej hamują czynniki wzrostu, które, jak wykazano, sprzyjają wzrostowi i rozprzestrzenianiu się nowotworów. Większość z tych leków została zatwierdzona w ciągu ostatnich dziesięciu lat. Te zabiegi to:

U pacjentów z rakiem z przerzutami sunitynib prawdopodobnie powoduje większą progresję raka niż pembrolizumab, aksytynib i awelumab. W porównaniu z pembrolizumabem i aksytynibem prawdopodobnie powoduje większą śmierć, ale może nieznacznie zmniejszyć poważne działania niepożądane. W porównaniu z połączeniami immunoterapii (niwolumab i ipilimumab), sunitynib może prowadzić do większej progresji i poważnych skutków. Różnica w progresji, przeżywalności i poważnych skutkach między pazopanibem i sunitibem może być niewielka lub żadna.

Odnotowano również aktywność ipilimumabu, ale nie jest on zatwierdzonym lekiem na raka nerki.

Oczekuje się, że w najbliższej przyszłości dostępnych będzie więcej leków, ponieważ obecnie prowadzonych jest kilka badań klinicznych dotyczących nowych ukierunkowanych terapii, w tym: atezolizumab , varlilumab , durwalumab , awelumab , LAG525 , MBG453 , TRC105 i savolitynib .

Chemoterapia

Chemioterapia i radioterapia nie są tak skuteczne w przypadku RCC. RCC jest w większości przypadków oporny, ale odsetek powodzeń wynosi około 4-5%, ale często jest to krótkotrwały przebieg, z większą liczbą guzów i narośli rozwijających się później.

Terapia adiuwantowa i neoadiuwantowa

Nie stwierdzono, aby terapia adiuwantowa , która odnosi się do terapii wykonywanej po pierwotnej operacji, była korzystna w przypadku raka nerkowokomórkowego. Z kolei terapię neoadiuwantową podaje się przed planowanym pierwotnym lub głównym leczeniem. W niektórych przypadkach wykazano, że terapia neoadiuwantowa zmniejsza rozmiar i stadium raka nerkowokomórkowego, aby następnie umożliwić jego chirurgiczne usunięcie. Jest to nowa forma leczenia, której skuteczność wciąż ocenia się w badaniach klinicznych .

Przerzut

Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (mRCC) to rozprzestrzenianie się pierwotnego raka nerkowokomórkowego z nerki do innych narządów. 25–30% ludzi ma to przerzuty do czasu zdiagnozowania raka nerkowokomórkowego. Ten wysoki odsetek można wytłumaczyć faktem, że objawy kliniczne są na ogół łagodne, dopóki choroba nie przejdzie do cięższego stanu. Najczęstszymi miejscami przerzutów są węzły chłonne, płuca, kości, wątroba i mózg. W jaki sposób rozprzestrzenianie się wpływa na stadium choroby, a tym samym na rokowanie, omówiono w części „Diagnoza” i „Rokowanie”.

MRCC ma złe rokowania w porównaniu z innymi nowotworami, chociaż średni czas przeżycia wydłużył się w ostatnich kilku latach ze względu na postęp w leczeniu. Średni czas przeżycia w 2008 r. Dla przerzutowej postaci choroby wynosił mniej niż rok, a do 2013 r. Poprawił się do średnio 22 miesięcy. Pomimo tej poprawy, 5-letnie przeżycie w przypadku mRCC pozostaje poniżej 10%, a 20–25% chorych nie reaguje na żadne terapie iw tych przypadkach choroba ma szybki postęp.

Dostępne metody leczenia RCC omówione w części „Leczenie” są również istotne dla postaci przerzutowej choroby. Opcje obejmują interleukinę-2, która jest standardową terapią w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym. W latach 2007–2013 zatwierdzono siedem nowych terapii specjalnie dla mRCC (sunitynib, temsirolimus, bewacyzumab, sorafenib, ewerolimus, pazopanib i aksytynib). Te nowe metody leczenia opierają się na fakcie, że raki nerkowokomórkowe są guzami bardzo naczyniowymi - zawierają dużą liczbę naczyń krwionośnych. Leki mają na celu zahamowanie wzrostu nowych naczyń krwionośnych w guzach, a tym samym spowolnienie wzrostu, aw niektórych przypadkach zmniejszenie rozmiaru guzów. Efekty uboczne są niestety dość powszechne w przypadku tych zabiegów i obejmują:

  • Skutki żołądkowo-jelitowe - nudności, wymioty, biegunka, anoreksja
  • Skutki dla układu oddechowego - kaszel, duszność (trudności w oddychaniu)
  • Wpływ na układ sercowo-naczyniowy - nadciśnienie (wysokie ciśnienie krwi)
  • Efekty neurologiczne - krwotok wewnątrzczaszkowy (krwawienie do mózgu), zakrzepica (skrzepy krwi) w mózgu
  • Wpływ na skórę i błony śluzowe - wysypki, zespół dłoniowo -podeszwowy , zapalenie jamy ustnej
  • Zahamowanie czynności szpiku kostnego - powodujące zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie ryzyka infekcji oraz anemii i zmniejszenia liczby płytek krwi
  • Efekty nerkowe - upośledzona czynność nerek
  • Zmęczenie.

Radioterapia i chemioterapia są częściej stosowane w przerzutowej postaci RCC w celu celowania w wtórne guzy kości, wątroby, mózgu i innych narządów. Chociaż nie leczą, terapie te przynoszą ulgę cierpiącym na objawy związane z rozprzestrzenianiem się nowotworów.

Rokowanie

Na rokowanie wpływa kilka czynników, w tym wielkość guza, stopień inwazji i przerzutów, typ histologiczny i stopień jądrowy. Stopień zaawansowania jest najważniejszym czynnikiem wpływającym na wynik raka nerkowokomórkowego. Poniższe liczby są oparte na pacjentach zdiagnozowanych po raz pierwszy w 2001 i 2002 roku przez National Cancer Data Base:

Etap Opis 5-letni wskaźnik przeżycia
ja Ograniczony do nerki 81%
II Rozciągnąć się przez torebkę nerkową, ograniczoną do powięzi Geroty 74%
III Obejmuje żyłę nerkową lub węzły chłonne wnęki 53%
IV Obejmuje guzy inwazyjne dla sąsiednich narządów (z wyjątkiem nadnerczy) lub odległe przerzuty 8%

W koreańskim badaniu oszacowano ogólny 5-letni wskaźnik przeżycia specyficznego dla choroby na 85%. Ogólnie rzecz biorąc, jeśli choroba ogranicza się do nerek, po nefrektomii tylko u 20–30% dochodzi do przerzutów. Bardziej szczegółowe podgrupy wykazują pięcioletni wskaźnik przeżycia wynoszący około 90–95% w przypadku guzów poniżej 4 cm. W przypadku większych guzów ograniczonych do nerki bez inwazji żylnej przeżycie jest nadal stosunkowo dobre i wynosi 80–85%. W przypadku guzów, które rozciągają się przez torebkę nerkową i poza miejscowe inwestycje powięziowe , przeżywalność zmniejsza się do prawie 60%. Czynniki takie jak ogólny stan zdrowia i sprawność fizyczna lub nasilenie objawów mają wpływ na wskaźniki przeżycia. Na przykład młodsze osoby (w wieku 20–40 lat) mają lepsze wyniki pomimo występowania większej liczby objawów podczas prezentacji, prawdopodobnie z powodu niższego wskaźnika rozprzestrzeniania się raka do węzłów chłonnych (stadium III).

Stopień histologiczny związany jest z agresywnością raka i jest klasyfikowany w 4 stopniach, przy czym 1 ma najlepsze rokowanie (5-letnie przeżycie powyżej 89%), a 4 najgorsze (46% 5-letniego przeżycia).

U niektórych osób rak nerkowokomórkowy jest wykrywany, zanim pojawią się objawy (przypadkowo) z powodu tomografii komputerowej (ang. Computed Tomography Imaging) lub USG . Przypadkowo zdiagnozowany rak nerkowokomórkowy (bez objawów) różni się perspektywą od rozpoznanego po wystąpieniu objawów raka nerkowokomórkowego lub przerzutów. Wskaźnik przeżycia 5-letniego był wyższy w przypadku guzów incydentalnych niż objawowych: 85,3% w porównaniu z 62,5%. Przypadkowe zmiany były istotnie niższe niż te wywołujące objawy, ponieważ 62,1% pacjentów z przypadkowym rakiem nerkowokomórkowym obserwowano ze zmianami w I stopniu zaawansowania, a 23% z objawowym rakiem nerkowokomórkowym.

Jeśli doszło do przerzutów do węzłów chłonnych, 5-letnie przeżycie wynosi około 5% do 15%. W przypadku raka nerkowokomórkowego z przerzutami czynniki, które mogą przedstawiać złe rokowanie, obejmują niski poziom sprawności Karnofsky'ego (standardowy sposób pomiaru zaburzeń czynnościowych u pacjentów z rakiem), niski poziom hemoglobiny , wysoki poziom dehydrogenazy mleczanowej w surowicy oraz wysoki skorygowany poziom wapnia w surowicy. W przypadkach bez przerzutów do przewidywania progresji choroby pooperacyjnej można zastosować algorytm punktacji Leibovicha.

Rak nerkowokomórkowy jest jednym z nowotworów najsilniej związanych z zespołami paraneoplastycznymi , najczęściej z powodu ektopowej produkcji hormonów przez guz. Leczenie tych powikłań RCC jest na ogół ograniczone do leczenia raka podstawowego.

Epidemiologia

Częstość występowania choroby jest różna w zależności od czynników geograficznych, demograficznych i, w mniejszym stopniu, dziedzicznych. Istnieje kilka znanych czynników ryzyka, jednak znaczenie innych potencjalnych czynników ryzyka pozostaje bardziej kontrowersyjne. Częstość występowania raka na całym świecie rośnie w tempie około 2–3% na dekadę, aż do ostatnich kilku lat, kiedy liczba nowych przypadków ustabilizowała się.

Częstość występowania RCC różni się w zależności od płci, wieku, rasy i położenia geograficznego na całym świecie. Mężczyźni mają wyższą zapadalność niż kobiety (około 1,6: 1), a zdecydowana większość jest diagnozowana po 65 roku życia. Azjaci mają podobno znacznie niższą zapadalność na RCC niż osoby rasy białej i chociaż kraje afrykańskie mają najniższe odnotowane przypadki, Afroamerykanie mają najwyższą zapadalność na populację w Stanach Zjednoczonych. Kraje rozwinięte mają wyższą zapadalność niż kraje rozwijające się, a najwyższe wskaźniki występują w Ameryce Północnej, Europie i Australii / Nowej Zelandii

Historia

Daniel Sennert wykonany pierwszy wzmianka o guz wynikające w nerkach w swoim tekście practicae medicinae , po raz pierwszy opublikowana w 1613 roku.

Najwcześniejszy jednoznaczny przypadek raka nerki Miril opublikował w 1810 r. Opisał przypadek 35-letniej Françoise Levelly, która zgłosiła się do Szpitala Miejskiego w Brześciu 6 kwietnia 1809 r., Prawdopodobnie w późnych stadiach ciąży.

Koenig opublikował pierwszą klasyfikację guzów nerek na podstawie makroskopowej morfologii w 1826 r. Koenig podzielił guzy na postacie kulszowe, tłuszczakowate, grzybicze i rdzeniowe.

Kontrowersje związane z hipernephroma

Po klasyfikacji guza naukowcy podjęli próbę zidentyfikowania tkanki pochodzenia raka nerki.

Patogeneza nerkowych nowotworów nabłonkowych był rozważany od dziesięcioleci. Debatę zapoczątkował Paul Grawitz, kiedy w 1883 roku opublikował swoje obserwacje dotyczące morfologii małych, żółtych guzów nerek . Grawitz doszedł do wniosku, że tylko guzy pęcherzykowe mają pochodzenie nadnerczy , podczas gdy guzy brodawkowate pochodzą z tkanki nerkowej .

W 1893 roku Paul Sudeck zakwestionował teorię postulowaną przez Grawitza, publikując opisy guzów nerek, w których zidentyfikował atypowe cechy w kanalikach nerkowych i zauważył gradację tych nietypowych cech między kanalikami a sąsiednim nowotworem złośliwym . W 1894 roku Otto Lubarsch , który poparł teorię postulowaną przez Grawitza, ukuł termin guz nadnerczy , który został zmieniony na hipernephroma przez Feliksa Victora Birch-Hirschfelda w celu opisania tych guzów.

Ostrą krytykę Grawitza przedstawił w 1908 roku Oskar Stoerk, który uznał, że nadnerczowe pochodzenie guzów nerek jest nieudowodnione. Pomimo nieodpartych argumentów przeciwko teorii postulowanej przez Grawitza, w literaturze utrzymywał się termin hipernephroma z powiązanymi z nim konotacjami nadnerczy.

Foot and Humphreys oraz Foote i wsp. wprowadzili termin rak nerkowokomórkowy, aby podkreślić pochodzenie tych guzów z kanalików nerkowych . Ich oznaczenie zostało nieznacznie zmienione przez Fettera do obecnie powszechnie akceptowanego terminu rak nerkowokomórkowy .

Przekonujące dowody na rozstrzygnięcie debaty przedstawili Oberling i wsp. w 1959 roku, który badał ultrastrukturę jasnych komórek z ośmiu raków nerki . Okazało się, że cytoplazma komórek nowotworowych zawierała liczne mitochondria oraz złogi glikogenu i tłuszczu. Zidentyfikowali błony cytoplazmatyczne wstawione prostopadle do błony podstawnej z niekiedy komórkami zawierającymi mikrokosmki wzdłuż wolnych granic. Doszli do wniosku, że te cechy wskazują, że guzy powstały z komórek nabłonka kanalików krętych nerkowych , ostatecznie rozstrzygając jedną z najbardziej dyskutowanych kwestii w patologii nowotworów .

Zobacz też

Bibliografia

Linki zewnętrzne

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne