Rezerpina - Reserpine

rezerpina
Rezerpina.svg
Dane kliniczne
AHFS / Drugs.com Informacje o narkotykach konsumenckich
MedlinePlus a601107
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustny
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 50%
Metabolizm jelita/wątroba
Okres półtrwania eliminacji faza 1 = 4,5h,
faza 2 = 271h,
średnia = 33h
Wydalanie 62% kału / 8% moczu
Identyfikatory
  • (3β,16β,17α,18β,20α)-11,17-dimetoksy-18-[(3,4,5-trimetoksybenzoilo)oksy]johimban-16-karboksylan metylu
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.000.044 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 33 H 40 N 2 O 9
Masa cząsteczkowa 608,68  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • [H][C@]26C[C@H](OC(=O)c1cc(OC)c(OC)c(OC)c1)[C@H](OC)[C@H](C (=O)OC)[C@@]2([H])C[C@]5([H])c4[nH]c3cc(OC)ccc3c4CCN5C6
  • InChI=1S/C33H40N2O9/c1-38-19-7-8-20-21-9-10-35-16-18-13-27(44-32(36)17-11-25(39-2) 30(41-4)26(12-17)40-3)31(42-5)28(33(37)43-6)22(18)15-24(35)29(21)34-23( 20)14-19/h7-8,11-12,14,18,22,24,27-28,31,34H,9-10,13,15-16H2,1-6H3/t18-,22+, 24-,27-,28+,31+/m1/s1 sprawdzaćTak
  • Klucz:QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Rezerpina jest lekiem stosowanym w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi , zwykle w połączeniu z diuretykiem tiazydowym lub lekiem rozszerzającym naczynia krwionośne. Duże badania kliniczne wykazały, że skojarzone leczenie rezerpiną i diuretykiem tiazydowym zmniejsza śmiertelność osób z nadciśnieniem. Chociaż stosowanie rezerpiny jako leku solo spadło od czasu jej pierwszego zatwierdzenia przez FDA w 1955 r., łączne stosowanie rezerpiny i tiazydowego środka moczopędnego lub środka rozszerzającego naczynia krwionośne jest nadal zalecane u pacjentów, u których nie udało się osiągnąć odpowiedniego obniżenia ciśnienia krwi po pierwszym: sama linia leczenia farmakologicznego. Kombinowana pigułka rezerpina- hydrochlorotiazyd była 17. najczęściej przepisywaną z 43 złożonych pigułek przeciwnadciśnieniowych dostępnych w 2012 roku.

Działanie przeciwnadciśnieniowe rezerpiny wynika w dużej mierze z jej działania antynoradrenergicznego, które jest wynikiem jej zdolności do usuwania katecholamin (m.in. neuroprzekaźników monoaminowych ) z obwodowych zakończeń nerwów współczulnych . Substancje te są zwykle zaangażowane w kontrolowanie częstości akcji serca, siły skurczu serca i obwodowego oporu naczyniowego.

W dawkach od 0,05 do 0,2 mg na dobę rezerpina jest dobrze tolerowana; najczęstszym działaniem niepożądanym jest zatkany nos.

Rezerpinę stosowano również do łagodzenia objawów psychotycznych . Przegląd wykazał, że u osób ze schizofrenią rezerpina i chlorpromazyna miały podobne wskaźniki działań niepożądanych, ale rezerpina była mniej skuteczna niż chlorpromazyna w poprawianiu ogólnego stanu osoby.

Zastosowania

Zastosowanie medyczne

Rezerpina jest zalecana jako alternatywny lek w leczeniu nadciśnienia przez JNC 8. W przeglądzie Cochrane z 2016 r. rezerpina jest tak samo skuteczna jak inne leki przeciwnadciśnieniowe pierwszego rzutu w obniżaniu ciśnienia krwi. Połączenie rezerpiny z diuretykiem tiazydowym jest jednym z niewielu leków zmniejszających śmiertelność w randomizowanych, kontrolowanych badaniach : The Hypertension Detection and Follow-up Program, The Veterans Administration Cooperative Study Group in Anti-hypertensive Agents oraz Skurczowe nadciśnienie u osób starszych Program. Ponadto rezerpinę uwzględniono jako drugorzędową opcję hipotensyjną u pacjentów, którzy nie osiągnęli docelowych wartości obniżenia ciśnienia krwi w badaniu ALLHAT.

Wcześniej stosowano go w leczeniu objawów dyskinezy u pacjentów cierpiących na chorobę Huntingtona , ale obecnie preferowane są leki alternatywne.

Dzienna dawka rezerpiny w leczeniu hipotensyjnym wynosi od 0,05 do 0,25 mg. Stosowanie rezerpiny jako leku przeciwpsychotycznego zostało prawie całkowicie porzucone, ale ostatnio powróciła jako leczenie wspomagające, w połączeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, tak że bardziej oporni pacjenci otrzymują blokadę dopaminy z innych leków przeciwpsychotycznych i zmniejszenie dopaminy przez rezerpinę. Dawki dla tego rodzaju dodatkowego celu mogą być utrzymywane na niskim poziomie, co skutkuje lepszą tolerancją. Początkowo w leczeniu chorób psychotycznych stosowano dawki od 0,5 mg do 40 mg dziennie.

Dawki przekraczające 3 mg dziennie często wymagały zastosowania leku antycholinergicznego w celu zwalczania nadmiernej aktywności cholinergicznej w wielu częściach ciała oraz parkinsonizmu. W leczeniu wspomagającym dawki są zazwyczaj utrzymywane na poziomie 0,25 mg dwa razy dziennie lub poniżej.

Weterynaryjny

Rezerpina jest stosowana jako długo działający środek uspokajający do ujarzmienia koni pobudliwych lub trudnych i była nielegalnie używana do uspokajania koni pokazowych, koni na sprzedaż oraz w innych okolicznościach, w których pożądany może być "cichszy" koń.

Efekty antybakteryjne

Rezerpina hamuje tworzenie biofilmów przez Staphylococcus aureus oraz hamuje aktywność metaboliczną bakterii obecnych w biofilmach.

Niekorzystne skutki

W dawkach mniejszych niż 0,2 mg/dobę rezerpina ma niewiele działań niepożądanych, z których najczęstszym jest przekrwienie błony śluzowej nosa.

Rezerpina może powodować: przekrwienie błony śluzowej nosa, nudności, wymioty, przyrost masy ciała, nietolerancję żołądkową, owrzodzenie żołądka (z powodu zwiększonej aktywności cholinergicznej w tkance żołądka i upośledzonej jakości śluzówki), skurcze żołądka i biegunkę. Lek powoduje niedociśnienie i bradykardię oraz może nasilać astmę. Zatkany nos i zaburzenia erekcji to inne konsekwencje blokady alfa.

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy przy wyższych dawkach (0,5 mg lub więcej) obejmuje senność, zawroty głowy, koszmary senne, parkinsonizm, ogólne osłabienie i zmęczenie.

Badania wysokich dawek na gryzoniach wykazały, że rezerpina powoduje między innymi gruczolakowłókniaka piersi i nowotwory złośliwe pęcherzyków nasiennych. Wczesne sugestie, że rezerpina powoduje raka piersi u kobiet (ryzyko w przybliżeniu podwojone) nie zostały potwierdzone. Może również powodować hiperprolaktynemię .

Rezerpina przenika do mleka matki i jest szkodliwa dla niemowląt karmionych piersią, dlatego w miarę możliwości należy jej unikać podczas karmienia piersią.

Może powodować nadmierny spadek ciśnienia krwi w dawkach potrzebnych do leczenia lęku, depresji lub psychozy.

Mechanizm akcji

Rezerpina nieodwracalnie blokuje pęcherzykowe transportery monoaminowe sprzężone z H + , VMAT1 i VMAT2 . VMAT1 ulega ekspresji głównie w komórkach neuroendokrynnych. VMAT2 jest wyrażany głównie w neuronach. Zatem to właśnie blokada neuronalnego VMAT2 przez rezerpinę hamuje wychwyt i zmniejsza zapasy neuroprzekaźników monoaminowych, noradrenaliny , dopaminy , serotoniny i histaminy w pęcherzykach synaptycznych neuronów. VMAT2 normalnie transportuje wolną wewnątrzkomórkową norepinefrynę, serotoninę i dopaminę w presynaptycznym zakończeniu nerwu do pęcherzyków presynaptycznych w celu późniejszego uwolnienia do szczeliny synaptycznej („ egzocytoza ”). Niezabezpieczone neuroprzekaźniki są metabolizowane przez MAO (jak również przez COMT ), przyczepione do zewnętrznej błony mitochondriów w cytozolu zakończeń aksonów i w konsekwencji nigdy nie pobudzają komórki postsynaptycznej. Tak więc rezerpina zwiększa usuwanie neuroprzekaźników monoaminowych z neuronów, zmniejszając wielkość puli neuroprzekaźników, a tym samym zmniejszając amplitudę uwalniania neuroprzekaźników. Ponieważ uzupełnienie wyczerpanych VMAT może zająć organizmowi od kilku dni do kilku tygodni, działanie rezerpiny jest długotrwałe.

Szlak biosyntezy

Rezerpina to jeden z kilkudziesięciu alkaloidów indolowych wyizolowanych z rośliny Rauvolfia serpentina . W roślinie Rauvolfia tryptofan jest materiałem wyjściowym w szlaku biosyntezy rezerpiny i jest przekształcany w tryptaminę przez enzym dekarboksylazę tryptofanu. Tryptamina jest łączona z sekologaniną w obecności enzymu syntetazy strictozydynowej i daje strictozydynę. Różne reakcje konwersji enzymatycznej prowadzą do syntezy rezerpiny ze strictozydyny.

Historia

Rezerpinę wyizolowano w 1952 r. z wysuszonego korzenia Rauvolfia serpentina (indyjski korzeń węża), który był znany jako Sarpagandha i był używany przez wieki w Indiach do leczenia szaleństwa, a także gorączki i ukąszeń węży — Mahatma Gandhi używał jej jako środka środek uspokajający . Po raz pierwszy został użyty w Stanach Zjednoczonych przez Roberta Wallace'a Wilkinsa w 1950 roku. Jego strukturę molekularną wyjaśniono w 1953 roku, a naturalną konfigurację opublikowano w 1955. Został wprowadzony w 1954 roku, dwa lata po chloropromazynie . Pierwsza całkowita synteza została dokonana przez RB Woodwarda w 1958 roku.

Rezerpina miała również duży wpływ na promowanie myśli o hipotezie biogennej aminy o depresji. Pośredniczone przez rezerpinę zubożenie neuroprzekaźników monoaminowych w synapsach jest często cytowane jako dowód na teorię, że zubożenie neuroprzekaźników monoaminowych powoduje późniejszą depresję u ludzi (por. hipoteza monoaminowa ). Jednak twierdzenie to nie jest pozbawione kontrowersji. Depresja wywołana rezerpiną jest uważana przez niektórych badaczy za mit, podczas gdy inni twierdzą, że herbaty z korzeni roślin zawierające rezerpinę mają uspokajające, uspokajające działanie, które można uznać za antydepresyjne. Warto zauważyć, że rezerpina była pierwszym związkiem, który okazał się skutecznym antydepresantem w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo.

Bibliografia

Zewnętrzne linki