Rezerpina - Reserpine
Dane kliniczne | |
---|---|
AHFS / Drugs.com | Informacje o narkotykach konsumenckich |
MedlinePlus | a601107 |
Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
Drogi administracji |
Doustny |
Kod ATC | |
Status prawny | |
Status prawny | |
Dane farmakokinetyczne | |
Biodostępność | 50% |
Metabolizm | jelita/wątroba |
Okres półtrwania eliminacji | faza 1 = 4,5h, faza 2 = 271h, średnia = 33h |
Wydalanie | 62% kału / 8% moczu |
Identyfikatory | |
| |
Numer CAS | |
Identyfikator klienta PubChem | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CZEBI | |
CHEMBL | |
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
Karta informacyjna ECHA | 100.000.044 |
Dane chemiczne i fizyczne | |
Formuła | C 33 H 40 N 2 O 9 |
Masa cząsteczkowa | 608,68 g·mol -1 |
Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
(zweryfikować) |
Rezerpina jest lekiem stosowanym w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi , zwykle w połączeniu z diuretykiem tiazydowym lub lekiem rozszerzającym naczynia krwionośne. Duże badania kliniczne wykazały, że skojarzone leczenie rezerpiną i diuretykiem tiazydowym zmniejsza śmiertelność osób z nadciśnieniem. Chociaż stosowanie rezerpiny jako leku solo spadło od czasu jej pierwszego zatwierdzenia przez FDA w 1955 r., łączne stosowanie rezerpiny i tiazydowego środka moczopędnego lub środka rozszerzającego naczynia krwionośne jest nadal zalecane u pacjentów, u których nie udało się osiągnąć odpowiedniego obniżenia ciśnienia krwi po pierwszym: sama linia leczenia farmakologicznego. Kombinowana pigułka rezerpina- hydrochlorotiazyd była 17. najczęściej przepisywaną z 43 złożonych pigułek przeciwnadciśnieniowych dostępnych w 2012 roku.
Działanie przeciwnadciśnieniowe rezerpiny wynika w dużej mierze z jej działania antynoradrenergicznego, które jest wynikiem jej zdolności do usuwania katecholamin (m.in. neuroprzekaźników monoaminowych ) z obwodowych zakończeń nerwów współczulnych . Substancje te są zwykle zaangażowane w kontrolowanie częstości akcji serca, siły skurczu serca i obwodowego oporu naczyniowego.
W dawkach od 0,05 do 0,2 mg na dobę rezerpina jest dobrze tolerowana; najczęstszym działaniem niepożądanym jest zatkany nos.
Rezerpinę stosowano również do łagodzenia objawów psychotycznych . Przegląd wykazał, że u osób ze schizofrenią rezerpina i chlorpromazyna miały podobne wskaźniki działań niepożądanych, ale rezerpina była mniej skuteczna niż chlorpromazyna w poprawianiu ogólnego stanu osoby.
Zastosowania
Zastosowanie medyczne
Rezerpina jest zalecana jako alternatywny lek w leczeniu nadciśnienia przez JNC 8. W przeglądzie Cochrane z 2016 r. rezerpina jest tak samo skuteczna jak inne leki przeciwnadciśnieniowe pierwszego rzutu w obniżaniu ciśnienia krwi. Połączenie rezerpiny z diuretykiem tiazydowym jest jednym z niewielu leków zmniejszających śmiertelność w randomizowanych, kontrolowanych badaniach : The Hypertension Detection and Follow-up Program, The Veterans Administration Cooperative Study Group in Anti-hypertensive Agents oraz Skurczowe nadciśnienie u osób starszych Program. Ponadto rezerpinę uwzględniono jako drugorzędową opcję hipotensyjną u pacjentów, którzy nie osiągnęli docelowych wartości obniżenia ciśnienia krwi w badaniu ALLHAT.
Wcześniej stosowano go w leczeniu objawów dyskinezy u pacjentów cierpiących na chorobę Huntingtona , ale obecnie preferowane są leki alternatywne.
Dzienna dawka rezerpiny w leczeniu hipotensyjnym wynosi od 0,05 do 0,25 mg. Stosowanie rezerpiny jako leku przeciwpsychotycznego zostało prawie całkowicie porzucone, ale ostatnio powróciła jako leczenie wspomagające, w połączeniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi, tak że bardziej oporni pacjenci otrzymują blokadę dopaminy z innych leków przeciwpsychotycznych i zmniejszenie dopaminy przez rezerpinę. Dawki dla tego rodzaju dodatkowego celu mogą być utrzymywane na niskim poziomie, co skutkuje lepszą tolerancją. Początkowo w leczeniu chorób psychotycznych stosowano dawki od 0,5 mg do 40 mg dziennie.
Dawki przekraczające 3 mg dziennie często wymagały zastosowania leku antycholinergicznego w celu zwalczania nadmiernej aktywności cholinergicznej w wielu częściach ciała oraz parkinsonizmu. W leczeniu wspomagającym dawki są zazwyczaj utrzymywane na poziomie 0,25 mg dwa razy dziennie lub poniżej.
Weterynaryjny
Rezerpina jest stosowana jako długo działający środek uspokajający do ujarzmienia koni pobudliwych lub trudnych i była nielegalnie używana do uspokajania koni pokazowych, koni na sprzedaż oraz w innych okolicznościach, w których pożądany może być "cichszy" koń.
Efekty antybakteryjne
Rezerpina hamuje tworzenie biofilmów przez Staphylococcus aureus oraz hamuje aktywność metaboliczną bakterii obecnych w biofilmach.
Niekorzystne skutki
W dawkach mniejszych niż 0,2 mg/dobę rezerpina ma niewiele działań niepożądanych, z których najczęstszym jest przekrwienie błony śluzowej nosa.
Rezerpina może powodować: przekrwienie błony śluzowej nosa, nudności, wymioty, przyrost masy ciała, nietolerancję żołądkową, owrzodzenie żołądka (z powodu zwiększonej aktywności cholinergicznej w tkance żołądka i upośledzonej jakości śluzówki), skurcze żołądka i biegunkę. Lek powoduje niedociśnienie i bradykardię oraz może nasilać astmę. Zatkany nos i zaburzenia erekcji to inne konsekwencje blokady alfa.
Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy przy wyższych dawkach (0,5 mg lub więcej) obejmuje senność, zawroty głowy, koszmary senne, parkinsonizm, ogólne osłabienie i zmęczenie.
Badania wysokich dawek na gryzoniach wykazały, że rezerpina powoduje między innymi gruczolakowłókniaka piersi i nowotwory złośliwe pęcherzyków nasiennych. Wczesne sugestie, że rezerpina powoduje raka piersi u kobiet (ryzyko w przybliżeniu podwojone) nie zostały potwierdzone. Może również powodować hiperprolaktynemię .
Rezerpina przenika do mleka matki i jest szkodliwa dla niemowląt karmionych piersią, dlatego w miarę możliwości należy jej unikać podczas karmienia piersią.
Może powodować nadmierny spadek ciśnienia krwi w dawkach potrzebnych do leczenia lęku, depresji lub psychozy.
Mechanizm akcji
Rezerpina nieodwracalnie blokuje pęcherzykowe transportery monoaminowe sprzężone z H + , VMAT1 i VMAT2 . VMAT1 ulega ekspresji głównie w komórkach neuroendokrynnych. VMAT2 jest wyrażany głównie w neuronach. Zatem to właśnie blokada neuronalnego VMAT2 przez rezerpinę hamuje wychwyt i zmniejsza zapasy neuroprzekaźników monoaminowych, noradrenaliny , dopaminy , serotoniny i histaminy w pęcherzykach synaptycznych neuronów. VMAT2 normalnie transportuje wolną wewnątrzkomórkową norepinefrynę, serotoninę i dopaminę w presynaptycznym zakończeniu nerwu do pęcherzyków presynaptycznych w celu późniejszego uwolnienia do szczeliny synaptycznej („ egzocytoza ”). Niezabezpieczone neuroprzekaźniki są metabolizowane przez MAO (jak również przez COMT ), przyczepione do zewnętrznej błony mitochondriów w cytozolu zakończeń aksonów i w konsekwencji nigdy nie pobudzają komórki postsynaptycznej. Tak więc rezerpina zwiększa usuwanie neuroprzekaźników monoaminowych z neuronów, zmniejszając wielkość puli neuroprzekaźników, a tym samym zmniejszając amplitudę uwalniania neuroprzekaźników. Ponieważ uzupełnienie wyczerpanych VMAT może zająć organizmowi od kilku dni do kilku tygodni, działanie rezerpiny jest długotrwałe.
Szlak biosyntezy
Rezerpina to jeden z kilkudziesięciu alkaloidów indolowych wyizolowanych z rośliny Rauvolfia serpentina . W roślinie Rauvolfia tryptofan jest materiałem wyjściowym w szlaku biosyntezy rezerpiny i jest przekształcany w tryptaminę przez enzym dekarboksylazę tryptofanu. Tryptamina jest łączona z sekologaniną w obecności enzymu syntetazy strictozydynowej i daje strictozydynę. Różne reakcje konwersji enzymatycznej prowadzą do syntezy rezerpiny ze strictozydyny.
Historia
Rezerpinę wyizolowano w 1952 r. z wysuszonego korzenia Rauvolfia serpentina (indyjski korzeń węża), który był znany jako Sarpagandha i był używany przez wieki w Indiach do leczenia szaleństwa, a także gorączki i ukąszeń węży — Mahatma Gandhi używał jej jako środka środek uspokajający . Po raz pierwszy został użyty w Stanach Zjednoczonych przez Roberta Wallace'a Wilkinsa w 1950 roku. Jego strukturę molekularną wyjaśniono w 1953 roku, a naturalną konfigurację opublikowano w 1955. Został wprowadzony w 1954 roku, dwa lata po chloropromazynie . Pierwsza całkowita synteza została dokonana przez RB Woodwarda w 1958 roku.
Rezerpina miała również duży wpływ na promowanie myśli o hipotezie biogennej aminy o depresji. Pośredniczone przez rezerpinę zubożenie neuroprzekaźników monoaminowych w synapsach jest często cytowane jako dowód na teorię, że zubożenie neuroprzekaźników monoaminowych powoduje późniejszą depresję u ludzi (por. hipoteza monoaminowa ). Jednak twierdzenie to nie jest pozbawione kontrowersji. Depresja wywołana rezerpiną jest uważana przez niektórych badaczy za mit, podczas gdy inni twierdzą, że herbaty z korzeni roślin zawierające rezerpinę mają uspokajające, uspokajające działanie, które można uznać za antydepresyjne. Warto zauważyć, że rezerpina była pierwszym związkiem, który okazał się skutecznym antydepresantem w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- Baza danych substancji niebezpiecznych NLM – Rezerpina
- Podsumowanie substancji PubChem: Narodowe Centrum Informacji Biotechnologicznej Reserpine.
- Synteza bociana (−)-rezerpiny