Resiniferatoksyna - Resiniferatoxin
Nazwy | |
---|---|
Nazwa IUPAC
[(1 R , 2 R 6 R , 10 S , 11 R 13 R 15 R 17 R ) -13-benzylo-6-hydroksy-4,17-dimetylo-5-okso-15- (prop 1-en-2-ylo) -12,14,18-trioxapentacyclo [11.4.1.0 1,10 0,0 2,6 0,0 11,15 ] oktadeka-3,8-dieno-8-ylo] 2- ( 4-hydroksy-3-metoksyfenylo)octan
|
|
Identyfikatory | |
Model 3D ( JSmol )
|
|
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Siatka | Żywicyferatoksyna |
Identyfikator klienta PubChem
|
|
UNII | |
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
Nieruchomości | |
C 37 H 40 O 9 | |
Masa cząsteczkowa | 628,718 g·mol -1 |
Gęstość | 1,35 ± 0,1 g/cm 3 |
nierozpuszczalny | |
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
|
zweryfikuj ( co to jest ?) | |
Referencje do infoboksu | |
Resiniferatoksyna | |
---|---|
Ciepło | Powyżej szczytu (związek jest jednak wysoce toksyczny ) |
Skala Scoville | 16 000 000 000 SHU |
Resiniferatoksyna ( RTX ) jest naturalnie występującą substancją chemiczną występującą w wilczomleczu żywicznym ( Euphorbia resinifera ), podobnej do kaktusa roślinie powszechnie występującej w Maroku oraz w Euphorbia poissonii występującej w północnej Nigerii . Jest to silny funkcjonalny analog z kapsaicyny , składnik aktywny w papryki chili .
Aktywność biologiczna
Resiniferatoksyna ma wynik 16 miliardów jednostek ciepła Scoville'a , co sprawia, że czysta resiniferatoksyna jest około 500 do 1000 razy gorętsza niż czysta kapsaicyna . Resiniferatoksyna aktywuje przejściowy receptor waniloidowy 1 (TRPV1) w subpopulacji pierwotnych aferentnych neuronów czuciowych zaangażowanych w nocycepcję , przenoszenie bólu fizjologicznego . TRPV1 jest kanałem jonowym w błonie komórkowej neuronów czuciowych, a stymulacja przez resiniferatoksynę powoduje, że ten kanał jonowy staje się przepuszczalny dla kationów , zwłaszcza wapnia . Napływ kationów powoduje depolaryzację neuronu, przekazując sygnały podobne do tych, które byłyby przekazywane, gdyby unerwiona tkanka uległa spaleniu lub uszkodzeniu. Po tej stymulacji następuje odczulanie i znieczulenie , po części dlatego, że zakończenia nerwowe obumierają z powodu przeciążenia wapniem.
Całkowita synteza
Całkowitą syntezę kwasu (+) - resiniferatoksyna zakończono przez Wender grupy w Stanford University w 1997 Proces rozpoczyna się od materiału wyjściowego, 1,4-pentadien-3-olu i składa się z więcej niż 25 istotnych etapach. W 2007 r. stanowiło to jedyną kompletną syntezę dowolnego członka rodziny cząsteczek daphnane .
Jednym z głównych wyzwań w syntezie cząsteczki, takiej jak żywionaferatoksyna, jest utworzenie trójpierścieniowego szkieletu struktury. Grupa Wendera była w stanie utworzyć pierwszy pierścień struktury, najpierw syntetyzując Strukturę 1 na Rysunku 1. Redukując keton Struktury 1, a następnie utleniając jądro furanu za pomocą m-CPBA i przekształcając powstałą grupę hydroksylową w oksyoctan, Struktura 2 można uzyskać. Struktura 2 zawiera pierwszy pierścień trzypierścieniowej struktury RTX. Reaguje poprzez cykloaddycję oksydopirylu po podgrzaniu z DBU w acetonitrylu, tworząc Strukturę 4 za pomocą Półproduktu 3. Aby utworzyć Strukturę 5 ze Struktury 4, wymaganych jest kilka etapów syntezy, z głównym celem pozycjonowania gałęzi allilowej siedmioczłonowego pierścień w konformacji trans . Po osiągnięciu tej konformacji, może wystąpić cyklizacja Struktury 5 za pośrednictwem cyrkonocenu, a utlenienie powstałej grupy hydroksylowej za pomocą TPAP da Strukturę 6. Struktura 6 zawiera wszystkie trzy pierścienie szkieletu RTX, a następnie może zostać przekształcona w żywicoferatoksynę poprzez dodatkowe etapy syntezy dołączenie wymaganych grup funkcyjnych.
Alternatywne podejście do syntezy trójpierścieniowego szkieletu wykorzystuje reakcje rodnikowe do utworzenia pierwszego i trzeciego pierścienia w jednym etapie, a następnie utworzenie pozostałego pierścienia. Został on zaproponowany przez grupę Inoue z Uniwersytetu Tokijskiego .
Toksyczność
Resiniferatoksyna jest dość toksyczna i w niewielkich ilościach może powodować oparzenia chemiczne . Podstawowym działaniem żywicyferatoksyny jest aktywacja neuronów czuciowych odpowiedzialnych za odczuwanie bólu. Jest to obecnie najsilniejszy znany agonista TRPV1, z ~500x wyższym powinowactwem wiązania TRPV1 niż kapsaicyna , aktywny składnik ostrych papryczek chili, takich jak te produkowane przez Capsicum annuum . Doświadczenia na zwierzętach na szczurach sugerują, że u ludzi spożycie 1,672 g może być śmiertelne lub spowodować poważny uszczerbek na zdrowiu. Po spożyciu doustnym powoduje silny piekący ból w ilościach submikrogramowych (mniej niż 1/1.000.000 grama).
Badania
Firma Sorrento Therapeutics opracowuje RTX jako środek uśmierzający ból w postaciach zaawansowanego raka .
Odczulające nerwy właściwości RTX były kiedyś uważane za przydatne w leczeniu nadreaktywnego pęcherza moczowego (OAB) poprzez zapobieganie przenoszeniu przez pęcherz „odczuć naglących” do mózgu, podobnie jak zapobiegają przekazywaniu sygnałów bólu przez nerwy; RTX nigdy nie otrzymał zgody FDA na takie zastosowanie. RTX był również wcześniej badany w leczeniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego , nieżytu nosa i przedwczesnego wytrysku (PE).
Zobacz też
- Lista eksperymentalnych leków przeciwbólowych
- Odkrycie i rozwój antagonistów TRPV1
- Jodorezyniferatoksyna
- Fenyloacetylorinwanil
- Przejściowy potencjał receptora
- Tinyatoksyna
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- Ognisty pieprz może być kluczem do łagodzenia bólu Lauran Neergaard, The Associated Press Opublikowano 22:00 czasu PST, poniedziałek, 16 stycznia 2006
- Resiniferatoksyna CID firmy PubChem