Resiniferatoksyna - Resiniferatoxin

Resiniferatoksyna
Resiniferatoksyna.svg
Nazwy
Nazwa IUPAC
[(1 R , 2 R 6 R , 10 S , 11 R 13 R 15 R 17 R ) -13-benzylo-6-hydroksy-4,17-dimetylo-5-okso-15- (prop 1-en-2-ylo) -12,14,18-trioxapentacyclo [11.4.1.0 1,10 0,0 2,6 0,0 11,15 ] oktadeka-3,8-dieno-8-ylo] 2- ( 4-hydroksy-3-metoksyfenylo)octan
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )
CHEMBL
ChemSpider
Siatka Żywicyferatoksyna
Identyfikator klienta PubChem
UNII
  • InChI=1S/C37H40O9/c1-21(2)35-17-23(4)37-27(33(35)44-36(45-35,46-37)19-24-9-7-6- 8-10-24)14-26(18-34(41)30(37)13-22(3)32(34)40)20-43-31(39)16-25-11-12-28( 38)29(15-25)42-5/h6-15,23,27,30,33,38,41H,1,16-20H2,2-5H3/t23-,27+,30-,33-, 34-,35-,36-,37-/m1/s1 ☒n
    Klucz: DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N sprawdzaćTak
  • C[C@@H]1C[C@]2([C@H]3[C@H]4[C@]1([C@H]5C=C(C(=O)[C@ ]5(CC(=C4)COC(=O)Cc6ccc(c(c6)OC)O)O)C)O[C@](O3)(O2)Cc7ccccc7)C(=C)C
Nieruchomości
C 37 H 40 O 9
Masa cząsteczkowa 628,718  g·mol -1
Gęstość 1,35 ± 0,1 g/cm 3
nierozpuszczalny
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa).
☒n zweryfikuj  ( co to jest   ?) sprawdzaćTak☒n
Referencje do infoboksu
Resiniferatoksyna
Ciepło Powyżej szczytu (związek jest jednak wysoce toksyczny )
Skala Scoville 16 000 000 000 SHU

Resiniferatoksyna ( RTX ) jest naturalnie występującą substancją chemiczną występującą w wilczomleczu żywicznym ( Euphorbia resinifera ), podobnej do kaktusa roślinie powszechnie występującej w Maroku oraz w Euphorbia poissonii występującej w północnej Nigerii . Jest to silny funkcjonalny analog z kapsaicyny , składnik aktywny w papryki chili .

Aktywność biologiczna

Resiniferatoksyna ma wynik 16 miliardów jednostek ciepła Scoville'a , co sprawia, że ​​czysta resiniferatoksyna jest około 500 do 1000 razy gorętsza niż czysta kapsaicyna . Resiniferatoksyna aktywuje przejściowy receptor waniloidowy 1 (TRPV1) w subpopulacji pierwotnych aferentnych neuronów czuciowych zaangażowanych w nocycepcję , przenoszenie bólu fizjologicznego . TRPV1 jest kanałem jonowym w błonie komórkowej neuronów czuciowych, a stymulacja przez resiniferatoksynę powoduje, że ten kanał jonowy staje się przepuszczalny dla kationów , zwłaszcza wapnia . Napływ kationów powoduje depolaryzację neuronu, przekazując sygnały podobne do tych, które byłyby przekazywane, gdyby unerwiona tkanka uległa spaleniu lub uszkodzeniu. Po tej stymulacji następuje odczulanie i znieczulenie , po części dlatego, że zakończenia nerwowe obumierają z powodu przeciążenia wapniem.

Całkowita synteza

Rysunek 1. Częściowa synteza pochodnej żywicyferatoksyny w oparciu o metodę zaproponowaną przez grupę Wendera z Uniwersytetu Stanforda. Ta częściowa synteza pokazuje, jak stworzyć trójpierścieniowy szkielet RTX

Całkowitą syntezę kwasu (+) - resiniferatoksyna zakończono przez Wender grupy w Stanford University w 1997 Proces rozpoczyna się od materiału wyjściowego, 1,4-pentadien-3-olu i składa się z więcej niż 25 istotnych etapach. W 2007 r. stanowiło to jedyną kompletną syntezę dowolnego członka rodziny cząsteczek daphnane .

Jednym z głównych wyzwań w syntezie cząsteczki, takiej jak żywionaferatoksyna, jest utworzenie trójpierścieniowego szkieletu struktury. Grupa Wendera była w stanie utworzyć pierwszy pierścień struktury, najpierw syntetyzując Strukturę 1 na Rysunku 1. Redukując keton Struktury 1, a następnie utleniając jądro furanu za pomocą m-CPBA i przekształcając powstałą grupę hydroksylową w oksyoctan, Struktura 2 można uzyskać. Struktura 2 zawiera pierwszy pierścień trzypierścieniowej struktury RTX. Reaguje poprzez cykloaddycję oksydopirylu po podgrzaniu z DBU w acetonitrylu, tworząc Strukturę 4 za pomocą Półproduktu 3. Aby utworzyć Strukturę 5 ze Struktury 4, wymaganych jest kilka etapów syntezy, z głównym celem pozycjonowania gałęzi allilowej siedmioczłonowego pierścień w konformacji trans . Po osiągnięciu tej konformacji, może wystąpić cyklizacja Struktury 5 za pośrednictwem cyrkonocenu, a utlenienie powstałej grupy hydroksylowej za pomocą TPAP da Strukturę 6. Struktura 6 zawiera wszystkie trzy pierścienie szkieletu RTX, a następnie może zostać przekształcona w żywicoferatoksynę poprzez dodatkowe etapy syntezy dołączenie wymaganych grup funkcyjnych.

Alternatywne podejście do syntezy trójpierścieniowego szkieletu wykorzystuje reakcje rodnikowe do utworzenia pierwszego i trzeciego pierścienia w jednym etapie, a następnie utworzenie pozostałego pierścienia. Został on zaproponowany przez grupę Inoue z Uniwersytetu Tokijskiego .

Toksyczność

Resiniferatoksyna jest dość toksyczna i w niewielkich ilościach może powodować oparzenia chemiczne . Podstawowym działaniem żywicyferatoksyny jest aktywacja neuronów czuciowych odpowiedzialnych za odczuwanie bólu. Jest to obecnie najsilniejszy znany agonista TRPV1, z ~500x wyższym powinowactwem wiązania TRPV1 niż kapsaicyna , aktywny składnik ostrych papryczek chili, takich jak te produkowane przez Capsicum annuum . Doświadczenia na zwierzętach na szczurach sugerują, że u ludzi spożycie 1,672 g może być śmiertelne lub spowodować poważny uszczerbek na zdrowiu. Po spożyciu doustnym powoduje silny piekący ból w ilościach submikrogramowych (mniej niż 1/1.000.000 grama).

Badania

Firma Sorrento Therapeutics opracowuje RTX jako środek uśmierzający ból w postaciach zaawansowanego raka .

Odczulające nerwy właściwości RTX były kiedyś uważane za przydatne w leczeniu nadreaktywnego pęcherza moczowego (OAB) poprzez zapobieganie przenoszeniu przez pęcherz „odczuć naglących” do mózgu, podobnie jak zapobiegają przekazywaniu sygnałów bólu przez nerwy; RTX nigdy nie otrzymał zgody FDA na takie zastosowanie. RTX był również wcześniej badany w leczeniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego , nieżytu nosa i przedwczesnego wytrysku (PE).

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki