Sygnalizacja wsteczna - Retrograde signaling

Sygnalizacja wsteczna w biologii to proces, w którym sygnał przemieszcza się wstecz z docelowego źródła do pierwotnego źródła. Na przykład jądro komórki jest pierwotnym źródłem tworzenia białek sygnałowych. Podczas sygnalizacji wstecznej, zamiast sygnałów opuszczających jądro, są one wysyłane do jądra. W biologii komórki ten rodzaj sygnalizacji zwykle występuje między mitochondriami lub chloroplastem a jądrem. Cząsteczki sygnalizacyjne z mitochondriów lub chloroplastów działają na jądro, wpływając na ekspresję genów jądrowych. W związku z tym chloroplast lub mitochondria działają jako czujnik wewnętrznych bodźców zewnętrznych, które aktywują ścieżkę sygnalizacyjną.

W neuronauce sygnalizacja wsteczna (lub neuroprzekaźnictwo wsteczne ) odnosi się bardziej konkretnie do procesu, w którym przekaźnik wsteczny, taki jak anandamid lub tlenek azotu , jest uwalniany przez postsynaptyczny dendryt lub ciało komórki i przemieszcza się „do tyłu” przez synapsę chemiczną w celu związania do zakończenia aksonu neuronu presynaptycznego .

W biologii komórki

Sygnały wsteczne są przekazywane z plastydów do jądra w roślinach i glonach eukariotycznych oraz z mitochondriów do jądra u większości eukariontów. Ogólnie uważa się, że sygnały wsteczne przekazują sygnały wewnątrzkomórkowe związane ze stresem i wykrywaniem środowiska. Wiele cząsteczek związanych z sygnalizacją wsteczną działa poprzez modyfikację transkrypcji lub poprzez bezpośrednie wiązanie i działanie jako czynnik transkrypcyjny . Wyniki tych szlaków sygnałowych różnią się w zależności od organizmu , bodźców lub stresu.

Ewolucja

Uważa się, że sygnalizacja wsteczna pojawiła się po endocytozie mitochondriów i chloroplastów miliardy lat temu. Pierwotnie uważane za bakterie fotosyntetyczne, mitochondria i chloroplast przeniosły część swojego DNA do jądra chronionego błoną. Tak więc niektóre białka wymagane dla mitochondriów lub chloroplastów znajdują się w jądrze. Ten transfer DNA wymagał ponadto sieci komunikacyjnej, aby prawidłowo reagować na sygnały zewnętrzne i wewnętrzne oraz wytwarzać niezbędne białka.

W drożdżach

Pierwszym wstecznym szlakiem sygnałowym odkrytym u drożdży jest szlak RTG. Szlak RTG odgrywa ważną rolę w utrzymaniu homeostazy metabolicznej drożdży. Przy ograniczonych zasobach mitochondria muszą utrzymywać równowagę glutaminianu w cyklu kwasu cytrynowego . Sygnalizacja wsteczna z mitochondriów inicjuje produkcję prekursorowych cząsteczek glutaminianu w celu prawidłowego zrównoważenia dostaw w mitochondriach. Sygnalizacja wsteczna może również działać w celu zahamowania wzrostu w przypadku napotkania problemów. W przypadku Saccharomyces cerevisiae , jeśli mitochondria nie rozwijają się prawidłowo, przestaną rosnąć do czasu rozwiązania problemu lub wywołania śmierci komórki. Mechanizmy te są niezbędne do utrzymania homeostazy komórki i zapewnienia prawidłowego funkcjonowania mitochondriów.

W roślinach

Jedną z najlepiej zbadanych wstecznych cząsteczek sygnałowych w roślinach są reaktywne formy tlenu (ROS). Odkryto, że związki te, wcześniej uważane za szkodliwe dla komórki, działają jako cząsteczka sygnalizacyjna. Reaktywne formy tlenu powstają jako produkt uboczny oddychania tlenowego i działają na geny zaangażowane w reakcję na stres. W zależności od stresu, reaktywne formy tlenu mogą oddziaływać na sąsiednie komórki, inicjując lokalny sygnał. W ten sposób otaczające komórki są „przygotowywane” do reagowania na stres, ponieważ geny zaangażowane w reakcję na stres są inicjowane przed spotkaniem ze stresem. Chloroplast może również działać jako czujnik reakcji patogenów i suszy. Wykrycie tych stresów w komórce spowoduje powstawanie związków, które mogą następnie oddziaływać na jądro, wytwarzając geny odporności na patogeny lub tolerancję na suszę. 

W neuronauce

Podstawowym celem neuroprzekaźnictwa wstecznego jest regulacja neuroprzekaźnictwa chemicznego . Z tego powodu neuroprzekaźnictwo wsteczne umożliwia obwodom neuronowym tworzenie pętli sprzężenia zwrotnego . W tym sensie, że neuroprzekaźnictwo wsteczne służy głównie do regulowania typowego neuroprzekaźnictwa wstecznego, a nie do faktycznego rozprowadzania jakichkolwiek informacji, jest ono podobne do neuroprzekaźnictwa elektrycznego .

W przeciwieństwie do konwencjonalnych neuroprzekaźników (wstecznych), neuroprzekaźniki wsteczne są syntetyzowane w neuronie postsynaptycznym i wiążą się z receptorami na końcu aksonu neuronu presynaptycznego. Dodatkowo sygnalizacja wsteczna inicjuje kaskadę sygnalizacyjną, która koncentruje się na neuronie presynaptycznym. Po zainicjowaniu sygnalizacji wstecznej następuje wzrost potencjałów czynnościowych, które zaczynają się w neuronie presynaptycznym, co bezpośrednio wpływa na neuron postsynaptyczny poprzez zwiększenie liczby jego receptorów.

Wiadomo, że endokannabinoidy, takie jak anandamid, działają jako przekaźniki wsteczne, podobnie jak tlenek azotu.

Sygnalizacja wsteczna może również odgrywać rolę w długotrwałym wzmocnieniu (LTP), proponowanym mechanizmie uczenia się i zapamiętywania, chociaż jest to kontrowersyjne.

Formalna definicja neuroprzekaźnika wstecznego

W 2009 roku Regehr i in. zaproponowane kryteria definiowania neuroprzekaźników wstecznych. Zgodnie z ich pracą cząsteczkę sygnalizacyjną można uznać za neuroprzekaźnik wsteczny, jeśli spełnia wszystkie następujące kryteria:

  • Odpowiednia maszyneria do syntezy i uwalniania przekaźnika wstecznego musi znajdować się w neuronie postsynaptycznym
  • Zakłócenie syntezy i/lub uwalniania przekaźnika z neuronu postsynaptycznego musi zapobiegać sygnalizacji wstecznej
  • Odpowiednie cele dla posłańca wstecznego muszą znajdować się w butonie presynaptycznej
  • Zakłócenie celów dla przekaźnika wstecznego w butonikach presynaptycznych musi wyeliminować sygnalizację wsteczną
  • Wystawienie guzika presynaptycznego na przekaźnik powinien naśladować sygnalizację wsteczną, pod warunkiem, że obecność przekaźnika wstecznego jest wystarczająca do wystąpienia sygnalizacji wstecznej
  • W przypadkach, gdy komunikator wsteczny jest niewystarczający, sparowanie pozostałych czynników z sygnałem wstecznym powinno naśladować zjawisko

Rodzaje neuroprzekaźników wstecznych

Najbardziej rozpowszechnionymi endogennymi neuroprzekaźnikami wstecznymi są tlenek azotu i różne endokannabinoidy , które są lipofilowymi ligandami.

Neuroprzekaźnik wsteczny, tlenek azotu (NO) jest gazem rozpuszczalnym, który może łatwo dyfundować przez różne błony komórkowe. Syntaza tlenku azotu jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę NO w różnych komórkach presynaptycznych. W szczególności wiadomo, że NO odgrywa kluczową rolę w LTP, które odgrywa ważną rolę w przechowywaniu pamięci w hipokampie. Ponadto literatura sugeruje, że NO może działać jako przekaźniki wewnątrzkomórkowe w mózgu, a także może mieć wpływ na presynaptyczne synapsy glutaminergiczne i GABAergiczne.

Wykorzystując sygnalizację wsteczną, endokannabinoidy, rodzaj neuroprzekaźnika wstecznego, są aktywowane, gdy wiążą się z receptorami sprzężonymi z białkami G na presynaptycznych zakończeniach neuronów. Aktywacja endokannabinoidów powoduje uwolnienie określonych neuroprzekaźników w synapsach pobudzających i hamujących neuronu, co ostatecznie wpływa na różne formy plastyczności.

Sygnalizacja wsteczna w długotrwałym wzmocnieniu

Odnosząc się do LTP, sygnalizacja wsteczna jest hipotezą opisującą, w jaki sposób zdarzenia leżące u podstaw LTP mogą rozpocząć się w neuronie postsynaptycznym, ale zostać przeniesione do neuronu presynaptycznego , nawet jeśli normalna komunikacja przez synapsę chemiczną zachodzi w kierunku presynaptycznym do postsynaptycznego. Jest on używany najczęściej przez tych, którzy twierdzą, że neurony presynaptyczne znacząco przyczyniają się do ekspresji LTP.

Tło

Wzmocnienie długoterminowe to trwały wzrost siły synapsy chemicznej, który trwa od godzin do dni. Uważa się, że zachodzi poprzez dwa czasowo oddzielone zdarzenia, przy czym indukcja następuje jako pierwsza, a następnie następuje ekspresja . Większość badaczy LTP zgadza się, że indukcja jest całkowicie postsynaptyczna, natomiast nie ma zgody co do tego, czy ekspresja jest głównie zdarzeniem presynaptycznym czy postsynaptycznym. Niektórzy badacze uważają, że zarówno mechanizmy presynaptyczne, jak i postsynaptyczne odgrywają rolę w ekspresji LTP.

Gdyby LTP było całkowicie indukowane i wyrażane postsynaptycznie, nie byłoby potrzeby, aby komórka postsynaptyczna komunikowała się z komórką presynaptyczną po indukcji LTP. Jednak indukcja postsynaptyczna w połączeniu z ekspresją presynaptyczną wymaga, aby po indukcji komórka postsynaptyczna komunikowała się z komórką presynaptyczną. Ponieważ normalna transmisja synaptyczna zachodzi w kierunku presynaptycznym do postsynaptycznego, komunikacja postsynaptyczna z presynaptyczną jest uważana za formę transmisji wstecznej .

Mechanizm

Hipoteza sygnalizacji wstecznej sugeruje, że podczas wczesnych etapów ekspresji LTP komórka postsynaptyczna „wysyła wiadomość” do komórki presynaptycznej, aby powiadomić ją, że bodziec indukujący LTP został odebrany postsynaptycznie. Ogólna hipoteza sygnalizacji wstecznej nie proponuje precyzyjnego mechanizmu, za pomocą którego ta wiadomość jest wysyłana i odbierana. Jednym z mechanizmów może być to, że komórka postsynaptyczna syntetyzuje i uwalnia przekaźnik wsteczny po otrzymaniu stymulacji indukującej LTP. Innym jest to, że po takiej aktywacji uwalnia wstępnie uformowany posłaniec wsteczny. Jeszcze innym mechanizmem jest to, że białka rozciągające synapsy mogą być zmieniane przez bodźce indukujące LTP w komórce postsynaptycznej i że zmiany w konformacji tych białek propagują tę informację przez synapsę i do komórki presynaptycznej.

Tożsamość posłańca

Spośród tych mechanizmów najwięcej uwagi poświęcono hipotezie przekaźnika wstecznego. Wśród zwolenników modelu istnieje spór co do tożsamości posłańca wstecznego. We wczesnych latach 90-tych wiele prac nad wykazaniem istnienia przekaźnika wstecznego i ustaleniem jego tożsamości doprowadziło do powstania listy kandydatów, w tym tlenku węgla , czynnika aktywującego płytki krwi , kwasu arachidonowego i tlenku azotu. W przeszłości wiele uwagi poświęcano tlenku azotu, ale ostatnio został on zastąpiony przez białka adhezyjne, które obejmują szczelinę synaptyczną, łącząc się z komórkami presynaptycznymi i postsynaptycznymi. Endokannabinoidy anandamid i / lub 2-AG , działający poprzez sprzężonych z białkiem G receptorów kanabinoidowych , mogą odgrywać ważną rolę w przekazywaniu sygnałów, wstecznym w LTP.

Bibliografia