Rybawiryna - Ribavirin

Rybawiryna
Rybawiryna.svg
Rybawiryna-z-xtal-Mercury-3D-bs.png
Dane kliniczne
Wymowa / ˌ R b ə V R ɪ n / RY -bə- VY -rin
Nazwy handlowe Copegus, Rebetol, Virazole, inne
Inne nazwy 1-(β- D- rybofuranozylo)-1"H"-1,2,4-triazolo-3-karboksyamid, tribawiryna ( BAN UK )
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a605018
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustnie , roztwór do inhalacji
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 64%
Wiązanie białek 0%
Metabolizm wątroby i wewnątrzkomórkowo
Okres półtrwania eliminacji 298 godzin (dawka wielokrotna); 43,6 godziny (pojedyncza dawka)
Wydalanie Mocz (61%), kał (12%)
Identyfikatory
  • 1-[(2"R",3"R",4"S",5"R")-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetylo)oksolan-2-ylo]-1"H"-1, 2,4-triazolo-3-karboksyamid
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
NIAID ChemDB
Ligand PDB
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.164.587 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 8 H 12 N 4 O 5
Masa cząsteczkowa 244,207  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Temperatura topnienia 166 do 168 °C (331 do 334 °F)
  • OC[C@@H](O1)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1N2N=C(C(N)=O)N=C2
  • InChI=1S/C8H12N4O5/c9-6(16)7-10-2-12(11-7)8-5(15)4(14)3(1-13)17-8/h2-5,8, 13-15H,1H2,(H2,9,16)/t3-,4-,5-,8-/m1/s1 sprawdzaćTak
  • Klucz:IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N sprawdzaćTak
  (zweryfikować)

Rybawiryna , znana również jako tribawiryna , jest lekiem przeciwwirusowym stosowanym w leczeniu infekcji RSV , zapalenia wątroby typu C i niektórych wirusowych gorączek krwotocznych . W przypadku zapalenia wątroby typu C stosuje się go w połączeniu z innymi lekami, takimi jak symeprewir , sofosbuwir , peginterferon alfa-2b lub peginterferon alfa-2a . Wśród wirusowych gorączek krwotocznych jest używany dla gorączki Lassa , gorączka krwotoczna krymsko-kongijska i infekcji hantawirus ale nie powinny być wykorzystywane do Ebola lub Marburg infekcje. Rybawiryna jest przyjmowana doustnie lub wziewnie.

Częste działania niepożądane to uczucie zmęczenia, ból głowy, nudności, gorączka, bóle mięśni i drażliwy nastrój. Poważne działania niepożądane obejmują rozpad czerwonych krwinek , problemy z wątrobą i reakcje alergiczne . Stosowanie w ciąży powoduje szkody dla dziecka. Skuteczna kontrola urodzeń jest zalecana zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet przez co najmniej siedem miesięcy w trakcie i po użyciu. Mechanizm działania rybawiryny nie jest do końca jasny.

Rybawiryna została opatentowana w 1971 roku i dopuszczona do użytku medycznego w 1986 roku. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia . Jest dostępny jako lek generyczny .

Zastosowania medyczne

Rybawiryna jest stosowana przede wszystkim w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C i wirusowej gorączki krwotocznej (co jest wskazaniem sierocym w większości krajów). W tym pierwszym wskazaniu doustna (kapsułka lub tabletka) postać rybawiryny jest stosowana w skojarzeniu z pegylowanym interferonem alfa , w tym u osób zakażonych wirusowym zapaleniem wątroby typu B , HIV oraz w populacji pediatrycznej. Statyny może poprawić skuteczność tej kombinacji w leczeniu zapalenia wątroby typu C rybawiryna jedynym znanym sposobem leczenia różnych wirusowe gorączki krwotoczne , w tym gorączkę Lassa , krymsko-Kongo gorączki krwotocznej , wenezuelski gorączkę krwotoczną i hantawirus infekcji, ale dane dotyczące tych zakażeń są ograniczone a lek może być skuteczny tylko we wczesnych stadiach. USAMRIID zauważył, że „rybawiryna ma słabą aktywność in vitro i in vivo przeciwko filowirusom ( Ebola i Marburg ) i flawiwirusom ( denga , żółta febra , gorączka krwotoczna Omsk i choroba lasów Kyasanur )”. w przeszłości w leczeniu chorób związanych z syncytialnym wirusem oddechowym u dzieci, chociaż dowody na poparcie tego są raczej słabe.

Był stosowany (w połączeniu z ketaminą , midazolamem i amantadyną ) w leczeniu wścieklizny .

Dane eksperymentalne wskazują , że rybawiryna może mieć użyteczne działanie przeciwko nosówce psów i wirusom ospy . Rybawiryna była również stosowana w leczeniu wirusa opryszczki pospolitej. Jedno małe badanie wykazało, że leczenie rybawiryną zmniejszyło nasilenie epidemii opryszczki i promowało powrót do zdrowia w porównaniu z leczeniem placebo. Inne badanie wykazało, że rybawiryna nasilała działanie przeciwwirusowe acyklowiru .

Odnotowano pewne zainteresowanie jego możliwym zastosowaniem w leczeniu nowotworów, zwłaszcza ostrej białaczki szpikowej .

Niekorzystne skutki

Lek ma dwa ostrzeżenia „czarnej skrzynki” FDA: jedno budzi obawy, że stosowanie przed ciążą lub podczas ciąży przez obie płcie może skutkować wadami wrodzonymi u dziecka, a drugie dotyczy ryzyka rozpadu czerwonych krwinek.

Rybawiryny nie należy podawać z zydowudyną ze względu na zwiększone ryzyko niedokrwistości; Należy również unikać jednoczesnego stosowania z didanozyną ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności mitochondrialnej .

Mechanizmy działania

Jest to analog guanozyny (rybonukleinowy) stosowany do zatrzymania syntezy wirusowego RNA i zakańczania wirusowego mRNA, a zatem jest inhibitorem nukleozydowym . Rybawiryna jest prolekiem , który metabolizowany przypomina purynowe nukleotydy RNA . W tej formie zakłóca metabolizm RNA wymagany do replikacji wirusa. Dla jego mechanizmu działania zaproponowano ponad pięć bezpośrednich i pośrednich mechanizmów. Enzym pirofosfataza inozynotrifosforanu (ITPaza) defosforyluje trifosforan rybawiryny in vitro do monofosforanu rybawiryny, a ITPaza zmniejszona aktywność enzymatyczna obecna u 30% ludzi wzmaga mutagenezę w wirusie zapalenia wątroby typu C.

Wirusy RNA

Grupa amidowa rybawiryny może upodabniać natywny lek nukleozydowy do adenozyny lub guanozyny, w zależności od jego rotacji. Z tego powodu, gdy rybawiryna jest włączona do RNA jako zasadowy analog adeniny lub guaniny, łączy się równie dobrze z uracylem lub cytozyną , indukując mutacje w zależnej od RNA replikacji w wirusach RNA. Taka hipermutacja może być śmiertelna dla wirusów RNA.

Wirusy DNA

Żaden z tych mechanizmów nie wyjaśnia wpływu rybawiryny na wiele wirusów DNA, co jest bardziej tajemnicą, zwłaszcza biorąc pod uwagę całkowitą nieaktywność 2'-dezoksyrybozy analogu rybawiryny, co sugeruje, że lek działa tylko jako naśladowca nukleozydu RNA, a nigdy nie działa jako naśladowca nukleozydu DNA. . Rybawiryny 5'-monofosforan hamuje dehydrogenazę komórkową monofosforanu inozyny , zmniejszając w ten sposób wewnątrzkomórkowe pule GTP. [BŁĄD: cytowany artykuł odnosi się tylko do wirusa RNA i dlatego nie potwierdza twierdzenia tego rozdziału. Potrzebne jest tutaj odniesienie do wirusa DNA.]

Historia

Rybawiryna została po raz pierwszy wyprodukowana w 1972 roku w ramach programu Virus-Cancer krajowego instytutu raka. Dokonali tego badacze z International Chemical and Nuclear Corporation, w tym Joseph T. Witkovski i Roland K. Robins. Doniesiono, że rybawiryna jest aktywna przeciwko różnym wirusom RNA i DNA w hodowli i na zwierzętach, bez nadmiernej toksyczności w kontekście chemioterapii nowotworów. Pod koniec lat 70. program Virus-Cancer był powszechnie uważany za porażkę, a opracowywanie leków zostało porzucone.

Nazwy

Rybawiryna to INN i USAN , natomiast tribawiryna to BAN . Nazwy marek form generycznych to Copegus, Ribasphere, Rebetol.

Pochodne

Rybawiryna jest prawdopodobnie najlepiej postrzegana jako analog rybozylopurynowy z niekompletnym 6-członowym pierścieniem purynowym. To strukturalne podobieństwo historycznie skłoniło do zastąpienia 2' azotu triazolu węglem (który staje się 5' węglem w imidazolu ), w próbie częściowego „wypełnienia” drugiego pierścienia – ale bez większego efektu. Takie pochodne rybozydu 5' imidazolu wykazują aktywność przeciwwirusową z 5' wodorem lub halogenkiem, ale im większy podstawnik, tym mniejsza aktywność i wszystkie okazały się mniej aktywne niż rybawiryna. Należy zauważyć, że dwa naturalne produkty były już znane z tą strukturą rybozydu imidazolu : podstawienie przy węglu 5' przez OH skutkuje powstaniem pirazofuryny , antybiotyku o właściwościach przeciwwirusowych, ale niedopuszczalnej toksyczności, a zastąpienie grupą aminową daje naturalny syntetyczny prekursor puryn 5- aminoimidazolo-4-karboksamido-1-β-D-rybofuranozyd ( AICAR ), który ma jedynie umiarkowane właściwości przeciwwirusowe.

Tarabawiryna

Najbardziej skuteczną do tej pory pochodną rybawiryny jest pochodna 3-karboksyamidyny macierzystego 3-karboksyamidu, po raz pierwszy opisana w 1973 przez JT Witkowskiego i in., a obecnie nazywana taribawiryną (poprzednie nazwy „wiramidyna” i „ribamidyna”). Lek ten wykazuje podobne spektrum działania przeciwwirusowego do rybawiryny, co nie jest zaskakujące, ponieważ obecnie wiadomo, że jest prolekiem rybawiryny. Jednak taribawiryna ma użyteczne właściwości polegające na mniejszym zatrzymywaniu erytrocytów i lepszym ukierunkowaniu na wątrobę niż rybawiryna. Pierwsza właściwość wynika z podstawowej grupy amidynowej taribawiryny, która hamuje wnikanie leku do krwinek czerwonych, a druga właściwość jest prawdopodobnie spowodowana zwiększonym stężeniem enzymów przekształcających amidynę w amid w tkance wątroby. Taribawiryna zakończyła badania III fazy na ludziach w 2012 roku.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

  • „Rybawiryna” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.