Ro15-4513 - Ro15-4513
 | |
 | |
| Identyfikatory | |
|---|---|
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 15 H 14 N 6 O 3 |
| Masa cząsteczkowa | 326,316 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?) (zweryfikuj)
| |
Ro15-4513 ( IUPAC : etylo-8-azydo-5,6-dihydro-5-metylo-6-keto-4H-imidazo-1,4-benzodiazepino-3-karboksylan metylu) jest słabym częściowy agonista odwrotny od benzodiazepin klasie leków opracowanych przez Hoffmann–La Roche w latach 80. XX wieku. Działa jako agonista odwrotny (który działa w podobny sposób jak konkurencyjnego antagonisty ) i mogą być zatem antidotum do nerek spowodowanej ostrym alkoholi , w tym etanol , izopropanol , alkohol tert-butylowy , alkohol tert-amylowy , 3 metylo-3-pentanol , metylopentynol i etchlorwinol .
Ro15-4513 jest strukturalnie podobny do antidotum na benzodiazepiny, flumazenilu .
Zastosowania
Oryginalny rozwój jako antidotum na alkohol
Głównym zainteresowaniem było Ro15-4513 jako antidotum na alkohol . Flumazenil skutecznie blokuje działanie agonistów benzodiazepin, takich jak alprazolam i diazepam, dlatego jest stosowany w leczeniu przedawkowania tych leków, ale jest nieskuteczny w blokowaniu działania alkoholu. Ro15-4513 był nieco mniej skuteczny niż flumazenil w blokowaniu działania benzodiazepin, ale zamiast tego selektywnie blokował działanie etanolu . Oznaczało to, że w przeciwieństwie do flumazenilu, który jest nieskuteczny w leczeniu przedawkowania alkoholu, Ro15-4513 wykazał potencjał jako użyteczne antidotum na alkohol. Uważa się, że ro15-4513 antagonizuje działanie etanolu ponieważ azydo grupa w pozycji 8 bloków pierścień benzenowy miejsce wiązania dla etanolu w α5β3δ podtypu GABA A receptora ; flumazenil, który w tej pozycji zawiera fluor, nie blokuje tego miejsca wiązania, a zatem nie przeciwdziała działaniu etanolu.
Niestety Ro15-4513 miał kilka wad, które sprawiały, że nie nadawał się do rozwoju i marketingu. Jego dość krótki okres półtrwania oznacza, że kilka powtórzonych dawek musiałoby być podawanych przez dłuższy czas, ponieważ zastosowanie tylko jednej dawki zniknie zanim alkohol zostanie zmetabolizowany i nastąpi nawrót choroby (podobnie jak w przypadku renarkotyzacji). obserwowane podczas leczenia przedawkowania długo działających opioidów, takich jak metadon, z krótko działającymi antagonistami, takimi jak nalokson ). Również ze względu na działanie antagonistyczne wobec GABA, Ro15-4513 powoduje poważne skutki uboczne, w tym lęk , a przy wyższych dawkach drgawki , które wymagałyby starannej kontroli dawkowania i powodowałyby komplikacje w stosowaniu klinicznym. Innym problemem jest to, że w działaniu alkoholu nie pośredniczą wyłącznie receptory GABA; w wyższych dawkach alkohol wiąże się również z kilkoma innymi celami, więc chociaż Ro15-4513 jest skutecznym antidotum na umiarkowane poziomy zatrucia alkoholem, może być nieskuteczny w leczeniu zagrażającego życiu przedawkowania.
Roche obawiał się również prawnych konsekwencji wprowadzenia antidotum na alkohol, ponieważ Ro15-4513 blokuje działanie etanolu, ale nie usuwa go z krwiobiegu, co może prowadzić do potencjalnych problemów, ponieważ działanie alkoholu byłoby jedynie maskowane tymczasowo. W rezultacie pacjenci mogą na przykład czuć, że są trzeźwi i wypisują się ze szpitala, gdy lek zaczął działać, a następnie ponownie się upijać, gdy przestaje działać, prawdopodobnie rozbijając samochód lub mieć inne wypadki, które mogą prowadzić do konsekwencji prawnych dla Roche'a.
Jednak odkrycie Ro15-4513 było ważne w wyjaśnieniu mechanizmu działania etanolu stosowanego jako lek rekreacyjny, a związek ten można teraz wykorzystać jako szablon do zaprojektowania bardziej skutecznego i trwalszego antidotum na etanol, lub alternatywnie opracowanie selektywnego leku agonistycznego, który mógłby odtworzyć pożądane efekty alkoholu, ale z mniejszą liczbą skutków ubocznych.
Aktualne zastosowanie w obrazowaniu PET
Znakowanie Ro15-4513 węglem-11 prowadzi do możliwości jego wykorzystania w obrazowaniu PET mózgu. Specyfika związku na niewielką liczbę podtypów receptora GABA prowadzi do generowania, z dokładnym modelowaniem, szczegółowych obrazów o dobrze zdefiniowanych strukturach limbicznych i korowych. Obrazy te mogą być przydatne w ilościowej analizie stanów, takich jak uzależnienie, o których wiadomo, że są przynajmniej częściowo związane z układem GABAergicznym. Wytwarzane obrazy są podobne do tych dla znakowanego flumazenilu, chociaż dystrybucja różni się szczególnie w obszarach takich jak płat potyliczny , móżdżek i zwoje podstawy , ponieważ nie oznacza on selektywnie podtypu GABRA1 .