Transporter serotoniny - Serotonin transporter
Transporter serotoniny ( SERT lub 5-HTT ), znany również jako transporter serotoniny, zależny od sodu i rozpuszczonym rodziny nośnego 6 na człon 4 jest to białko , które u ludzi jest kodowany przez SLC6A4 genu . SERT jest rodzajem białka transportującego monoaminy, które transportuje serotoninę ze szczeliny synaptycznej z powrotem do neuronu presynaptycznego.
Ten transport serotoniny przez białko SERT kończy działanie serotoniny i zawraca ją w sposób zależny od sodu. Białko to jest celem wielu leków przeciwdepresyjnych z klasy SSRI i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych . Należy do rodziny symporterów sodu:neuroprzekaźniki . Wykazano, że polimorfizm długości powtórzeń w promotorze tego genu wpływa na tempo wychwytu serotoniny i może odgrywać rolę w zespole nagłej śmierci niemowląt , agresywnym zachowaniu u pacjentów z chorobą Alzheimera, zespole stresu pourazowego i podatności na depresję u osób doświadczających trauma emocjonalna.
Mechanizm akcji
Transportery wychwytu zwrotnego serotoniny zależą zarówno od stężenia jonu potasu w cytoplazmie, jak i stężenia jonów sodu i chloru w płynie pozakomórkowym. Transporter serotoniny do prawidłowego funkcjonowania wymaga potencjału błonowego wytwarzanego przez trifosfatazę sodowo-potasową adenozyny .
Transporter serotoniny najpierw wiąże jon sodu, następnie serotoniny , a następnie jon chlorku, dzięki czemu, dzięki potencjałowi błonowemu, może przemieścić się do wnętrza komórki, uwalniając wszystkie wcześniej związane pierwiastki. Zaraz po uwolnieniu serotoniny w cytoplazmie jon potasu wiąże się z transporterem, który jest teraz w stanie odwrócić się, wracając do stanu aktywnego.
Funkcjonować
Transporter serotoniny usuwa serotoninę ze szczeliny synaptycznej z powrotem do pętelek synaptycznych . Tym samym przerywa działanie serotoniny i jednocześnie umożliwia jej ponowne wykorzystanie przez neuron presynaptyczny .
Neurony komunikują się między komórkami za pomocą przekaźników chemicznych, takich jak serotonina. Białka transportującego przez recykling serotoniny, reguluje jego stężenie w szczelinie lub synapsy , a więc jego wpływ na otrzymującego neuronu receptorów .
Badania medyczne wykazały, że zmiany w metabolizmie transportera serotoniny wydają się być związane z wieloma różnymi zjawiskami, w tym alkoholizmem , depresją kliniczną , zaburzeniami obsesyjno-kompulsywnymi (OCD), romantyczną miłością , nadciśnieniem i uogólnioną fobią społeczną .
Transporter serotoniny jest również obecny w płytkach krwi ; tam serotonina działa jako substancja zwężająca naczynia . Służy również jako cząsteczka sygnałowa indukująca agregację płytek krwi.
Farmakologia
W 1995 i 1996 roku naukowcy z Europy zidentyfikowali polimorfizm 5-HTTLPR , transporter serotoniny w genie SLC6A4 . W grudniu 1996 r. grupa badaczy kierowana przez DA Colliera z Instytutu Psychiatrii, Psychologii i Neuronauki opublikowała swoje odkrycia w Molecular Psychiatry , że „ zależna od 5-HTTLPR zmienność funkcjonalnej ekspresji 5-HTT jest potencjalnym genetycznym czynnikiem podatności na zaburzenia afektywne."
SERT obejmuje błonę plazmatyczną 12 razy. Należy do rodziny transporterów monoamin NE, DA, SERT. Transportery są ważnymi miejscami dla środków, które leczą zaburzenia psychiczne . Leki zmniejszające wiązanie serotoniny z transporterami ( inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub SRI) są stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych. Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), fluoksetyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA), klomipramina przykłady inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SRIs).
Po wyjaśnieniu struktur homologicznego transportera bakteryjnego, LeuT, współkrystalizowanego z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi w przedsionku prowadzącym z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do centralnego miejsca substratu wywnioskowano, że to miejsce wiązania reprezentuje również miejsce wiązania istotne dla wiązania leku przeciwdepresyjnego w SERT. Jednak badania nad SERT wykazały, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny wiążą się z centralnym miejscem wiązania zachodzącym na miejsce wiązania substratu. Drosophila transportera dopaminy, który wyświetla farmakologiczne podobne do SERT krystalizowano z trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i potwierdzono wcześniejsze stwierdzenie, że miejsce wiążące substrat jest również środek przeciwdepresyjny wiązania.
Ligandy
- DASB
- związek 4b: Ki = 17 pM; 710-krotnie i 11100-krotnie selektywnie w stosunku do DAT i NET
- związek (+)-12a: Ki = 180 pM w hSERT; > 1000-krotnie bardziej selektywny, przez hDAT hNET, 5-HT 1A i 5-HT 6 . Izostery
- 3- cis- (3-aminocyklopentylo)indol 8a: Ki = 220 pM
- modulator allosteryczny: 3′-metoksy-8-metylo-spiro{8-azabicyklo[3.2.1]oktano-3,5′(4′H)-izoksazol} (związek 7a)
- allosteryczny modulator: P -trifluorometylo Metylokatynon
Genetyka
Genu kodującego transporter serotoniny nazywa rodzina rozpuszczonego nośnika 6 (transporter neuroprzekaźnika serotoniny), członek 4 (SLC6A4 patrz substancji rozpuszczonej rodziny nośnik ). U ludzi gen znajduje się na chromosomie 17 w lokalizacji 17q11.1–q12.
Mutacje związane z genem mogą powodować zmiany w funkcji transportera serotoniny, a eksperymenty na myszach zidentyfikowały ponad 50 różnych zmian fenotypowych w wyniku zmienności genetycznej. Te zmiany fenotypowe mogą np. być zwiększonym lękiem i dysfunkcją jelit . Niektóre z ludzkich odmian genetycznych związanych z genem to:
- Zmienność długości w regionie polimorficznym związanym z transporterem serotoniny ( 5-HTTLPR )
- rs25531 — polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) w 5-HTTLPR
- rs25532 — inny SNP w 5-HTTLPR
- STin2 — zmienna liczba powtórzeń tandemowych (VNTR) w funkcjonalnym intronie 2
- G56A na drugim egzonie
- I425V na dziewiątym egzonie
Zmienność długości w 5-HTTLPR
Zgodnie z artykułem z 1996 roku w Journal of Neurochemistry , region promotora genu SLC6A4 zawiera polimorfizm z „krótkimi” i „długimi” powtórzeniami w regionie: region polimorficzny połączony z 5-HTT ( 5-HTTLPR lub SERTPR ). Krótka odmiana ma 14 powtórzeń sekwencji, podczas gdy długa odmiana ma 16 powtórzeń. W drugim artykule z 1996 roku stwierdzono, że krótka zmienność prowadzi do mniejszej transkrypcji SLC6A4 i stwierdzono, że może ona częściowo wyjaśniać cechy osobowości związane z lękiem . Ten polimorfizm był szeroko badany w ponad 300 badaniach naukowych (stan na 2006 r.). Polimorfizm 5-HTTLPR można podzielić dalej: W jednym badaniu opublikowanym w 2000 r. znaleziono 14 wariantów allelicznych (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16-B, 16-C, 16-D, 16-E, 16-F, 19, 20 i 22) w grupie około 200 Japończyków i Kaukazu .
Oprócz zmiany ekspresji białka SERT i stężenia zewnątrzkomórkowej serotoniny w mózgu, zmienność 5-HTTLPR jest związana ze zmianami w strukturze mózgu. W jednym badaniu z 2005 r. stwierdzono mniej istoty szarej w okołogenicznej korze przedniego przedniego zakrętu obręczy i jądrze migdałowatym u nosicieli krótkich alleli polimorfizmu 5-HTTLPR w porównaniu z osobami z długim/długim genotypem.
W przeciwieństwie do tego metaanaliza z 2008 r. nie wykazała znaczącego ogólnego związku między polimorfizmem 5-HTTLPR a autyzmem. Hipotetyczna interakcji gen-środowisko między krótkim / short allelu 5-httlpr i stresu życie jako prognostykiem dla dużej depresji doznał podobnego losu: po wpływowym raport początkowy w 2003 roku było mieszane wyniki w replikacji w 2008 roku, a w 2009 roku metaanaliza była negatywna. Zobacz 5-HTTLPR, aby uzyskać więcej informacji.
rs25532
rs25532 to SNP (C>T) blisko miejsca 5-HTTLPR. Został zbadany w związku z zaburzeniem obsesyjno-kompulsywnym (OCD).
I425V
I425V to rzadka mutacja na dziewiątym eksonie. W 2003 roku naukowcy z Japonii i USA poinformowali, że odkryli tę zmienność genetyczną w niespokrewnionych rodzinach z OCD i odkryli, że prowadzi ona do wadliwej funkcji i regulacji transporterów. Drugi wariant tego samego genu u niektórych pacjentów z tą mutacją sugeruje genetyczne „podwójne trafienie”, skutkujące silniejszymi efektami biochemicznymi i poważniejszymi objawami.
VNTR w STin2
Innym niekodującym polimorfizmem jest VNTR w drugim intronie ( STin2 ). W badaniu z 2005 roku znaleziono go z trzema allelami : 9, 10 i 12 powtórzeń. Meta-analizy stwierdzono, że 12 powtarzania alleli polimorfizmu STin2 VNTR miał pewne niewielkie (z ilorazem szans 1,24), ale statystycznie znaczące, związek z schizofrenią . Metaanaliza z 2008 r. nie wykazała znaczącego ogólnego związku między polimorfizmem STin2 VNTR a autyzmem . Co więcej, metaanaliza zaburzeń afektywnych , dużej depresji i choroby afektywnej dwubiegunowej z 2003 r. wykazała niewielki związek z polimorfizmem intronu 2 VNTR, ale wyniki metaanalizy były uzależnione od dużego wpływu z jednego indywidualnego badania.
Polimorfizm został również powiązany z cechami osobowości, w rosyjskim badaniu z 2008 r., w którym stwierdzono, że osoby z allelem STin2.10 mają niższe wyniki neurotyczności mierzone za pomocą Inwentarza Osobowości Eysencka .
Neuroobrazowanie
Rozmieszczenie transportera serotoniny w mózgu można zobrazować za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej przy użyciu radioligandów zwanych DASB i DAPP; pierwsze takie badania na ludzkim mózgu zostały zgłoszone w 2000 roku. DASB i DAPP nie są jedynymi radioligandami dla transportera serotoniny. Istnieje wiele innych, z których najpopularniejszym jest prawdopodobnie radioligand β-CIT z izotopem jodu-123, który jest używany do skanowania mózgu za pomocą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) zgodnie z artykułem z 1993 r. w Journal of Neural Transmission . Radioligandy użyto w 2006 roku do zbadania, czy zmienne, takie jak wiek, płeć lub genotyp są związane z różnicowym wiązaniem transportera serotoniny. W 2007 r. stwierdzono, że osoby zdrowe, które mają wysoki wynik neurotyczności – cechę osobowości w Zrewidowanym Inwentarzu Osobowości NEO – mają więcej wiązania transportera serotoniny we wzgórzu .
Neuroobrazowanie i genetyka
Badania nad transporterem serotoniny połączyły metody neuroobrazowania i genetyki, np. badanie morfometrii oparte na wokselach wykazało mniej istoty szarej w okołogenicznej korze przedniego zakrętu obręczy i jądrze migdałowatym u nosicieli krótkich alleli polimorfizmu 5-HTTLPR w porównaniu z osobami z długim/długim genotypem .