Koronawirus związany z ciężkim zespołem ostrej niewydolności oddechowej -Severe acute respiratory syndrome–related coronavirus

Koronawirus związany z ciężkim zespołem ostrej niewydolności oddechowej
SARS-CoV z corona.jpg
Transmisyjna mikroskopia elektronowa koronawirusów związanych z SARS powstających z komórek gospodarza hodowanych w laboratorium
Klasyfikacja wirusów mi
(bez rankingu): Wirus
Królestwo : Rybowiria
Królestwo: Orthornavirae
Gromada: Pisuviricota
Klasa: Pisoniviricetes
Zamówienie: Nidovirale
Rodzina: Coronaviridae
Rodzaj: Betakoronawirus
Podrodzaj: Sarbekowirus
Gatunek:
Koronawirus związany z ciężkim zespołem ostrej niewydolności oddechowej
Szczepy
Synonimy
  • Koronawirus SARS
  • koronawirus związany z SARS
  • Koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej

Koronawirus związany z zespołem ostrej ostrej niewydolności oddechowej ( SARSr-CoV lub SARS-CoV ) jest gatunkiem wirusa składającym się z wielu znanych szczepów filogenetycznie spokrewnionych z koronawirusem 1 zespołu ostrej ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-1), które wykazują zdolność zarażać ludzi , nietoperze i niektóre inne ssaki . Te otoczki , sensownym wirusy jednoniciowe RNA do komórek gospodarza poprzez wiązanie się z enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2) do receptora. Gatunek SARSr-CoV należy do rodzaju Betacoronavirus i podrodzaju Sarbecovirus .

Dwa szczepy wirusa spowodowały wybuchy ciężkich chorób układu oddechowego u ludzi: koronawirus zespołu ostrej ostrej niewydolności oddechowej 1 (SARS-CoV lub SARS-CoV-1), który w latach 2002–2004 spowodował wybuch zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS) oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej koronawirusa 2 (SARS-CoV, 2), co powoduje aktywne pandemii z COVID-19 . Istnieją setki innych szczepów SARSr-CoV, o których wiadomo, że infekują tylko gatunki inne niż człowiek: nietoperze są głównym rezerwuarem wielu szczepów SARSr-CoV; kilka szczepów zidentyfikowano u cywetów palmowych , które były prawdopodobnymi przodkami SARS-CoV-1.

Koronawirus związany z SARS był jednym z kilku wirusów zidentyfikowanych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) w 2016 r. jako prawdopodobna przyczyna przyszłej epidemii w nowym planie opracowanym po epidemii eboli w celu pilnych badań i rozwoju przed i w trakcie epidemii w kierunku diagnostyki testy , szczepionki i leki . Ta prognoza spełniła się w 2020 roku wraz z pandemią COVID-19 .

Klasyfikacja

Koronawirus związany z SARS jest członkiem rodzaju Betacoronavirus (grupa 2) i monotypowym podrodzaju Sarbecovirus (podgrupa B). Sarbecoviruses, w przeciwieństwie embecoviruses lub alphacoronaviruses mają tylko jeden papainy-jak proteinazy ( PLpro ) zamiast dwóch w otwartej ramce odczytu ORF1. Ustalono, że SARSr-CoV jest wczesnym oddzieleniem od betakoronawirusów na podstawie zestawu konserwatywnych domen, które dzieli z grupą.

Nietoperze są głównym żywicielem gatunków koronawirusów związanych z SARS, takich jak SARS-CoV-1 i SARS-CoV-2. Wirus koewoluował w rezerwuarze żywiciela nietoperza przez długi czas. Dopiero niedawno zaobserwowano, że szczepy koronawirusa związanego z SARS wyewoluowały tak, że były zdolne do przeskakiwania międzygatunkowego z nietoperzy na ludzi, jak w przypadku szczepów SARS-CoV i SARS-CoV-2 . Oba te szczepy wywodzą się od jednego przodka, ale spowodowały, że międzygatunkowe osobniki wskoczyły na ludzi oddzielnie. SARS-CoV-2 nie jest bezpośrednim potomkiem SARS-CoV.

Genom

Genome organizacja i wirusowe białka z SARS-CoV

SARS związane koronawirus jest zapakowana, pozytywnym, jednoniciowym wirusem RNA . Jego genom ma około 30  kb , co jest jednym z największych wśród wirusów RNA. Wirus ma 14 otwartych ramek odczytu, które w niektórych przypadkach zachodzą na siebie. Genom ma zwykłą metylowaną czapeczkę 5' i poliadenylowany ogon 3' . Istnieje 265 nukleotydów w 5'UTR i 342 nukleotydy w 3'UTR .

5' metylowana czapeczka i 3' poliadenylowany ogon umożliwiają bezpośrednią translację genomu RNA o dodatnim znaczeniu przez rybosom komórki gospodarza przy wejściu wirusa . SARSr-CoV jest podobny do innych koronawirusów pod tym względem, że jego ekspresja genomu rozpoczyna się od translacji przez rybosomy komórki gospodarza jej początkowych dwóch dużych nakładających się otwartych ramek odczytu (ORF), 1a i 1b, z których oba wytwarzają poliproteiny .

Funkcja
białek genomu SARS-CoV (od orf1a do orf9b)
Białko Funkcjonować
orf1ab
P0C6X7
Poliproteina replikaza/transkryptaza (pp1ab)
( białka niestrukturalne )
orf2
P59594
Białko kolca (S), wiązanie i wejście wirusa
( białko strukturalne )
orf3a
P59632
Oddziałuje z białkami strukturalnymi S, E, M; Aktywność
kanału jonowego ;
Reguluje w górę cytokiny i chemokiny, takie jak IL-8 i RANTES ;
Reguluje w górę NF-κB i JNK ;
Indukuje apoptozę i zatrzymanie cyklu komórkowego , przez kaspazy 8 i -9 ,
oraz przez Bax , p53 i p38 kinazy MAP
orf3b
P59633
Reguluje w górę cytokiny i chemokiny przez RUNX1b ;
Hamuje wytwarzanie i sygnalizację IFN typu I ;
Wywołuje apoptozę i zatrzymanie cyklu komórkowego ;
orf4
P59637
Koperta (E) białka, montaż i pączkowanie wirusa
( białka strukturalne )
orf5
P59596
Białko błonowe (M), tworzenie i pączkowanie wirusa
( białko strukturalne )
orf6
P59634
Wzmacnia syntezę komórkowego DNA;
Hamuje wytwarzanie i sygnalizację IFN typu I
orf7a
P59635
Hamuje syntezę białek komórkowych;
Indukuje odpowiedź zapalną przez promotor NF-kappaB i IL-8 ;
Regulują w górę chemokiny, takie jak IL-8 i RANTES;
Reguluje w górę JNK, kinazę p38 MAP;
Wywołuje apoptozę i zatrzymanie cyklu komórkowego
orf7b
Q7TFA1
Nieznany
orf8a
Q7TFA0
Indukuje apoptozę poprzez szlak mitochondrialny
orf8b
Q80H93
Wzmacnia syntezę komórkowego DNA, znanego również jako X5.
orf9a
P59595
Białko nukleokapsydowe (N), pakowanie wirusowego RNA
( białko strukturalne )
orf9b
P59636
Wywołuje apoptozę
orf10
Q7TLC7
Specyficzne dla SARS „białko 14”

Znane są funkcje kilku białek wirusowych. ORF 1a i 1b kodują poliproteinę replikaza/transkryptaza, a później ORF 2, 4, 5 i 9a kodują odpowiednio cztery główne białka strukturalne: wypustkę (S), otoczkę (E), błonę (M) i nukleokapsyd ( N). Późniejsze ORF kodują również osiem unikalnych białek (od orf3a do orf9b), znanych jako białka pomocnicze, z których wiele nie ma znanych homologów. Różne funkcje białek pomocniczych nie są dobrze poznane.

Koronawirusy SARS zostały genetycznie zmodyfikowane w kilku laboratoriach.

Filogenetyka

Analiza filogenetyczna wykazała, że ​​gałąź ewolucyjna złożona z koronawirusa nietoperza BtKY72 i BM48-31 była podstawową grupą drzewa ewolucyjnego CoV związanego z SARS, które oddzieliło się od innych CoV związanych z SARS wcześniej niż SARS-CoV-1 i SARS-CoV-2.

SARSr‑CoV

Bat CoV BtKY72

Nietoperz CoV BM48-31

Koronawirus związany z SARS-CoV-1

Koronawirus związany z SARS-CoV-2

Związane z SARS-CoV-1

Drzewo filogenetyczne oparte na sekwencjach całego genomu SARS-CoV-1 i powiązanych koronawirusów to:

Koronawirus związany z SARS‑CoV‑1

16BO133  [ zh ] , 82.8% do SARS-CoV-1 , Rhinolophus ferrumequinum , North Jeolla , Korea Południowa

Nietoperz SARS CoV Rf1, 87,8% do SARS-CoV-1, Rhinolophus ferrumequinum , Yichang , Hubei

BtCoV HKU3, 87,9% dla SARS-CoV-1, Rhinolophus sinicus , Hongkong i Guangdong

LYRa11  [ zh ] , 90,9% do SARS-CoV-1, Rhinolophus affinis , Baoshan , Yunnan

Nietoperz SARS-CoV/Rp3, 92,6% do SARS-CoV-1, Rhinolophus pearsoni , Nanning , Guangxi

Nietoperz SL-CoV YNLF_31C, 93,5% do SARS-CoV-1, Rhinolophus ferrumequinum , Lufeng , Yunnan

Nietoperz SL-CoV YNLF_34C, 93,5% do SARS-CoV-1, Rhinolophus ferrumequinum , Lufeng , Yunnan

SHC014-CoV , 95,4% do SARS-CoV-1, Rhinolophus sinicus , Kunming , Yunnan

WIV1 , 95.6 % do SARS-CoV-1, Rhinolophus sinicus , Kunming , Yunnan

WIV16 , 96,0% na SARS-CoV-1, Rhinolophus sinicus Kunming , Yunnan

Civet SARS-CoV , 99,8% do SARS-CoV-1, Paguma larvata , rynek w Guangdong, Chiny

SARS-CoV-1

SARS-CoV-2 , 79% do SARS-CoV-1

Związane z SARS-CoV-2

Drzewo filogenetyczne oparte na sekwencjach całego genomu SARS-CoV-2 i pokrewnych koronawirusów to:

Koronawirus związany z SARS‑CoV‑2

( Nietoperz ) Rc-o319 , 81% do SARS-CoV-2, Rhinolophus cornutus , Iwate , Japonia

Nietoperz SL-ZXC21, 88% do SARS-CoV-2, Rhinolophus pusillus , Zhoushan , Zhejiang

Nietoperz SL-ZC45, 88% do SARS-CoV-2, Rhinolophus pusillus , Zhoushan , Zhejiang

Pangolin SARSr-CoV-GX, 89% do SARS-CoV-2, Manis javanica , przemycony z Azji Południowo-Wschodniej

Pangolin SARSr-CoV-GD, 91% do SARS-CoV-2, Manis javanica , przemycony z Azji Południowo-Wschodniej

Nietoperz RshSTT182, 92,6% do SARS-CoV-2, Rhinolophus Shadeli , Steung Treng , Kambodża

Nietoperz RshSTT200, 92,6% do SARS-CoV-2, Rhinolophus Shadeli , Steung Treng , Kambodża

( Bat ) RacCS203 , 91,5% do SARS-CoV-2 , Rhinolophus acuminatus , Chachoengsao , Tajlandia

( Nietoperz ) RmYN02 , 93,3% do SARS-CoV-2, Rhinolophus malayanus Mengla , Yunnan

( Nietoperz ) RpYN06 , 94,4% do SARS-CoV-2, Rhinolophus pusillus , Xishuangbanna , Yunnan

( Nietoperz ) RaTG13 , 96,1% na SARS-CoV-2 , Rhinolophus affinis , Mojiang , Yunnan

SARS-CoV-2

SARS-CoV-1 , 79% do SARS-CoV-2


Morfologia

Ilustracja stworzona w Centrum Kontroli i Prewencji Chorób (CDC) ujawnia ultrastrukturalną morfologię koronawirusów; zwróć uwagę na kolce zdobiące zewnętrzną powierzchnię, które nadają wygląd korony otaczającej wirion .
Ilustracja wirionu SARSr-CoV

Morfologia koronawirusa związanego z SARS jest charakterystyczna dla całej rodziny koronawirusów. Wirusy są dużymi, pleomorficznymi sferycznymi cząstkami z bulwiastymi wypustkami na powierzchni, które na mikrografach elektronowych tworzą koronę wokół cząstek. Wielkość cząstek wirusa mieści się w zakresie 80–90 nm. Otoczka wirusa na mikrofotografii elektronowej wygląda jak odrębna para gęstych elektronowo powłok.

Otoczki wirusowej składa się z podwójnej warstwy lipidowej w którym membrana (M) kopert (E) i kolec (S) białka są zakotwiczone. Białka kolczaste zapewniają wirusowi jego bulwiaste wypustki na powierzchni. Interakcja białka kolczastego z receptorem dopełniacza komórki gospodarza ma kluczowe znaczenie dla określenia tropizmu tkankowego , zakaźności i zakresu gatunkowego wirusa.

Wewnątrz otoczki znajduje się nukleokapsyd , który jest utworzony z wielu kopii białka nukleokapsydu (N), które są związane z jednoniciowym (~30 kb ) genomem RNA o dodatnim znaczeniu w ciągłych kulkach-on-a- konformacja typu string . Dwuwarstwowa otoczka lipidowa, białka błonowe i nukleokapsyd chronią wirusa, gdy znajduje się on poza gospodarzem.

Koło życia

Koronawirus związany z SARS postępuje zgodnie ze strategią replikacji typową dla wszystkich koronawirusów.

Załącznik i wpis

W przyłączeniu koronawirusa związanego z SARS do komórki gospodarza pośredniczy białko wypustek i jego receptor. Domena wiążąca receptor białka kolczastego (RBD) rozpoznaje i przyłącza się do receptora enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2). Po przyłączeniu wirus może przedostać się do komórki gospodarza dwoma różnymi drogami. Droga, którą obiera wirus, zależy od proteazy gospodarza dostępnej do rozszczepiania i aktywacji białka wypustek związanego z receptorem.

Pierwszą ścieżką, jaką koronawirus SARS może przejść do komórki gospodarza, jest endocytoza i wychwyt wirusa w endosomie . Białko wypustek receptora dołączony jest następnie aktywowana przez gospodarza zależnej od pH proteazy cysteinowej katepsyny L . Aktywacja przyłączonego do receptora białka wypustkowego powoduje zmianę konformacyjną , a następnie fuzję otoczki wirusa ze ścianą endosomalną .

Alternatywnie, wirus może dostać się do komórki gospodarza, bezpośrednio przez proteolityczne rozszczepienie białka kolca receptora dołączone przez gospodarza TMPRSS2 lub TMPRSS11D proteaz serynowych na powierzchni komórek. W koronawirusie SARS aktywacja C-końcowej części białka wypustkowego wyzwala fuzję otoczki wirusowej z błoną komórki gospodarza przez wywołanie zmian konformacyjnych, które nie są w pełni zrozumiałe.

Tłumaczenie genomu

Funkcja
białek niestrukturalnych koronawirusa (nsp)
Białko Funkcjonować
nsp1 Promuje degradację mRNA gospodarza , blokuje translację gospodarza ;
blokuje wrodzoną odpowiedź immunologiczną
nsp2 Wiąże się z białkami zabraniającymi ;
nieznana funkcja
nsp3 Białko transbłonowe wielodomenowe ; oddziałuje z białkiem N ; promuje ekspresję cytokin ; Domena PLPro tnie poliproteinę pp1ab i blokuje wrodzoną odpowiedź immunologiczną gospodarza; inne domeny nieznane funkcje
nsp4 Transbłonowe białko rusztowania ;
umożliwia prawidłową strukturę pęcherzyków dwubłonowych (DMVs)
nsp5 3CLPro tnie poliproteinę pp1ab
nsp6 Transbłonowe białko rusztowania;
nieznana funkcja
nsp7 Tworzy kompleks heksadekamerowy z nsp8; zacisk procesowości dla RdRp (nsp12)
nsp8 Tworzy kompleks heksadekamerowy z nsp7; zacisk procesowości dla RdRp (nsp12); działa jak prymus
nsp9 Białko wiążące RNA (RBP)
nsp10 kofaktor nsp16 i nsp14 ; tworzy heterodimer z obydwoma; stymuluje aktywność 2-O-MT (nsp16) i ExoN (nsp14)
nsp11 Nieznana funkcja
nsp12 Zależna od RNA polimeraza RNA (RdRp)
nsp13 helikaza RNA , 5′ trifosfataza
nsp14 N7 metylotransferaza , egzorybonukleaza 3'-5' (ExoN); N7 MTase dodaje czapkę 5′ , ExoN sprawdza genom
nsp15 Endorybonukleaza (NendoU)
nsp16 2'-O-metylotransferaza (2-O-MT); chroni wirusowe RNA przed MDA5

Po fuzji nukleokapsyd przechodzi do cytoplazmy , gdzie uwalniany jest genom wirusa. Genom działa jako informacyjny RNA , a rybosom komórki tłumaczy dwie trzecie genomu, który odpowiada otwartej ramce odczytu ORF1a i ORF1b, na dwie duże nakładające się poliproteiny, pp1a i pp1ab.

Większa poliproteina pp1ab jest wynikiem przesunięcia ramki odczytu -1 rybosomalnego spowodowanego sekwencją śliską (UUUAAAC) i dalszym pseudowęzłem RNA na końcu otwartej ramki odczytu ORF1a. Rybosomalne przesunięcie ramki umożliwia ciągłą translację ORF1a, po której następuje ORF1b.

Poliprotein zawierają własne proteazy , PLpro i 3CLpro , które tną poliprotein w różnych miejscach szczególnych. Cięcie poliproteiny pp1ab daje 16 białek niestrukturalnych (nsp1 do nsp16). Białka produktowe obejmują różne białka replikacyjne, takie jak zależna od RNA polimeraza RNA (RdRp), helikaza RNA i egzorybonukleaza (ExoN).

Dwie proteazy SARS-CoV-2 (PLpro i 3CLpro) również zakłócają odpowiedź układu odpornościowego na infekcję wirusową poprzez rozszczepianie trzech białek układu odpornościowego. PLpro przecina IRF3 i 3CLpro przecina zarówno NLRP12, jak i TAB1 . „Bezpośrednie cięcie IRF3 przez NSP3 może wyjaśniać stępioną odpowiedź IFN typu I obserwowaną podczas infekcji SARS-CoV-2, podczas gdy cięcie NLRP12 i TAB1 za pośrednictwem NSP5 wskazuje na molekularny mechanizm zwiększonej produkcji IL-6 i odpowiedzi zapalnej obserwowanej w COVID -19 pacjentów."

Replikacja i transkrypcja

Model kompleksu replikaza- transkryptaza koronawirusa . RdRp do replikacji (czerwony), egzon do korekta (ciemny niebieski), egzon kofaktor (żółty), RBPs aby uniknąć struktury drugorzędowej (kolor niebieski), RNA przesuwnym zaciskiem do processivity i Primase domeny do gruntowania (zielony / pomarańczowy) oraz helikazy do rozwijania RNA (w dół).

Szereg niestrukturalne białka replikacyjne łączyć w celu utworzenia wielu białek kompleksu replikazy transkryptazy (RTC). Głównym białkiem replikazy-transkryptazy jest zależna od RNA polimeraza RNA (RdRp). Jest bezpośrednio zaangażowany w replikację i transkrypcję RNA z nici RNA. Inne niestrukturalne białka w kompleksie pomagają w procesie replikacji i transkrypcji.

Białko nsp14 jest egzorybonukleazą 3'-5', która zapewnia dodatkową wierność procesowi replikacji. Egzorybonukleaza zapewnia kompleksowi funkcję korekty, której brakuje polimerazie RNA zależnej od RNA. Podobnie białka nsp7 i nsp8 tworzą hexadecameric zacisk ślizgowy w ramach kompleksu, co znacznie zwiększa processivity RNA-zależną polimerazę RNA. Koronawirusy wymagają zwiększonej wierności i procesywności podczas syntezy RNA ze względu na stosunkowo dużą wielkość genomu w porównaniu z innymi wirusami RNA.

Jedną z głównych funkcji kompleksu replikaza-transkryptaza jest transkrypcja genomu wirusa. RdRp bezpośrednio pośredniczy w syntezie cząsteczek subgenomowego RNA o negatywnym znaczeniu z genomowego RNA o pozytywnym sensie. Po tym następuje transkrypcja tych cząsteczek subgenomowego RNA o negatywnym sensie do odpowiadających im mRNA o pozytywnym sensie .

Inną ważną funkcją kompleksu replikaza-transkryptaza jest replikacja genomu wirusa. RdRp bezpośrednio pośredniczy w syntezie genomowego RNA o negatywnym znaczeniu z genomowego RNA o pozytywnym znaczeniu. Po tym następuje replikacja genomowego RNA o pozytywnym znaczeniu z genomowego RNA o negatywnym znaczeniu.

Zreplikowany genomowy RNA o dodatnim znaczeniu staje się genomem wirusów potomnych . Różne mniejsze mRNA są transkryptami z ostatniej trzeciej części genomu wirusa, który następuje po ramkach odczytu ORF1a i ORF1b. Te mRNA są tłumaczone na cztery białka strukturalne (S, E, M i N), które staną się częścią cząstek wirusa potomnego, a także osiem innych białek pomocniczych (orf3 do orf9b), które wspomagają wirusa.

Rekombinacja

Gdy dwa genomy SARS-CoV są obecne w komórce gospodarza, mogą one oddziaływać ze sobą, tworząc zrekombinowane genomy, które mogą być przekazywane wirusom potomnym. Rekombinacja prawdopodobnie zachodzi podczas replikacji genomu, gdy polimeraza RNA przełącza się z jednej matrycy na drugą (rekombinacja wyboru kopii). Wydaje się, że ludzki SARS-CoV miał złożoną historię rekombinacji między koronawirusami przodków, które były żywione w kilku różnych grupach zwierząt.

Montaż i wydanie

Translacja RNA zachodzi wewnątrz retikulum endoplazmatycznego . Wirusowe białka strukturalne S, E i M przemieszczają się szlakiem sekrecyjnym do przedziału pośredniego aparatu Golgiego . Tam białka M kierują większością interakcji białko-białko wymaganych do składania wirusów po ich związaniu z nukleokapsydem.

Wirusy potomne są uwalniane z komórki gospodarza przez egzocytozę przez pęcherzyki wydzielnicze.

Zobacz też

Uwagi

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki