Receptor Sigma-2 - Sigma-2 receptor
Receptora sigma-2 ( σ 2 R ) jest receptorem sigma podtypem przyciąga uwagę ze względu na jej udział w chorobach takich jak rak i choroby neurologiczne . Obecnie jest badany pod kątem potencjalnych zastosowań diagnostycznych i terapeutycznych.
Chociaż receptor sigma-2 został zidentyfikowany jako odrębna jednostka farmakologiczna od receptora sigma-1 w 1990 roku, gen kodujący receptor został zidentyfikowany jako TMEM97 dopiero w 2017 roku. Wykazano, że TMEM97 reguluje transporter cholesterolu NPC1 i jest zaangażowany w homeostazie cholesterolu . Receptor sigma-2 jest czteroprzejściowym białkiem transbłonowym zlokalizowanym w retikulum endoplazmatycznym . Stwierdzono, że odgrywa rolę zarówno w sygnalizacji hormonalnej, jak i wapniowej, w sygnalizacji neuronalnej, w proliferacji i śmierci komórek oraz w wiązaniu leków przeciwpsychotycznych.
Klasyfikacja
Receptor sigma-2 znajduje się w tratwie lipidowej . Receptor sigma-2 znajduje się w kilku obszarach mózgu, w tym w móżdżku , korze ruchowej , hipokampie i istocie czarnej . Jest również silnie eksprymowany w płucach , wątrobie i nerkach .
Funkcjonować
Receptor sigma-2 bierze udział w wielu normalnych funkcjach, w tym w proliferacji komórek, sygnalizacji nieneuronalnej i neuronalnej. Wiele funkcji receptora sigma-2 opiera się na kaskadach sygnalizacyjnych. Oddziaływanie receptora z białkami EGFR i PGRMC1 umożliwia receptorom sigma-2 odgrywanie różnych ról w komórce poprzez sygnalizację Ras , PLC i PI3K .
Sygnalizacja nieneuronowa
Stwierdzono wiązanie szeregu hormonów i steroidów , w tym testosteronu , progesteronu i cholesterolu , z receptorami sigma-2, chociaż w niektórych przypadkach z mniejszym powinowactwem niż z receptorem sigma-1 . Uważa się, że sygnalizacja spowodowana tym wiązaniem zachodzi za pośrednictwem wtórnego przekaźnika wapnia i fosforylacji zależnej od wapnia oraz w połączeniu ze sfingolipidami po uwolnieniu wapnia z retikulum endoplazmatycznego . Znane efekty obejmują zmniejszenie ekspresji efektorów w szlaku mTOR oraz supresję cykliny D1 i PARP-1.
Sygnalizacja neuronowa
Działanie sygnalizacyjne w neuronach przez receptory sigma-2 i związane z nimi ligandy powoduje modulację wyzwalania potencjału czynnościowego poprzez regulację kanałów wapniowych i potasowych. Są również zaangażowane w synaptyczne uwalnianie pęcherzyków i modulację dopaminy , serotoniny i glutaminianu , z aktywacją i wzrostem aktywności dopaminergicznej , serotoninergicznej i noradrenergicznej neuronów.
Proliferacja komórek
Stwierdzono, że receptory Sigma-2 ulegają silnej ekspresji w proliferujących komórkach, w tym komórkach nowotworowych , i odgrywają rolę w różnicowaniu, morfologii i przeżyciu tych komórek. Poprzez interakcję z białkami błonowymi EGFR receptory sigma-2 odgrywają rolę w dalszej regulacji sygnałów, takich jak PKC i RAF. Zarówno kinaza PKC, jak i Raf regulują transkrypcję i proliferację komórek.
Ligandy
Ligandy receptora sigma-2 są egzogenne i internalizowane przez endocytozę i mogą działać jako agoniści lub antagoniści . Zazwyczaj można je podzielić na cztery grupy, które są strukturalnie powiązane. Nie do końca wiadomo, w jaki sposób zachodzi wiązanie z receptorem sigma-2. Proponowane modele zwykle obejmują jedną małą i jedną obszerną hydrofobową kieszeń, elektrostatyczne oddziaływania wodorowe i rzadziej trzecią hydrofobową kieszeń.
Nazwa klasy | Wspólne związki |
---|---|
Analogi 6,7-dimetoksytetrahydroizochinoliny | RHM-4 [ 18 C] ISO-1 [ 125 l] ISO-2 |
Analogi tropanu i granatu | BIMU-1, SW107, SW116, SW120 |
Analogi indolu | syramezyna , ibogaina |
Analogi cykloheksylopiperazyny | PB28, F281 |
Badanie czterech grup wykazało, że do związania receptora sigma-2 potrzebny jest zasadowy azot i co najmniej jedno ugrupowanie hydrofobowe. Ponadto istnieją cechy molekularne, które zwiększają selektywność receptorów sigma-2, które obejmują obszerne regiony hydrofobowe, interakcje azot-karboksyl i dodatkowe azoty zasadowe.
Zastosowanie diagnostyczne
Receptory Sigma-2 są wysoce eksprymowanymi rakami sutka, jajnika, płuc, mózgu, pęcherza moczowego, okrężnicy i czerniakiem . Ta nowość sprawia, że są cennym biomarkerem do identyfikacji tkanek nowotworowych. Ponadto badania wykazały, że ulegają one większej ekspresji w nowotworach złośliwych niż w nowotworach uśpionych.
Egzogenne ligandy receptora sigma-2 zostały zmienione tak, aby były znacznikami neuronalnymi, używanymi do mapowania komórek i ich połączeń. Te znaczniki charakteryzują się wysoką selektywnością i powinowactwem do receptorów sigma-2 oraz wysoką lipofilnością , co czyni je idealnymi do zastosowania w mózgu. Ponieważ receptory sigma-2 są silnie wyrażane w komórkach nowotworowych i są częścią mechanizmu proliferacji komórek, skany PET przy użyciu znaczników ukierunkowanych na sigma-2 mogą ujawnić, czy guz się proliferuje i jakie jest jego tempo wzrostu.
Zastosowanie terapeutyczne
neuropsychiatryczny
Ze względu na zdolność wiązania leków przeciwpsychotycznych i różnych neuroprzekaźników związanych z nastrojem, receptor sigma-2 jest realnym celem terapii związanych z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi i modulacją odpowiedzi emocjonalnej. Uważa się, że są zaangażowane w patofizjologii w schizofrenii , receptory sigma-2 wykazano, że jest mniej powszechna u pacjentów ze schizofrenią. Dodatkowo, PCP, który jest antagonistą NMDA, może indukować schizofrenię , podczas gdy wykazano , że aktywacja receptora sigma-2 antagonizuje działanie PCP , sugerując właściwości antypsychotyczne . Receptory Sigma są potencjalnym celem leczenia dystonii , biorąc pod uwagę wysokie zagęszczenie w dotkniętych obszarach mózgu. Przeciwniedokrwienne ifenprodil i eliprodil, których wiązanie zwiększa przepływ krwi, również wykazały powinowactwo do receptorów sigma. W badaniach eksperymentalnych na myszach i szczurach, ligand receptora sigma-2, siramezyna, powodował zmniejszenie lęku i wykazywał działanie przeciwdepresyjne, podczas gdy inne badania wykazały hamowanie selektywnych radioligandów receptora sigma przez leki przeciwdepresyjne w mózgu myszy i szczura.
Nowotwór
Receptory sigma-2, które wiąże się z raka trzustki , raka płuc , raka piersi , czerniaka złośliwego , raka prostaty i raka jajnika . Wykazano, że komórki nowotworowe wykazują nadekspresję receptorów sigma-2, co pozwala na potencjalne terapie przeciwnowotworowe, ponieważ wiele odpowiedzi komórkowych, w których pośredniczy receptor sigma-2, zachodzi tylko w komórkach nowotworowych. Odpowiedzi komórek nowotworowych są modulowane przez wiązanie ligandu . Ligandy receptora Sigma mogą działać jako agoniści lub antagoniści , generując różne odpowiedzi komórkowe. Agoniści hamują proliferację komórek nowotworowych i indukują apoptozę , która, jak się uważa, jest wywoływana przez aktywność kaspazy-3 . Antagoniści promują proliferację komórek nowotworowych, ale ten mechanizm jest mniej poznany. Ligandy receptora Sigma zostały sprzężone z nanocząstkami i peptydami, aby zapewnić leczenie raka komórek nowotworowych bez celowania w inne tkanki. Sukces tych metod ograniczał się do prób in vitro . Dodatkowo, wykorzystanie receptorów sigma-2 w celu namierzenia komórek nowotworowych pozwala na synergiczne terapie lekami przeciwnowotworowymi. Niektóre badania wykazały, że niektóre inhibitory receptora sigma zwiększają podatność komórek nowotworowych na chemioterapię . Inne rodzaje wiązania z receptorami sigma-2 zwiększają cytotoksyczność doksorubicyny, antynomiocyny i innych leków zabijających komórki rakowe.
Zobacz też
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- sigma-2+receptor w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)