Sirtuina - Sirtuin

Rodzina Sir2
Struktura krystalograficzna drożdży sir2 (kreskówka w kolorze tęczy, N-koniec = niebieski, C-koniec = czerwony) skompleksowanych z ADP ( model wypełniający przestrzeń , węgiel = biały, tlen = czerwony, azot = niebieski, fosfor = pomarańczowy) i histon Peptyd H4 (magenta) zawierający resztę acylowanej lizyny (wyświetlany jako kulki).
Identyfikatory
Symbol	SIR2
Pfam	PF02146
Klan Pfam	CL0085
InterPro	IPR003000
PROSITE	PS50305
SCOP2	1j8f / zakres / SUPFAM
Dostępne struktury białkowe: Pfam   konstrukcje / ECOD   WPB WPB RCSB ; PDBe ; PDBj Suma PDB podsumowanie struktury WPB 1ici , 1j8f , 1m2g , 1m2h , 1m2j , 1m2k , 1m2n , 1ma3 , 1q14 , 1q17 , 1q1a , 1s5p , 1s7g , 1szc , 1szd , 1yc2 , 1yc5​

Sirtuiny to rodzina białek sygnałowych zaangażowanych w regulację metabolizmu . Są starożytni w ewolucji zwierząt i wydają się posiadać wysoce zachowaną strukturę we wszystkich królestwach życia. Z chemicznego punktu widzenia sirtuiny są klasą białek, które posiadają aktywność mono -ADP-rybozylotransferazy lub deacylazy , w tym aktywność deacetylazy, debursztynylazy, demalonylazy, demirystoylazy i depalmitoylazy. Nazwa Sir2 pochodzi z genu drożdży „ s ilent krycia, typu I NFORMACJE R ROZPORZĄDZENIA 2 ”, gen odpowiedzialny za regulację komórkową w drożdżach .

Z badań in vitro wynika, że ​​sirtuiny mają wpływ na procesy komórkowe, takie jak starzenie się , transkrypcja , apoptoza , odporność na stany zapalne i stres, a także wydajność energetyczną i czujność w sytuacjach niskokalorycznych . Od 2018 roku nie było dowodów klinicznych na to, że sirtuiny wpływają na starzenie się człowieka.

Drożdżowe Sir2 i niektóre, ale nie wszystkie, sirtuiny to deacetylazy białkowe . W przeciwieństwie do innych znanych deacetylaz białkowych, które po prostu hydrolizują reszty acetylo - lizyny , reakcja deacetylacji za pośrednictwem sirtuiny łączy deacetylację lizyny z hydrolizą NAD +. Ta hydroliza prowadzi do powstania O-acetylo-ADP- rybozy , deacetylowanego substratu i nikotynamidu , który sam w sobie jest inhibitorem aktywności sirtuiny. Białka te wykorzystują NAD+ do utrzymania zdrowia komórek i zamieniają NAD+ w nikotynamid (NAM) . Zależność sirtuin od NAD+ wiąże ich aktywność enzymatyczną bezpośrednio ze stanem energetycznym komórki poprzez stosunek komórkowy NAD+:NADH, bezwzględne poziomy NAD+, NADH lub NAM lub kombinację tych zmiennych.

Sirtuiny, które deacetylują histony, są strukturalnie i mechanistycznie różne od innych klas deacetylaz histonowych (klasy I, IIA, IIB i IV), które mają inny fałd białka i wykorzystują Zn2 ⁺ jako kofaktor .

Działania i rozmieszczenie gatunków

Sirtuiny to rodzina białek sygnałowych zaangażowanych w regulację metaboliczną. Są starożytni w ewolucji zwierząt i wydają się posiadać wysoce zachowaną strukturę we wszystkich królestwach życia. Podczas gdy bakterie i archeony kodują jedną lub dwie sirtuiny, eukarionty kodują kilka sirtuin w swoich genomach. U drożdży, nicieni i muszek owocowych sir2 to nazwa jednego z białek typu sirtuiny (patrz tabela poniżej). Ssaki posiadają siedem sirtuin (SIRT1–7), które zajmują różne przedziały subkomórkowe: SIRT1, SIRT6 i SIRT7 znajdują się głównie w jądrze, SIRT2 w cytoplazmie, a SIRT3, SIRT4 i SIRT5 w mitochondriach.

Historia

Badania nad białkiem sirtuiny rozpoczął w 1991 roku Leonard Guarente z MIT . Zainteresowanie metabolizmem NAD ⁺ wzrosło po odkryciu w 2000 roku przez Shin-ichiro Imai i współpracowników w laboratorium Guarente, że sirtuiny są deacetylazami białkowymi zależnymi od NAD+.

Rodzaje

Pierwsza sirtuina została zidentyfikowana w drożdżach (niższy eukariont) i nazwana sir2. U bardziej złożonych ssaków istnieje siedem znanych enzymów, które działają na regulację komórkową, podobnie jak sir2 w drożdżach. Geny te są oznaczone jako należące do różnych klas (I-IV), w zależności od ich struktury sekwencji aminokwasowej. Kilka Gram-dodatnich prokariotów, jak również Gram-ujemna hipertermofilna bakteria Thermotoga maritima posiada sirtuiny, które są pośrednie w sekwencji między klasami i są one umieszczone w klasie „niezróżnicowanej” lub „U”. Ponadto kilka bakterii Gram-dodatnich, w tym Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes , jak również kilka grzybów, niesie sirtuiny związane z makrodomenami (określane jako sirtuiny „klasy M”).

SIRT3, mitochondrialna deacetylaza białkowa, odgrywa rolę w regulacji wielu białek metabolicznych, takich jak dehydrogenaza izocytrynianowa cyklu TCA. Odgrywa również rolę w mięśniach szkieletowych jako metaboliczna odpowiedź adaptacyjna. Ponieważ glutamina jest źródłem a-ketoglutaranu używanego do uzupełniania cyklu TCA, SIRT4 bierze udział w metabolizmie glutaminy.

Starzenie się

Chociaż wstępne badania z resweratrolem , aktywatorem deacetylaz, takim jak SIRT1 , doprowadziły niektórych naukowców do spekulacji, że resweratrol może wydłużyć życie, nie było dowodów klinicznych na taki efekt, począwszy od 2018 roku. Chociaż wykazano, że resweratrol wydłuża życie myszy otyłych na diecie wysokotłuszczowej, resweratrol nie przedłużał życia normalnych myszy karmionych resweratrolem od czwartego miesiąca życia.

Niezależnie od tego, czy aktywatory sirtuiny mogą przedłużyć życie, genetycznie zmodyfikowane myszy ze zwiększoną ekspresją genu sirtuiny wykazały wydłużoną długość życia.

Badania in vitro wykazały, że ograniczenie kalorii reguluje system redoks błony komórkowej, biorący udział w homeostazie mitochondrialnej i redukcji stanu zapalnego poprzez wzajemne rozmowy między SIRT1 a kinazą aktywowaną przez AMP (AMPK), ale rola sirtuin w długowieczności jest wciąż niejasna , ponieważ ograniczenie kalorii w drożdżach może przedłużyć życie w przypadku braku Sir2 lub innych sirtuin, podczas gdy aktywacja Sir2 in vivo przez ograniczenie kalorii lub resweratrol w celu przedłużenia życia została zakwestionowana w wielu organizmach.

Zwłóknienie tkanek

Przegląd z 2018 r. wykazał, że poziomy SIRT są niższe w tkankach osób z twardziną , a takie obniżone poziomy SIRT mogą zwiększać ryzyko zwłóknienia poprzez modulację szlaku sygnałowego TGF-β .

Naprawa DNA

Do naprawy DNA wykorzystuje się białka SIRT1 , SIRT6 i SIRT7 . Białko SIRT1 promuje rekombinację homologiczną w komórkach ludzkich i bierze udział w rekombinacyjnej naprawie pęknięć DNA .

SIRT6 jest białkiem związanym z chromatyną i w komórkach ssaków jest wymagany do naprawy uszkodzeń DNA poprzez wycinanie zasad . Niedobór SIRT6 u myszy prowadzi do zwyrodnieniowego fenotypu podobnego do starzenia. Ponadto SIRT6 promuje naprawę pęknięć dwuniciowych DNA. Ponadto nadekspresja SIRT6 może stymulować naprawę homologiczną rekombinacyjną.

Myszy z nokautem SIRT7 wykazują cechy przedwczesnego starzenia . Białko SIRT7 jest wymagane do naprawy pęknięć dwuniciowych poprzez łączenie niehomologicznych końców .

Inhibitory

Aktywność sirtuiny jest hamowana przez nikotynamid , który wiąże się ze specyficznym miejscem receptorowym.

Aktywatory

Zobacz też

• Biologiczna nieśmiertelność
• Deacetylazy histonowe lub HDAC
• Trichostatyna A

Bibliografia

Zewnętrzne linki

• Sirtuins w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)