Rak drobnokomórkowy - Small-cell carcinoma

Rak drobnokomórkowy
Inne nazwy drobnokomórkowy rak płuc, rak
owsianokomórkowy
Drobnokomórkowy rak płuca - cytologia.jpg
Mikrofotografia drobnokomórkowego raka płuca przedstawiająca komórki z formowaniem się jąder , minimalną ilością cytoplazmy i chromatyną punktowaną . Próbka FNA . Plama polna .
Specjalność Onkologia Edytuj to na Wikidanych

Rak drobnokomórkowy jest rodzajem wysoce złośliwego nowotworu, który najczęściej pojawia się w płucach , chociaż czasami może pojawić się w innych częściach ciała, takich jak szyjka macicy , prostata i przewód pokarmowy. W porównaniu z rakiem niedrobnokomórkowym rak drobnokomórkowy charakteryzuje się krótszym czasem podwajania, wyższą frakcją wzrostu i wcześniejszym rozwojem przerzutów.

Rozległy drobnokomórkowy rak płuca jest klasyfikowany jako choroba rzadka. Dziesięcioletni względny wskaźnik przeżycia wynosi 3,5%; jednak kobiety mają wyższy wskaźnik przeżycia, 4,3%, a mężczyźni niższy, 2,8%. Przeżycie może być wyższe lub niższe w zależności od kombinacji czynników, w tym stadium, wieku, płci i rasy.

Rodzaje SCLC

Rak drobnokomórkowy płuc od dawna dzieli się na dwa stadia kliniczno-patologiczne, określane jako stadium ograniczone (LS) i stadium rozległe (ES). Stopień zaawansowania na ogół określa się na podstawie obecności lub braku przerzutów, tego, czy nowotwór wydaje się ograniczony do klatki piersiowej, czy też nie, oraz czy cały ciężar guza w klatce piersiowej można objąć jednym portalem radioterapeutycznym. Ogólnie rzecz biorąc, jeśli guz jest ograniczony do jednego płuca i węzłów chłonnych blisko tego płuca, mówi się, że rak to LS. Jeśli rak rozprzestrzenił się dalej, mówi się, że jest to ES.

LS-SCLC

W przypadku LS-SCLC chemioterapia skojarzona (zwykle cisplatyna lub karboplatyna z etopozydem) jest podawana razem z jednoczesną radioterapią klatki piersiowej (RT).

Wykazano, że RT klatki piersiowej poprawia przeżycie w LS-SCLC.

Wyjątkowo wysoki odsetek obiektywnych odpowiedzi początkowych (RR) wynoszący od 60% do 90% obserwuje się w przypadku LS-SCLC stosującego samą chemioterapię , przy czym od 45% do 75% osób wykazuje „ odpowiedź całkowitą ” (CR), która jest definiowana jako zanik wszystkich radiologicznych i klinicznych objawów guza. Jednak wskaźnik nawrotów pozostaje wysoki, a mediana przeżycia wynosi tylko 18 do 24 miesięcy.

Ponieważ SCLC zwykle daje duże przerzuty na bardzo wczesnym etapie naturalnej historii guza i ponieważ prawie wszystkie przypadki reagują dramatycznie na chemioterapię i/lub radioterapię, od lat 70. XX wieku chirurgia odgrywała niewielką rolę w tej chorobie. Jednak ostatnie prace sugerują, że w przypadkach małych, bezobjawowych SCLC bez przerzutów do węzłów chłonnych („stadium bardzo ograniczone”) wycięcie chirurgiczne może poprawić przeżycie, gdy jest stosowane przed chemioterapią („chemioterapia adiuwantowa”).

ES-SCLC

W ES-SCLC, platyny, że chemioterapia skojarzona jest standardem leczenia radioterapią dodana do złagodzenia objawów, takich jak duszność , ból z wątroby lub przerzutami do kości lub leczeniu przerzutów do mózgu , który w drobnokomórkowym raku płuc , zazwyczaj mają szybką, jeśli przejściową, odpowiedź na radioterapię całego mózgu .

Chemioterapia skojarzona składa się z wielu różnych środków, w tym cisplatyny , cyklofosfamidu , winkrystyny i karboplatyny . Wskaźniki odpowiedzi są wysokie nawet w przypadku rozległej choroby, przy czym od 15% do 30% pacjentów wykazuje całkowitą odpowiedź na chemioterapię skojarzoną , a zdecydowana większość ma przynajmniej pewną obiektywną odpowiedź. Odpowiedzi w ES-SCLC są często krótkotrwałe, a dowody dotyczące ryzyka leczenia w porównaniu z potencjalnymi korzyściami chemioterapii u osób z rozległym SCLC nie są jasne.

Jeśli całkowita odpowiedź na chemioterapię występuje u osobnika z SCLC, wówczas często stosuje się profilaktyczne napromienianie czaszki (PCI) w celu zapobieżenia pojawieniu się przerzutów do mózgu . Chociaż zabieg ten jest często skuteczny, może powodować wypadanie włosów i zmęczenie. Prospektywne randomizowane badania z prawie dwuletnią obserwacją nie wykazały złego wpływu neuropoznawczego. Metaanalizy badań z randomizacją potwierdzają, że PCI zapewnia znaczne korzyści w zakresie przeżycia.

W sierpniu 2018 r. FDA zatwierdziła niwolumab do leczenia pacjentów z przerzutowym drobnokomórkowym rakiem płuca (SCLC), którzy nie zareagowali na chemioterapię opartą na platynie i co najmniej jedną inną linię leczenia. Niwolumab jest zarejestrowany w ponad 60 krajach. Według Fundacji LUNGevity: „Ta aprobata jest kamieniem milowym dla pacjentów dotkniętych tą nieustępliwą chorobą i może motywować ich do dalszego leczenia, gdzie wcześniej nie było innych zatwierdzonych opcji”.

We wrześniu 2018 r. na Światowym Kongresie Raka Płuc w Toronto, ON, ogłoszono wyniki globalnego, randomizowanego badania fazy I/III IMpower 133. W tym badaniu pacjenci z ES-SCLC byli leczeni standardową karboplatyną plus etopozydem i zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej atezolizumab lub placebo. Atezolizumab był związany z istotną poprawą przeżycia całkowitego (HR dla zgonu = 0,70)

Symptomy i objawy

prawostronne płuco, boczny rak drobnokomórkowy S2–S3

Rak drobnokomórkowy płuca zwykle występuje w centralnych drogach oddechowych i nacieka błonę podśluzową prowadząc do zwężenia dróg oddechowych oskrzeli. Typowe objawy to kaszel, duszność, utrata masy ciała i osłabienie. Ponad 70% pacjentów z rakiem drobnokomórkowym ma przerzuty; wspólne miejsca to wątroba, nadnercza, kości i mózg.

Ze względu na wysoki stopień neuroendokrynny rak drobnokomórkowy może wytwarzać hormony ektopowe , w tym hormon adrenokortykotropowy (ACTH) i hormon antydiuretyczny (ADH). Ektopowe wytwarzanie dużych ilości ADH prowadzi do zespołu nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona (LEMS) jest dobrze znaną chorobą paranowotworową związaną z rakiem drobnokomórkowym.

Drobnokomórkowy rak płuc

Obraz histopatologiczny drobnokomórkowego raka płuca. Biopsja gruboigłowa pod kontrolą CT. Bejca H&E .

W połączeniu z płucami jest czasami nazywany „rakiem owsa” ze względu na płaski kształt komórek i skąpe cytoplazmy . Podczas diagnozowania SCLC należy zachować ostrożność, ponieważ międzybłoniak drobnokomórkowy – niezwykle rzadki podtyp raka płuc – można pomylić z rakiem drobnokomórkowym płuc.

Uważa się, że pochodzi z komórek neuroendokrynnych ( komórek APUD ) w oskrzelach zwanych komórkami Feyrtera (od Friedricha Feyrtera ). W związku z tym wykazują ekspresję różnych markerów neuroendokrynnych i mogą prowadzić do ektopowej produkcji hormonów, takich jak ADH i ACTH, co może prowadzić do zespołów paranowotworowych i zespołu Cushinga. U około połowy wszystkich osób, u których zdiagnozowano zespół miasteniczny Lamberta-Eatona (LEMS), zostanie ostatecznie wykryty drobnokomórkowy rak płuc.

Rak drobnokomórkowy najczęściej daje przerzuty szybciej i ma większe przerzuty niż niedrobnokomórkowy rak płuc (a zatem ma inne stadium). Zwykle wcześnie dochodzi do zajęcia węzłów chłonnych wnęki i śródpiersia. Mechanizmy jej progresji przerzutowej nie są dobrze poznane.

Połączony drobnokomórkowy rak płuc (c-SCLC)

Rak drobnokomórkowy płuc może występować w połączeniu z wieloma innymi histologicznymi wariantami raka płuca , w tym niezwykle złożonymi domieszkami tkanek nowotworowych. Gdy zostanie wykryty z jedną lub większą liczbą zróżnicowanych postaci raka płuc, takich jak rak płaskonabłonkowy lub gruczolakorak , nowotwór złośliwy jest następnie diagnozowany i klasyfikowany jako złożony rak drobnokomórkowy płuc (c-SCLC). C-SCLC jest jedynym obecnie rozpoznawanym podtypem SCLC.

Chociaż złożony rak drobnokomórkowy płuc jest obecnie klasyfikowany i leczony podobnie do „czystego” drobnokomórkowego raka płuca, ostatnie badania sugerują, że operacja może poprawić wyniki w bardzo wczesnych stadiach tego typu nowotworu.

Palenie jest istotnym czynnikiem ryzyka. Objawy i oznaki są takie jak w przypadku innych nowotworów płuc. Ponadto, ze względu na ich pochodzenie z komórek neuroendokrynnych, raki drobnokomórkowe często wydzielają substancje, które powodują zespoły paranowotworowe, takie jak zespół miasteniczny Lamberta-Eatona .

Rak drobnokomórkowy pozapłucny

Bardzo rzadko ognisko pierwotne raka drobnokomórkowego znajduje się poza płucami i przestrzenią opłucnową; w takich przypadkach określa się to mianem pozapłucnego raka drobnokomórkowego (EPSCC). Poza drogami oddechowymi rak drobnokomórkowy może pojawić się w szyjce macicy, prostacie, wątrobie, trzustce, przewodzie pokarmowym lub pęcherzu. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych dochodzi do 1000 nowych przypadków rocznie. Histologicznie podobny do drobnokomórkowego raka płuca, terapie drobnokomórkowego raka płuca są zwykle stosowane w leczeniu EPSCC. Leczenie pierwszego rzutu obejmuje zwykle cisplatynę i etopozyd. W Japonii leczenie pierwszego rzutu przenosi się na irynotekan i cisplatynę. Kiedy ognisko pierwotne znajduje się w skórze, określa się to mianem raka z komórek Merkla .

Rak drobnokomórkowy pozapłucny zlokalizowany w węzłach chłonnych

Jest to niezwykle rzadki typ małej komórki, a w społeczności naukowej jest niewiele informacji. Wydaje się, że występuje tylko w jednym lub więcej węzłach chłonnych i nigdzie indziej w ciele. Leczenie jest podobne do drobnokomórkowego raka płuca, ale wskaźniki przeżycia są znacznie wyższe niż w przypadku innych raków drobnokomórkowych.

Rak drobnokomórkowy prostaty

Rak drobnokomórkowy prostaty (SCCP) jest rzadką postacią raka prostaty (ok. 1% PC). Ze względu na niewielką zmienność w poziomach antygenu specyficznego dla prostaty , SCCP jest zwykle diagnozowany w zaawansowanym stadium, po przerzutach .

Objawowe przerzuty SCCP do mózgu są rzadkie i mają złe rokowania.

Genetyka

TP53 jest zmutowany w 70 do 90% SCLC. RB1 i szlak siatkówczaka są inaktywowane w większości SCLC. PTEN jest zmutowany w 2 do 10%. Amplifikację MYC i amplifikację członków rodziny MYC stwierdza się w 30% SCLC. Utratę heterozygotyczności na ramieniu chromosomu 3p stwierdza się w ponad 80% SCLC, w tym utratę FHIT . Do tej pory w SCLC zgłoszono sto translokacji (patrz „Baza danych Mitelmana” oraz Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Hematology ).

Diagnoza

Kiedy

  • Zlokalizowane: rak jest ograniczony do płuca (inaczej: SCLC w ograniczonym stadium).
  • Regionalny: rak rozprzestrzenił się na węzły chłonne (lub gruczoły) w klatce piersiowej (pomiędzy ograniczonym i rozległym stadium SCLC). Węzły chłonne działają jak system filtrujący poza płucami, zbierając komórki rakowe, które zaczynają migrować z płuc.
  • Odległy: rak rozprzestrzenił się (lub dał przerzuty) na inne części ciała (inaczej: rozległy SCLC).

W momencie diagnozy 60–70% osób ma już przerzuty.

Rak drobnokomórkowy jest niezróżnicowanym nowotworem składającym się z prymitywnie wyglądających komórek. Jak sama nazwa wskazuje, komórki w raku drobnokomórkowym są mniejsze niż normalne komórki i prawie nie mają miejsca na jakąkolwiek cytoplazmę. Niektórzy badacze identyfikują to jako awarię mechanizmu kontrolującego wielkość komórek.

Leczenie

Rak drobnokomórkowy płuc jest najczęściej leczony kombinacją dwóch leków, co jest skuteczniejsze niż jeden lek.

Chemoterapia

  1. cisplatyna i etopozyd ,
  2. Karboplatyna i etopozyd .

Odporność na cisplatynę

Lek paklitaksel może być przydatny w leczeniu raka opornego na cisplatynę. Około 68,1% komórek opornych na paklitaksel wydaje się być wrażliwych na paklitaksel, a 66,7% komórek opornych na paklitaksel na cisplatynę. Mechanizm tego działania jest nieznany. Chemioterapia oparta na paklitakselu wykazała niewielką aktywność u pacjentów z SCLC opornych zarówno na chemioterapię opartą na etopozydzie, jak i kamptotecynie. Nowszy lek , lurbinektedyna, jest aktywny w leczeniu nawrotowego drobnokomórkowego raka płuca i został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w czerwcu 2020 r.

Immunoterapia

W 2018 roku FDA zatwierdziła dwie immunoterapie drobnokomórkowego raka płuca:

1. Niwolumab (Opdivo) i

2. Atezolizumab (Tecentriq)

Kontrowersje dotyczące finansowania

Leczenie Tecentriq kosztuje średnio 13 200 USD miesięcznie, w zależności od harmonogramu dawkowania. Pomimo zaktualizowanych danych, które pokazują, że w ciągu 24 miesięcy żyje o 30% więcej osób z drobnokomórkowym rakiem płuca w zaawansowanym stadium w porównaniu z osobami, które otrzymały samą chemioterapię, kanadyjski organ regulacyjny odmówił finansowania Tecentriq dla drobnokomórkowego raka płuca w stadium rozległym „jako zbyt kosztownego”, a następnie Wielka Brytania również powołuje się na „opłacalność leków”.

Radioterapia

Promieniowanie klatki piersiowej pomaga pacjentom z SCLC żyć dłużej, zabijając komórki rakowe i pomagając zapobiegać nawrotom raka. Inny rodzaj napromieniania, profilaktyczne napromienianie czaszki, zapobiega nawrotom ośrodkowego układu nerwowego i może poprawić przeżycie u pacjentów w dobrym stanie sprawności, u których uzyskano całkowitą lub bardzo dobrą odpowiedź częściową na chemioradioterapię w LD lub chemioterapię w ED.

W przypadku nawrotu

Jeśli rak drobnokomórkowy płuc powraca po leczeniu, jako terapię ratującą można zastosować następującą kombinację leków:

  1. Cyklofosfamid (Cytoksan®, Procytox)
  2. Doksorubicyna (Adriamycyna) i
  3. Winkrystyna (Oncovin)
  4. Paklitaksel (taksol)
  5. Irynotekan (Camptosar)

Aktualne wytyczne zalecają, aby pacjenci z nawrotem > 6 miesięcy od początkowego leczenia byli ponownie leczeni oryginalnym schematem chemioterapii. W przypadku pacjentów, u których nawrót nastąpił w ciągu < 6 miesięcy, można zastosować chemioterapię jednoskładnikową albo terapię drugiego rzutu topotekanem , albo paklitaksel .

Nowi agenci

Kilka nowszych leków, w tym temozolomid i bendamustyna , wykazuje aktywność w nawrotowym SCLC. Warto zauważyć, że temozolomid dał odsetek odpowiedzi 38% w przypadku przerzutów do mózgu z powodu SCLC.

W badaniu klinicznym z udziałem 50 pacjentów skojarzenie olaparybu i temozolomidu w nawrotowym raku drobnokomórkowym płuca dało całkowity odsetek odpowiedzi 41,7%, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji 4,2 miesiąca, a całkowity czas przeżycia 8,5 miesiąca.

Lurbinektedyna jest najbardziej obiecującym nowym środkiem, który znacząco zwiększył ogólny wskaźnik przeżycia w nawrotowym raku drobnokomórkowym płuca wśród wrażliwych pacjentów z chorobą. W monoterapii lurbinektedyna wykazała następujące wyniki kliniczne w badaniu opornego na leczenie drobnokomórkowego raka płuca :

  • Całkowity wskaźnik przeżycia 15,2 miesiąca w przypadku wrażliwej choroby (przerwa bez chemioterapii ≥ 90 dni) ze wskaźnikiem kontroli choroby 79,3% i całkowitym odsetkiem odpowiedzi 46,6% oraz
  • Całkowity wskaźnik przeżycia 5,1 miesiąca dla pacjentów opornych (przerwa bez chemioterapii < 90 dni) ze wskaźnikiem kontroli choroby 46,8% i całkowitym odsetkiem odpowiedzi 21,3%.

W randomizowanym badaniu III fazy badana jest również lurbinektedyna w połączeniu z doksorubicyną jako terapia drugiego rzutu. Chociaż całkowity czas przeżycia w tym badaniu nie jest jeszcze znany, wskaźniki odpowiedzi w drugiej linii wynosiły

  • 91,7% w chorobie wrażliwej z medianą przeżycia bez progresji wynoszącą 5,8 miesiąca i
  • 33,3% w chorobie opornej z medianą progresji bez progresji 3,5 miesiąca.

Lurbinektedyna jest obecnie dostępna w USA w ramach rozszerzonego programu dostępu (EAP).

Trilaciclib , inhibitor CKD4/6 , zmniejsza toksyczność wywołaną chemioterapią u pacjentów leczonych z powodu drobnokomórkowego raka płuca. Twórca Trilaciclib , G1 Therapeutics , udostępnia lek w Stanach Zjednoczonych w ramach rozszerzonego dostępu, podczas gdy FDA rozważa jego zastosowanie nowego leku (NDA). Oczekuje się, że decyzja o zatwierdzeniu NDA nastąpi do 15 lutego 2021 r. 12 lutego 2021 r. FDA zatwierdził trilaciclib (marka Cosela ) jako lek mający na celu zmniejszenie częstości mielosupresji wywołanej chemioterapią u pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii w celu -stage drobnokomórkowego raka płuca.

Rokowanie

Wskaźniki 5-letniego przeżycia w przypadku drobnokomórkowego raka płuca (rozległego i ograniczonego) wahają się od 3,6% do 32,2% dla kobiet i od 2,2% do 24,5% dla mężczyzn. Względny 5-letni wskaźnik przeżycia dla obu płci wzrósł z 3,6% w 1975 roku do 6,7% w 2014 roku.

Rak drobnokomórkowy jest bardzo wrażliwy na chemioterapię i radioterapię , a zwłaszcza na schematy oparte na środkach zawierających platynę. Jednak większość osób z nawrotem choroby i mediana przeżycia pozostaje niska. Ogólna zapadalność i śmiertelność SCLC w Stanach Zjednoczonych zmniejszyła się w ciągu ostatnich kilku dekad.

Wykres kołowy przedstawiający częstość występowania drobnokomórkowego raka płuc (pokazany na czerwono po prawej stronie), w porównaniu z innymi typami raka płuc , z ułamkami palaczy w porównaniu z osobami niepalącymi pokazanymi dla każdego typu.

W ograniczonym stadium choroby względny 5-letni wskaźnik przeżycia (obie płci, wszystkich ras, w każdym wieku) wynosi 21,3%; jednak kobiety mają wyższy wskaźnik 5-letniego przeżycia, 26,9%, a mężczyźni mają niższy wskaźnik przeżycia, 21,3%.

Rokowanie jest znacznie gorsze w przypadku rozległego drobnokomórkowego raka płuca, w którym 5-letni względny wskaźnik przeżycia (obie płci, wszystkich ras, w każdym wieku) wynosi 2,8%; jednak kobiety mają wyższy wskaźnik 5-letniego przeżycia, 3,4%, a mężczyźni mają niższy 5-letni wskaźnik przeżycia, 2,2%.

Przy odpowiednim leczeniu można osiągnąć długoterminowe przeżycie ponad 5 lat. Według 17. Światowej Konferencji na temat Raka Płuc (WCLC), „pacjenci, którzy otrzymali napromienianie klatki piersiowej i profilaktyczne napromienianie czaszki wraz ze średnią z pięciu cykli chemioterapii, mogli osiągnąć medianę przeżycia ponad 5 lat”.

W niektórych przypadkach długoterminowe przeżycie wynoszące ponad 10 lat osiąga się za pomocą samej chemioterapii i radioterapii.

5-letnie przeżycie

Baza danych SEER śledzi 5-letnie względne wskaźniki przeżycia w oparciu o wiek, płeć i rasę i jest uważana za najdokładniejsze źródło informacji na temat przeżycia. Ta baza danych używa terminów „Zlokalizowane”, „Regionalne” i „Odległe” do opisania różnych stadiów drobnokomórkowego raka płuc.

5-letni względny wskaźnik przeżycia dla „obu płci” i „wszystkich ras” dotkniętych

  • „Zlokalizowany” drobnokomórkowy rak płuc wynosi 28,5%;
  • „Regionalny” drobnokomórkowy rak płuc 14,9%; i dla
  • „Odległy” drobnokomórkowy rak płuc 2,9%.

Wskaźniki przeżycia według płci

Kobiety dotknięte drobnokomórkowym rakiem płuca mają wyższy wskaźnik 5-letniego przeżycia niż mężczyźni.

  • Zlokalizowane: Kobiety – 32,2% | Mężczyźni – 24,5%
  • Regionalne: Kobiety – 17,0% | Mężczyźni – 12,3%
  • Dystans: Kobiety – 3,6% | Mężczyźni – 2,2%

Wskaźniki przeżycia według rasy, płci, wieku

Statystyka 5-letniego przeżycia względnego jest dokładniejsza, a w niektórych przypadkach wyższa, gdy określona rasa i przedział wiekowy są połączone z płcią i stadium w momencie rozpoznania. Na przykład,

  • Czarny / Kobieta | Wiek < 50 (w momencie rozpoznania) | Odległe (ES SCLC) | = 7,0%.
  • Biały / Kobieta | Wiek < 50 (w momencie rozpoznania) | Odległe (ES SCLC) | = 6,1%

SEER National Cancer Institute prowadzi publicznie dostępną bazę danych dla określonych wskaźników przeżycia.

Epidemiologia

15% raków płuc w USA jest tego typu. Rak drobnokomórkowy płuc występuje prawie wyłącznie u palaczy – najczęściej u nałogowych palaczy i rzadko u osób niepalących.

oporna ustawa o badaniach nad rakiem

W 2013 roku Kongres USA uchwalił ustawę o opornych badaniach nad rakiem , która nakazywała zwiększenie uwagi na niektóre oporne nowotwory, w tym drobnokomórkowy rak płuc. Doprowadziło to do tego, że National Cancer Institute wspierał badania specyficzne dla małych komórek za pośrednictwem konsorcjum.

W rezultacie obecnie testowane są nowe eksperymentalne leki na drobnokomórkowego raka płuc, w tym Iadademstat ( ORY-1001 ) i Keytruda ( pembrolizumab ).

Dodatkowe obrazy

Wybitne przypadki

  • Dustin Diamond , prawdopodobnie najbardziej znany jako aktor w Ocalonym przez dzwon.

Zobacz też

Bibliografia

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne